3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3a,5-ди(4-толил)-1,2,3,3a-тетрагидро-6h-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8h)-дион, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения




Владельцы патента RU 2785197:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Группа изобретений относится к органической химии и включает 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион формулы

а также способ его получения. Технический результат - 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион, обладающий противомикробной активностью, который может быть использован в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре, противомикробной активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса 2-тиоксо-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Ранее получение соединений, содержащих трициклический фрагмент 2-тиоксо-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-диона, в литературе описано не было.

Получение 8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, являющихся структурными аналогами заявляемого соединения, возможно при спиробисгетероциклизации пирролобензоксазинтрионов (1) с дициклогексилмочевиной (Khramtsova Е.Е., Lystsova Е.А., Khokhlova E.V., Dmitriev M.V., Maslivets A.N.. Amination of 5-Spiro-Substituted 3-Hydroxy-l, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-ones // Molecules. - 2021. - V. 26. - №. 23. - P. 7179. doi: 10.3390/molecules26237179) по схеме:

1, 3 - Ar = Ph, R = H (a); Ar = C6H4OMe-4, R = H (б); Ar - CeH4OMe-4, R = H (в); Ar= Ph, R=Cl (r); Ar = C6H4Me-4, R = H (д); Ar = C6H4NO2-4, R = H (e);

Ar = C6H4Cl-4, R=H (ж).

Получение иных структурных аналогов заявляемого соединения - 6,6а-дигидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2,3-дионов - возможно при взаимодействии 4-бензоилпиррол-2,3-дионов (4) с изонитрилами (Moroz A.A., Zhulanov V.E., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Diversity-oriented synthesis of three skeletally diverse iminolactones from isocyanides, activated acetylenes and 1H-pyrrole-2,3-diones via [3+2] and [4+1] cycloaddition reactions // Tetrahedron. -2020. - V. 76. - №. 5. - P. 130880. doi: 10.1016/j.tet.2019.130880) по схеме:

4: R1 = COOMe, R2 = C6H4Cl-4 (a); R1= COOMe, R2 = Ph (б); R1 = COOEt, R2 =- Ph (в); R1 = COOMe, R2 = C6H4OMe-4 (r); R1 = Ph, R2=- Ph (д);

5: R3 = CH2Ts (a); R3 - Cy (б); R3 - Adamantyl-l (в);

6: R1 = COOMe, R2=- C6H4Cl-4, R3 = CH2Ts (a); R1 = COOMe, R2 = Ph, R3 = CH2Ts (б); R1 = COOEt, R2 = Ph, R3 = CH2Ts (в); R1 = COOMe, R2 = C6H4OMe-4, R3 = CH2Ts (r); R1 = Ph, R2=- Ph, R3 = CH2Ts (д); R1 = Ph, R2 = Ph, R3 = Cy (e); R1=Ph, R2=Ph, R3=Adamantyl-1 (ж).

К недостаткам данных способов относится невозможность получить 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион, обладающий противомикробной активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо3,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-диона (7) и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем осуществления взаимодействия 4,5-бис(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2,3-диона с метилтиомочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 100-102°С, а в качестве растворителя используют 1,4-диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены сведения о структуре и способах получения 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-а]имидазол-6,7(8Н)-диона, раскрывающие признаки, сходные с заявляемым изобретением, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион (7).

Смесь 10 ммоль 4,5-бис(4-метилфенил)-1Н-пиррол-2,3-диона и 10 ммоль метилтиомочевины в 20 мл 1,4-диоксана кипятили 10 ч (до исчезновения оранжевой окраски пирролдиона), растворитель удаляли, остаток перекристаллизовывали из ацетона. Выход 25%, т.пл. 216-219°С (ацетон).

Соединение (7) C29H25N3O4S.

Найдено, %: С 68.38; Н 5.25; N 7.95; S 6.01

Вычислено, %: С 68.08; Н 4.93; N 8.21; S 6.27

Соединение (7) - бледно-желтое кристаллическое вещество труднорастворимое в хлороформе, алканах и воде, растворимое в ДМСО, Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР:1Н, ДМСО-d6, δ, м.д.: 2.34 с (3Н), 2.49 с (3Н), 3.07 с (3Н), 3.77 с (3Н), 6.36-6.47 м (2Н), 6.71 д (2Н, J 8.0 Гц), 6.77-6.86 м (2Н), 7.15 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.55 д (2H, J 8.1 Гц). 8.22 д (2Н, J 8.1 Гц), 10.27 с (1H). Спектр ЯМР 13С, ДМСО-d6, δ, м.д.: 20.6, 21.5, 31.4, 55.3, 88.2, 107.3, 109.6, 113.8 (2С), 122.8, 126.2, 126.2, 126,7 (2С)3 128.0 (2С), 129.4 (2С), 1.29.6 (2С), 1.30.0 (2С), 140.4, 146.3, 158.8, 162.7, 164.5, 173.9, 1.83.2.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (7) на наличие противомикробной активности,

Противомикробные свойства химического вещества изучали на коллекционном условно-патогенном штамме микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005, - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×105 клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два. параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 100 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 100 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (7) проявляет ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации - 125,0 мкг/мл.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанный в литературе 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-Пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион (7), который может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в качестве потенциального лекарственного средства в фармакологии.

1. 3-Метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион

обладающий противомикробной активностью.

2. Способ получения 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-диона по п. 1, при котором осуществляют взаимодействие 4,5-бис(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2,3-диона с метилтиомочевиной в растворителе - 1,4-диоксане - при температуре 100-102°С в течение 10 часов по следующей схеме:

с последующим выделением целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, представленным формулами (I)-(XXII), или их фармацевтически приемлемым солям: Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении рецептора α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), на основе указанных соединений.

Изобретение относится к соединениям формул (I) и (II) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективных ингибиторов эстрогеновых рецепторов. В формуле (I) A представляет собой –CH= или –N= в зависимости от валентности; W представляет собой –NH– или –O–; a равно 1; n равно 1, 2, 3 или 4; каждый R1 независимо представляет собой водород, F, Cl, незамещенный C1-6 алкил, -CF3, -ORA или -CN; R2 представляет собой водород, незамещенный C1-6 алкил или CF3; R3 представляет собой водород, галоген или незамещенный C1-6 алкил; R4 представляет собой водород, галоген или незамещенный C1-6 алкил; R5 представляет собой хлор; R6 представляет собой фтор или хлор; R7 представляет собой –CH2F; RA представляет собой водород или незамещенный C1-6 алкил.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой СН; представляет собой L представляет собой связь; R представляет собой конденсированную циклическую группу, указанную в п.1 формулы изобретения, где каждая группа, представленная R, является независимо и необязательно замещенной одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8; каждый R1 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой C1-6 алкил или С3-6 циклоалкил; каждый R8 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br, I, -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16 или -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15; каждый R15 независимо представляет собой Н, дейтерий или C1-6алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-6алкил; каждый R17 независимо представляет собой Н или дейтерий; каждый L1 независимо представляет собой связь или C1-6 алкилен; каждый L3 независимо представляет собой связь или С1-4 алкилен; n является 0, 1 или 2; каждый t независимо является 0, 1 или 2.

Изобретение относится к новым соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Х1 представляет собой связующий атом или двухвалентную связующую составляющую, выбранные из группы, состоящей из –О-, -S-, -SO2-O- и SO2NZ10; -Х2 отсутствует или является таким, что Х1-Х2-эффектор имеет формулу, выбранную из группы, состоящей из структур (приведенных ниже); каждый n и m независимо означает 0 или 1; р означает 0, 1 или 2; Х3 означает кислород или серу и, дополнительно, когда m=0, может представлять собой SO2-O или SO2NZ10; каждый Y1 представляет собой углерод или азот, и каждый Y2 и Y3 представляют собой углерод, где, если Y1 означает азот, Z1 отсутствует; Y4 означает атом кислорода или углерода; -Y5- означает или (i) одинарную связь, (ii) =СН-, где двойная связь = в =СН- связана с Y4; каждый из Z1, Z2 и Z4 означает водород; Z3 выбирают из группы, состоящей из C1-C6алкила, C1-C6алкилокси и галогена; Z5 выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-C6алкила, C1-C6алкилокси; или Z3 и Z4 совместно с атомами, с которыми они связаны, образуют ароматический 6-членный цикл, конденсированный с остатком соединения, при условии, что по меньшей мере один из Z1, Z2 и Z4 означает водород; Z6 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-C6алкила; Y6 означает атом углерода; каждый Z7 независимо означает водород или C1-C6алкил; каждый Z8 независимо означает водород или C1-C6алкил; каждый Z9 независимо означает кислород или серу; Z10 означает водород или алкил, например, С1-4-алкил; и эффектор представляет собой фрагмент, который при высвобождении из соединения формулы (I) обеспечивает флуорофор, выбранный из кумаринов, резофуринов, флуоресцеинов и родаминов; или обеспечивает цитотоксический агент, выбранный из бис(галогенэтил)фосфороамидатов, циклофосфамидов, гемцитабина, цитарабина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, камптотецина, топотекана, и др.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I), где каждый из A1, А2, А3, А4, А5 и А6 представляет собой метилен; В1 представляет собой этилен, бутилен или гексилен; В2 представляет собой связь, этилен, фенилен, , , , , , , или ; L1 представляет собой связь, NH, NHCH2, NHC(O), NHSO2, NHC(O)NH, или ; L2 представляет собой СО; каждый из W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7 и W8 представляет собой CН; или каждый из W1, W2, W3, и W4 представляет собой N, и каждый из W5, W6, W7 и W8 представляет собой CH; Х представляет собой связь, О или NН; Y представляет собой или ; и Z представляет собой или .

Изобретение относится области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в которой n обозначает целое число, равное 1 или 2; Y обозначает арил, тиазол, пиримидин, пиразин, где любая из этих групп необязательно может содержать один или два заместителя, выбранных из дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, метила, трифторметила, метилсульфонила, галогена, метоксигруппы, циано; X и Z независимо обозначают гетероатом, выбранный из N или О; или незамещенную линейную C1-C4-алкиленовую цепь; R1 обозначает арил, С3-С7-гетероциклоалкил, выбранный из пиперидина, пиперазина, азетидина или пирролидина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиримидина или пиразола, гетероарил(С1-С6)алкил, где гетероарил выбран из пиридина, пиримидина или пиразола, гетероарил(С3-С7)гетероциклоалкил-, где гетероарил выбран из пиримидина и пиридина, а гетероциклоалкил выбран из морфолина, пиперазина, пиперидина, тетрагидрофурана, пирролидина, диоксидотетрагидротиофена, (С3-С7)циклоалкил-гетероарил-, где гетероарил выбран из пиразола и пиридина, гетероарил-арил-, выбранный из дигидроизоиндолила и триазолила, где любая из этих групп необязательно может содержать один или два заместителя, выбранных из С1-С6-алкила, метоксигруппы, метокси(С1-С6)алкила, метилсульфонила, фенилсульфонила, ацетамида, метилкарбоксилата, трет-бутилкарбоксилата, циано, гидроксиалкила, этоксикарбонила, карбоксигруппы, метилпропаннитрила, пропанола, галоген(С1-С6)алкила; R2 обозначает водород, галоген, трифторметил или циано; или С1-С6-алкил, необязательно замещенный С2-С6-алкоксикарбонилом; R3 и R4 независимо обозначают водород; R5a и R5b независимо обозначают водород, гидроксигруппу; или R5a и R5b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают карбонил; и R6 независимо обозначает водород, гидроксигруппу.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим селективным действием в отношении PDE1. Соединения могут найти применение при лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, включающей множество заболеваний и нарушений, включая когнитивный дефицит, связанный с заболеваниями и нарушениями ЦНС, неврологические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения, почечные нарушения, гематологические нарушения, нарушения желудочно-кишечного тракта и печени, раковые нарушения и нейродегенеративные нарушения.

Изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора mTOR/РI3K. Соединения могут найти применение для лечения рака.

Изобретение относится к лекарственному средству с противовирусной активностью в отношении ВИЧ инфекции и вируса гепатита В, представляющему собой производное 2-хлор-5-фенил-5Н-пиримидо[5′,4′:5,6]пирано[2,3-d]пиримидин-4-ола общей формулы (I) где X выбран из группы Н, NO2, Hal, ОМе; R1 выбран из группы: Cl, ОН; R2 выбран из группы: Cl, SH, ОН.

Изобретение относится к конкретным замещенным конденсированным с гетероциклом гамма-карболинам формулы I, где X представляет собой -N(H)- или -N(CH3) и Y представляет собой -С(Н)(ОН)-; и формулы III, где X представляет собой -N(CH3)-, -N(H)-; и R1 выбран из -С(О)-С1-5алкила, -С(O)-С6алкил, -С(О)-С7алкил и -С(О)-С9алкила, в свободной форме, в виде твердого вещества, в виде фармацевтически приемлемой соли и/или в по существу чистой форме, а также к фармацевтическим композициям на основе этих соединений и применению их при лечении заболеваний, в которые вовлечены рецептор 5-HT2A, переносчик серотонина (SERT) и/или пути, в которые вовлечены сигнальные системы рецептора допамина D2.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, и может быть использовано для выбора хирургической операции по поводу медикаментозного остеонекроза челюстей (МОНЧ) в зависимости от объема остеодеструкции. По данным стоматологического осмотра и результатам МСКТ определяют стадию МОНЧ в зависимости от локализации дефекта, его протяженности, глубины распространения и соответствующую этой стадии тактику лечения.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-04-28 2022-12-05T12:40:36
Наверх