Способ профилактики отторжения трансплантата гемопоэтических стволовых клеток и ассоциированных осложнений у детей с первичными иммунодефицитами

Авторы патента:

A61P37/06 - иммунодепрессанты, например средства против отторжения трансплантата

A61K39/395 - антитела (агглютинины A61K 38/36); иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

A61K38/19 - цитокины; лимфокины; интерфероны

A61K35/28 - костный мозг; селезенка

A61K31/675 - содержащие азот в качестве гетероатома кольца, например пиридоксал фосфат

A61K31/395 - с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины (рифампин A61K 31/496)

Владельцы патента RU 2784360:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической иммунологии и гематологии, и может быть использовано для профилактики отторжения трансплантата гемопоэтических стволовых клеток и ассоциированных осложнений у детей с первичными иммунодефицитами. Способ включает введение пациенту с первого до пятого дня подготовительной терапии перед трансплантацией препарата гранулоцитарного колониестимулирующего фактора внутривенно в разовой дозе 10 мг/кг. С третьего по пятый день терапии пациенту вводят плериксафор подкожно в разовой дозе 240 мкг/кг, одновременно с этим пациенту проводят кондиционирование с применением химиотерапевтических препаратов из группы антиметаболитов флударабина в курсовой дозе 150 мг/м² и алкилирующих средств мелфалана в курсовой дозе 150 мг/м² и треосульфана в курсовой дозе 42 г/м², препарата химерных моноклональных анти-CD20 антител ритуксимаба в курсовой дозе 100 мг/м², и иммуноглобулина антитимоцитарного в курсовой дозе 5 мг/кг. На 9 сутки осуществляют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток TCRαβ/CD19-деплетированным трансплантатом. Использование изобретения позволяет осуществить профилактику развития реакции отторжения гемопоэтических стволовых клеток у детей с первичными иммунодефицитами за счет быстрого, надежного приживления трансплантата гемопоэтических стволовых клеток, снижения риска токсических осложнений и улучшения качества жизни пациентов после перенесенной трансплантации. 1 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к клинической иммунологии и гематологии, и может быть использовано при лечении детей с первичными иммунодефицитными состояниями.

В настоящее время единственным широкодоступным методом радикального излечения больных с первичными иммунодефицитами является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Carreras E., Mohty M., Dufour C., The EBMT Handbook Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies - Springer, 2019). Терапевтический эффект данного метода терапии может быть нивелирован в результате развития реакций неприживления, или отторжения, трансплантата, риски которых варьируют при различных нозологических формах первичных иммунодефицитов. Перечисленные проблемы могут быть ассоциированы как с недостаточной чувствительностью гемопоэтических стволовых клеток к миелоаблации (Dvorak C.C., Horn B.N., Puck J.M., et al. A trial of plerixafor adjunctive therapy in allogeneic hematopoietic cell transplantation with minimal conditioning for severe combined immunodeficiency. Pediatr Transplant, 2014; 18: 602-608), так и с антиапоптотическим эффектом стромы костного мозга, мешающим апоптозу, располагающихся на ней гемопоэтических предшественников (Uy G., Rettig M., Motabi I. et al. A phase 1/2 study of chemosensitization with the CXCR4 antagonist plerixafor in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2012; 119: 3917-3924). Нечувствительность гемопоэтических клеток к миелоаблативным агентам и антиапоптотический эффект стромы можно преодолеть посредством эскалации интенсивности химиотерапии. Однако превышение стандартных безопасных доз химиотерапевтических препаратов сопряжено с рисками высокой органной токсичности и ассоциированными тяжелыми осложнениями у пациентов после проведённой трансплантации (Carreras E., Mohty M., Dufour C., The EBMT Handbook Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies - Springer, 2019). Тяжелые токсические осложнения могут ощутимо пролонгировать стационарный период терапии, а также способствовать его удорожанию. Кроме того, это может привести к инвалидизации и значительному нарушению качества жизни пациента. Помимо таких проблем, как мукозит, токсикодермия, геморрагический цистит и токсическая энтеропатия, значительно возрастает вероятность развития таких жизнеугрожающих осложнений как веноокклюзивная болезнь печени, тромботическая микроангиопатия, синдром повышенной капиллярной проницаемости, токсическая кардиопатия и некоторых других (Carreras E., Mohty M., Dufour C., The EBMT Handbook Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies - Springer, 2019; Atkinson K. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation - Cambridge University Press, 2000). Именно эти перечисленные осложнения не позволяют использовать эскалированные сверх безопасных норм режимы подготовительной химиотерапии при трансплантации.

Технический результат заключается в способе профилактики развития реакции отторжения гемопоэтических стволовых клеток у детей с первичными иммунодефицитами за счет быстрого, надежного приживления трансплантата гемопоэтических стволовых клеток, снижении риска токсических осложнений и улучшении качества жизни пациентов после перенесенной трансплантации.

Указанный технический результат достигается тем, что на первом этапе проводится подготовка пациента к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в комбинации с антагонистом хемокиновых CXCR4 рецепторов плериксафором, а также химиотерапевтических препаратов из группы антметаболитов флударабина и алкилирующих средств мелфалана и треосульфана, препарата химерных моноклональных анти-CD20 антител ритуксимаба, и иммуноглобулина антитимоцитарного, а на втором этапе осуществляется трансплантации гемопоэтических стволовых клеток TCRαβ/CD19-деплетированным трансплантатом.

Способ осуществляется следующим образом. С первого до пятого дня подготовительной терапии перед трансплантацией пациенту назначается препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора внутривенно в разовой дозе 9-10 мг/кг. С третьего по пятый день терапии пациенту вводят плериксафор подкожно в разовой дозе 235-240 мкг/кг. Одновременно с этим пациенту проводится кондиционирование с применением химиотерапевтических препаратов из группы антметаболитов флударабина в курсовой дозе 150 мг/м² и алкилирующих средств мелфалана в курсовой дозе 150 мг/м² и треосульфана в курсовой дозе 42 г/м², препарата химерных моноклональных анти-CD20 антител ритуксимаба в курсовой дозе 100 мг/м², и иммуноглобулина антитимоцитарного в курсовой дозе 5 мг/кг. На 9 сутки осуществляется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток TCRαβ/CD19-деплетированным трансплантатом.

Описанный способ подтверждается следующим клиническим примером.

Пациенту Н., 1,5 лет, с первичным иммунодефицитом (синдром Вискотта-Олдрича), подтвержденным мутацией в гене WASp (в 4 экзоне выявлена замена c.385G>C, кодон 129GCA>CCA, Ala129Pro в гемизиготном состоянии), а также с клиническими проявлениями, характерными для классического фенотипа заболевания, в отделении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №2 ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России 20.04.2016 была выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого неродственного донора TCRαβ/CD19-деплетированным трансплантатом с предшествующим ей стандартным протоколом подготовительной терапии (кондиционирования).

Приживление трансплантата было зарегистрировано на 9 сутки. При исследовании клеточного химеризма на 30-й день после трансплантации было подтверждено, что все клетки имеют донорское происхождение.

Однако, через 3 месяца после проведенной трансплантации у ребенка выявлен значительный сдвиг донорского химеризма, а еще через 1 месяц (4 месяца после трансплантации) зарегистрировано отторжение трансплантата. Данная клиническая ситуация была расценена, как показание к повторной трансплантации, в связи с чем ребенку был найден второй HLA-совместимый донор в международном Регистре доноров костного мозга.

Перед повторной трансплантацией проведена подготовительная терапия терапия (кондиционирование):

1-й день: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор внутривенно в дозе 10 мкг/кг

2-й день: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор внутривенно в дозе 10 мкг/кг

3-й день: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор внутривенно в дозе 10 мкг/кг, плериксафор внутривенно в дозе 240 мкг/кг, флударабин внутривенно в дозе 30 мг/м²

4-й день: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор внутривенно в дозе 10 мкг/кг, плериксафор внутривенно в дозе 240 мкг/кг, флударабин внутривенно в дозе 30 мг/м², треосульфан внутривенно в дозе 14 г/м², иммуноглобулин антитимоцитарный внутривенно в дозе 2,5 мг/кг

5-й день: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор внутривенно в дозе 10 мкг/кг, плериксафор внутривенно в дозе 240 мкг/кг, флударабин внутривенно в дозе 30 мг/м², треосульфан внутривенно в дозе 14 г/м², иммуноглобулин антитимоцитарный внутривенно в дозе 2,5 мг/кг

6-й день: флударабин внутривенно в дозе 30 мг/м², треосульфан внутривенно в дозе 14 г/м², иммуноглобулин антитимоцитарный внутривенно в дозе 2,5 мг/кг

7-й день: флударабин внутривенно в дозе 30 мг/м², мелфалан внутривенно в дозе 140 мг/м²

8-й день: ритуксимаб внутривенно в дозе 100 мг.

Повторная трансплантация TCRαβ/CD19-деплетированным трансплантатом выполнена 24.11.2016. Приживление трансплантата зарегистрировано на +10 день. За весь период наблюдения после повторной трансплантации токсических осложнений, ассоциированных с проведенной терапией, у пациента не зарегистрировано. Полное восстановления функции иммунной системы верифицировано через 5 месяцев после трансплантации. Ребенку проведен курс вакцинопрофилактики и полностью отменена сопроводительная терапия.

В настоящее время срок катамнеза после повторной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляет 4 года 10 месяцев. В течение всего периода наблюдения у ребенка сохраняется стойкий полный донорский химеризм, хорошая функция трансплантата при отсутствии каких-либо признаков основного заболевания. Ребенок полностью социально адаптирован.

Исследование проведено в соответствии с действующими нормативными-правовыми и этическими требованиями, предъявляемыми к клиническим исследованиям с участием детей (Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 г. №323-ФЗ в действующей редакции, Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики») и одобрены Независимым этическим комитетом.

Таким образом, в данном клиническом примере благодаря применению способа профилактики развития реакции отторжения гемопоэтических стволовых клеток у детей с первичными иммунодефицитами с включением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и антагониста хемокиновых CXCR4 рецепторов плериксафора в состав подготовительной терапии перед трансплантацией, удалось добиться стойкого приживления трансплантата гемопоэтических стволовых клеток, восстановления нормальной функции иммунной системы и полного выздоровления пациента. Данный результат был достигнут без эскалации интенсивности химиотерапии, что позволило добиться выраженного клинического эффекта без дополнительных рисков токсических осложнений, что и было подтверждено в описанном клиническом примере. После проведения повторной трансплантации в течение периода посттрансплантационного наблюдения, каких-либо клинических, инструментальных и лабораторных данных, которые могли бы свидетельствовать в пользу развития тяжелых токсических осложнений выявлено не было.

Добавление в курс подготовительной терапии препаратов, эффект которых направлен на освобождение костного мозга от гемопоэтических стволовых клеток не за счет их уничтожения, а за счет их необратимого удаления из костного мозга в сосудистое русло, то есть в кровоток, позволяет проводить эффективную и безопасную терапию трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток при первичных иммунодефицитах.

Способ профилактики отторжения трансплантата гемопоэтических стволовых клеток и ассоциированных осложнений у детей с первичными иммунодефицитами, отличающийся тем, что с первого до пятого дня подготовительной терапии перед трансплантацией пациенту вводят препарат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора внутривенно в разовой дозе 10 мг/кг, с третьего по пятый день терапии пациенту вводят плериксафор подкожно в разовой дозе 240 мкг/кг, одновременно с этим пациенту проводят кондиционирование с применением химиотерапевтических препаратов из группы антиметаболитов флударабина в курсовой дозе 150 мг/м² и алкилирующих средств мелфалана в курсовой дозе 150 мг/м² и треосульфана в курсовой дозе 42 г/м², препарата химерных моноклональных анти-CD20 антител ритуксимаба в курсовой дозе 100 мг/м², и иммуноглобулина антитимоцитарного в курсовой дозе 5 мг/кг, на 9 сутки осуществляют трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток TCRαβ/CD19-деплетированным трансплантатом.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены гуманизированные анти-HLA-A2 антитела.

Фармацевтический состав слитого белка taci-fc // 2779387

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первое изобретение группы: водный жидкий фармацевтический состав слитого белка TACI-Fc для лечения аутоиммунного заболевания или лимфомы, содержащий слитый белок TACI-Fc, невосстанавливающий сахар и аминокислоту; где слитый белок TACI-Fc имеет аминокислотную последовательность SEQ ID NO.1, невосстанавливающий сахар представляет собой 90-120 ммоль/л маннита и/или 35-45 ммоль/л сахарозы, аминокислота представляет собой 75-125 ммоль/л гидрохлорида аргинина и/или 8-12 ммоль/л гидрохлорида гистидина, и концентрация слитого белка TACI-Fc составляет 80-100 мг/мл.

Связывающие элементы с измененными диверсифицированными доменами остова // 2778694

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая способ скрининга, слитый белок для связывания с молекулой-мишенью (варианты), связывающий элемент для связывания с молекулой мишенью, способ получения библиотеки связывающих элементов, библиотеку связывающих элементов и способ получения связывающего элемента.

Cd131-связывающие белки и их применения // 2773927

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно - к получению CD131-связывающего белка. Полученный CD131-связывающий белок представляет собой антитело и нейтрализует передачу сигналов интерлейкином 3 (IL-3), IL-5 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF).

Гомодетные циклические пептиды, целенаправленно воздействующие на интегрин α4β7 // 2773443

Изобретение относится к антагонисту интегрина α4β7, который представляет собой димер, содержащий два соединения формулы (I), ковалентно связанных друг с другом, его фармацевтической композиции и способу лечения состояния, связанного с биологической функцией интегрина α4β7. 4 н.

Способы применения cd32b x cd79b-связывающих молекул при лечении воспалительных заболеваний и расстройств // 2772434

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно к способам лечения воспалительного заболевания или состояния и уменьшения или ингибирования иммунного ответа, которые включают введение терапевтически эффективного количества связывающей молекулы CD32B х CD79B, которая способна иммуноспецифично связывать эпитоп CD32B и эпитоп CD79B и включает: (A) домен VLCD32B, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30; (B) домен VHCD32B, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31; (C) домен VLCD79B, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32; (D) домен VHCD79B, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33; и указанную связывающую молекулу CD32B x CD79B вводят в дозе от около 3 до около 10 мг/кг и в режиме дозирования одна доза каждые 3 недели (Q3W).

Новые имидные производные и их использование в качестве лекарственного средства // 2772429

Изобретение относится к области органической химии, а именно к имидному производному формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где А представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1 атом серы, или фенилен, где фенилен необязательно замещен одним или одинаковыми или различными 2 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы и C1-C6 алкила, правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с четвертичным углеродом, связанным с R2; R1a, R1b и R1c являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода; гидроксильную группу; циано; C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкокси; или два из R1a, R1b и R1c объединяются с образованием C3-C6 циклоалкила; R2 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена и C1-C6 алкокси; C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 атом кислорода и имеющую 6 составляющих кольцо атомов; или C6-C10 арил; R3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил; W представляет собой -N(Rx)-, где Rx представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил; m+n равно 0, 1 или 2; X представляет собой атом углерода или атом азота; V представляет собой связь; карбонил; атом кислорода; или -N(RY)-, где RY представляет собой атом водорода и Y представляет собой 6-членную кольцевую группу, 5-членную кольцевую группу, замещенную 6-членной кольцевой группой, или конденсированную кольцевую группу 5-членного кольца и 6-членного кольца, где 5-членное кольцо и 5-членная кольцевая группа содержит 1-4 атома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, а остальное состоит из атома углерода, 6-членное кольцо и 6-членная кольцевая группа содержит 0-2 атома азота, а остальное состоит из атома углерода, и эти кольцевые группы необязательно замещены одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена; C1-C6 алкила, необязательно замещенного 3 атомами галогена; и С3-С6 циклоалкила.

Фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида // 2772276

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где в формуле R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил, L представляет собой связь или -CH2-, А представляет собой СН или N, R3 представляет собой Н или низший алкил, R4 и R5 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, R6 и R7 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или галоген.

Лиганды гм-ксф или рецептора гм-ксф для применения при лечении гемобластоза у пациента, перенесшего алло-тгк // 2772132

Настоящее изобретение относится к области клеточной биологии, трансплантологии и медицины, в частности к способу лечения пациента, страдающего или подверженного риску реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Способ включает введение пациенту нейтрализующего антитела к рецептору ГМ-КСФ, специфично связывающегося с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) или по меньшей мере с одним из CD116, CD131 или рецептором ГМ-КСФ, состоящим из CD116 и CD131.

Фармацевтическая композиция, содержащая антитело к lag-3, и ее применение // 2771384

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, связанного с LAG-3, способ получения вышеуказанной фармацевтической композиции, способ получения лиофилизированного препарата, содержащего антитело к LAG-3, лиофилизированный препарат для лечения заболевания или состояния, связанного с LAG-3 (варианты), способ получения восстановленного раствора, восстановленный раствор для лечения заболевания или состояния, связанного с LAG-3, применение фармацевтической композиции или лиофилизированного препарата или восстановленного раствора для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, связанного с LAG-3, способ лечения и профилактики заболевания или состояния, связанного с LAG-3, и набор для лечения заболевания или состояния, связанного с LAG-3.

Способы лечения лимфомы // 2784243

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначена для лечения лимфомы у пациента-человека. Способы лечения лимфомы, в частности Т-клеточной лимфомы, включают введение пациенту эффективного количества цердулатиниба или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.