Хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными этилендиамина

Авторы патента:

Кучин Александр Васильевич (RU)

Залевская Ольга Александровна (RU)

Гурьева Яна Александровна (RU)

C07F3/06 - соединения цинка

C07F3/003 - Соединения, содержащие элементы II группы периодической системы Менделеева

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/315 - цинк

Владельцы патента RU 2785281:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук" (RU)

Изобретение относится к синтезу новых химических соединений - хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина в виде индивидуальных стереоизомеров 1-5. Изобретение направлено на расширение арсенала и получение новых цинксодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к синтезу новых химических соединений - хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина, обладающих потенциальной противоопухолевой активностью.

Микроэлемент цинк играет важную роль в функционировании многих систем организма, в том числе дыхательной и иммунной. Дефицит этого элемента сопровождается нарушением иммунитета и повышением риска различных заболеваний, в том числе онкологических [H. Haase, L. Rink. Multiple impacts of zinc on immune function. Metallomics 2014, 6, 1175-1180. https://doi.org/10.1039/c3mt00353a; M.Maares, H. Haase. Zinc and immunity: An essential interrelation. Archives of Biochemistry and Biophysics 2016, 611, 58-65. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.03.022]. Комплексы цинка с органическими лигандами имеют большие перспективы в качестве источников терапевтических препаратов. По сравнению с другими лекарственными средствами на основе металлов, комплексы цинка обычно обладают меньшей токсичностью и меньшим количеством побочных эффектов [Porchia, M.; Pellei, M.; Del Bello, F.; Santini, C. Zinc Complexes with Nitrogen Donor Ligands as Anticancer Agents. Molecules 2020, 25, 5814. https://doi.org/10.3390/molecules25245814]. Структурными аналогами полученных новых соединений являются комплексы цинка I, II, III, противоопухолевая активность которых установлена экспериментально.

Изобретение направлено на расширение арсенала и получение новых цинксодержащих терпеновых производных этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью. Особенностью новых соединений является тот факт, что они сочетают в своем составе два важных биоактивных фрагмента - ион цинка и хиральный терпеновый лиганд. Представленные соединения одни из первых металлсодержащих веществ среди соединений подобной структуры. В этом состоит технический результат.

Технический результат достигается тем, что новые хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными получены в виде индивидуальных стереоизомеров 1-5:

Для синтеза комплексов цинка в качестве лигандов использовали пинановые и борнановые производные этилендиамина, синтез и физико-химические характеристики которых описаны нами ранее: (E)-N¹-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин (L1) [I.A. Dvornikova, E.V. Buravlev, L.L. Frolova, Yu.V. Nelyubina, I.Yu. Chukicheva, A.V. Kuchin, Synthesis of 1,2-diamine ligands based on natural monoterpenoids, Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 1130-1138. https://doi.org/10.1134/S1070428011080021], (E)-N¹,N¹-диметил-N²-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин (L2) [Gur’eva Y.A., Alekseev I.N., Kutchin A.V., Zalevskaya O.A., Slepukhin P.A. Synthesis of new bidentate ligands-terpene derivatives of ethylenediamine and their palladium complexes // Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 781-784. https://doi.10.1134/S107042801606004X], (E)-N¹-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин (L3) [Gur’eva Y.A., Zalevskaya O.A., Alekseev I.N., Slepukhin P.A., Kutchin A.V. Synthesis of new chiral palladium complexes with multidentate camphor Schiff bases // Russ. J. Org. Chem. 2018, 54, 1285-1289. https://doi.10.1134/S1070428018090026], (E)-N¹,N¹-диметил-N²-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин (L4) [Gur’eva Y.A., Alekseev I.N., Kutchin A.V., Zalevskaya O.A., Slepukhin P.A. Synthesis of new bidentate ligands-terpene derivatives of ethylenediamine and their palladium complexes // Russ. J. Org. Chem. 2016, 52, 781-784. https://doi.10.1134/S107042801606004X], N¹,N¹-диметил-N²-[(1R,2S,3R,4S)-2-окси-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил]этан-1,2-диамин (L5) [O. A. Zalevskaya, Y.A. Gur'eva, A.V. Kutchin, Yu.R. Aleksandrova, E.Yu. Yandulova, N.S. Nikolaeva, M.E. Neganova. Palladium complexes with terpene derivatives of ethylenediamine and benzylamine: synthesis and study of antitumor properties // Inorg. Chim. Acta 2021, 527, 120593 https://doi.org/10.1016/j.ica.2021.120593].

Общая методика синтеза комплексов цинка 1-5

Раствор ZnCl₂×2H₂O (0.5 ммоль) и соответствующего лиганда L1-L5 (0.5 ммоль) в 10 мл EtOH перемешивали 8 часов при комнатной температуре. После удаления растворителя и перекристаллизации из смеси хлороформ - гексан получали комплексы цинка(II) в виде порошков.

Физико-химические и спектральные характеристики комплексов 1-5

Дихлоро{(E)-N¹-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин-N¹,N²}цинк(II) (1): белый порошок. Выход 96 %; т. пл.: 113 °C (с разл.); [α]_D -32.9 (с 0.8, ацетон); ИК-спектр, ν, см^-1: 3497 (OH), 3443 (OH), 3371 (NH₂), 3234 (NH₂), 1666 (C=N). Вычислено, %: C 41.58; H 6.40; N 8.08. C₁₂H₂₂N₂OCl₂Zn. Найдено, %: C 40.88; H 6.44; N 7.37. ¹H-ЯMР (300 МГц, CDCl₃, δ, ppm): 0.95 (с, 3Н, CH₃⁸), 1.34 (с, 3Н, CH₃⁹), 1.49 (м, 1Н, endo-Н⁷^'^'), 1.76 (с, 3Н, CH₃¹⁰), 2.12 (м, 2Н, Н¹, Н⁵), 2.49 (м, 1Н, exo-Н⁷^'), 2.74 (м, 2Н, endo-Н⁴^', exo-Н⁴^'^'), 3.21 (м, 4Н, Н¹²^' H¹²^'^',NH₂), 3.62 (м, 2Н, Н¹¹^', H¹¹^'^'). ¹³C-ЯМР (75 МГц, CDCl₃, δ, ppm): 23.12 (С⁸), 27.15 (С⁹), 27.73 (С¹⁰), 28.25 (С⁷), 36.00 (С⁴), 38.40 (С¹), 39.30 (С¹²), 39.68 (С⁶), 49.57 (С¹¹), 51.92 (С⁵), 76.61 (С²), 188.36 (С³).

Дихлоро{(E)-N¹,N¹-диметил-N²-[(1R,2R,5R)-2-окси-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-илиден]этан-1,2-диамин-N¹,N²}цинк(II) (2): желтый порошок. Выход 92 %; т.пл.: 98 °C (с разл.); [α]_D +17.3 (c 0.1, CHCl₃); ИК-спектр, ν, см^-1: 3439 (OH), 1624 (C=N). Вычислено, %: C 44.88; H 6.99; N 7.48. C₁₄H₂₆N₂OCl₂Zn. Найдено, %: C 43.36; H 6.93; N 7.26. ¹H-ЯMР (300 МГц, CDCl₃, δ, ppm): 0.93 (с, 3Н, CH₃⁸), 1.37 (с, 3Н, CH₃⁹), 1.55 (м, 1Н, endo-Н⁷^'^'), 1.82 (с, 3Н, CH₃¹⁰), 2.13 (м, 2Н, Н¹, Н⁵), 2.42 (м, 1Н, exo-Н⁷^'), 2.58 (с, 3Н, CH₃¹³), 2.67 (с, 3Н, CH₃¹⁴), 2.76 (м, 2Н, endo-Н⁴^', exo-Н⁴^'^'), 2.84 (м, 1Н, Н¹²^'), 3.13 (м, 1Н, H¹²^'^'), 3.62 (m, 2Н, Н¹¹^', H¹¹^'^'), 4.31 (с, 1Н, ОН). ¹³C-ЯМР (75 МГц, CDCl₃, δ, ppm): 23.05 (С⁸), 26.94 (С⁹), 27.91 (С¹⁰), 27.96 (С⁷), 36.66 (С⁴), 38.24 (С¹), 39.08 (С⁶), 45.23 (С^13,14), 46.79 (С¹¹), 52.16 (С⁵), 57.14 (С¹²), 76.63 (С²), 190.75 (С³).

Дихлоро{(E)-N¹-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин-N¹,N²}цинк(II) (3): желтый порошок. Выход 70 %; т. пл.: 156 °C (с разл.); [α]_D +43.0 (c 0.2, CHCl₃); ИК-спектр, ν, см^-1: 3252, 3159 (NH₂), 1670 (C=N). Вычислено, %: C 43.59; H 6.71; N 8.47. C₁₂H₂₂N₂Cl₂Zn. Найдено, %: C 42.30; H 6.61; N 8.08. ¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.73 (с, 3Н, CH₃⁹), 0.82 (с, 3Н, CH₃⁸), 1.22 (с, 3Н, CH₃¹⁰), 1.23 (м, 1H, endo-Н⁵^'^'), 1.46 (м, 1Н, endo-Н⁶^'^'), 1.69 (м, 1Н, exo-Н⁶^'), 1.81 (м, 1Н, exo-Н⁵^'), 2.02 (м,1Н, Н⁴), 2.11 (м, 1Н, endo-Н³^'^'), 2.66 (м, 1Н, exo-Н³^'), 2.79 (м, 2Н, H¹²^',Н¹²^'^'), 3.33 (м, 2Н, Н¹¹), 4.12 (уш.м., 2Н, NH₂). ¹³C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 12.39 (С¹⁰), 19.14 (С⁸), 19.84 (С⁹), 26.76 (С⁵), 31.45 (С⁶), 38.30 (С³), 40.89 (С¹²), 43.22 (С⁴), 48.90 (С⁷), 51.58 (С¹¹), 55.94 (С¹), 194.63 (С²).

Дихлоро{(E)-N¹,N¹-диметил-N²-[(1S,4S)-1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден]этан-1,2-диамин-N¹,N²}цинк(II) (4): желтый порошок. Выход 87 %; т.пл.: 106 °C (с разл.); [α]_D +15.2 (c 0.6, ацетон); ИК-спектр, ν, см^-1: 1664 (C=N). Вычислено, %: C 46.88; H 7.31; N 7.81. C₁₄H₂₆N₂Cl₂Zn. Найдено, %: C 45.97; H 7.13; N 7.25. ¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.73 (с, 3Н, CH₃⁹), 0.89 (с, 3Н, CH₃⁸), 1.21 (с, 3Н, CH₃¹⁰), 1.22 (m, 1H, endo-Н⁵^'^'), 1.42 (m, 1Н, endo-Н⁶^'^'), 1.68 (m, 1Н, exo-Н⁶^'), 1.77 (m, 1Н, exo-Н⁵^'), 2.02 (м,1Н, Н⁴), 2.16 (м, 1Н, endo-Н³^'^'), 2.31 (с, 6Н, H^13,14), 2.64 (м, 1Н, exo-Н³^'), 2.74 (м, 2Н, H¹²^', Н¹²^'^'), 3.52 (м, 2Н, H¹¹^', Н¹¹^'^'). ¹³C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 12.33 (С¹⁰), 19.10 (С⁸), 19.83 (С⁹), 26.63 (С⁵), 31.40 (С⁶), 38.79 (С³), 43.21 (С⁴), 46.55 (2С^13,14), 47.86 (С¹¹), 49.24 (С⁷), 56.15 (С¹), 57.54 (С¹²), 196.93 (С²).

Дихлоро{N¹,N¹-диметил-N²-[(1R,2S,3R,4S)-2-окси-1,7,7- триметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил]этан-1,2-диамин-N¹,N²,O}цинк(II) (5): белый порошок. Выход 91 %. т.пл: 138 °C (с разл.); [α]_D +33.7 (c 0.2, ацетон). ИК-спектр, ν, см^-1: 3364 (NH), 3304, 3277 (OH). Вычислено, % C 44.64; H 7.49; N 7.44. C₁₄H₂₈N₂OCl₂Zn. Найдено, %: C 44.02; H 7.45; N 7.36. ¹H-ЯМР (300 МГц, DMSO, δ, ppm): 0.72 (с, 3Н, CH₃⁹), 0.80 (с, 3Н, CH₃⁸), 0.96 (м, 1Н, endo-Н⁵^'^'), 1.00 (м, 1H, endo-Н⁶^'^'), 1.11 (с, 3Н, CH₃¹⁰), 1.37 (м, 1Н, exo-Н⁵^'), 1.65 (м, 1Н, exo-Н⁶^'), 1.88 (м, 1Н, Н⁴), 2.33 (с, 6Н, H^13,14), 2.58 (м, 2Н, Н¹²^', H¹²^'^'), 2.86 (м, 1Н, Н³), 2.88 (м, 2Н, Н¹¹^',Н¹¹^'^'), 3.41 (уш.с, 1Н, NH), 3.65 (д, 1Н, Н², 7.7 Гц), 6.32 (уш.с, 1Н, ОН). ¹³C-ЯМР (75 МГц, DMSO, δ, ppm): 11.99 (С⁸), 21.58 (С¹⁰), 22.14 (С⁹), 27.03 (С⁶), 32.72 (С⁵), 46.03 (С⁷), 46.58 (С¹¹), 46.85 (2С¹³^,¹⁴), 49.09 (С⁴), 49.18 (С¹), 58.08 (С¹²), 66.84 (С³), 78.31 (С²).

Областью применения хиральных комплексов цинка с терпеновыми производными этилендиамина является их использование в качестве фармакологических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, что подтверждается следующими примерами:

1. Противораковая активность (in vitro) комплекса цинка I и исходного лиганда в отношении линий раковых клеток (A549, HepG2, HeLa) и нормальной клеточной линии (NHDF) оценивали с помощью анализа MTT [Sankarganesh M., Dhaveethu Raja J., Adwin Jose, P.R.; Vinoth Kumar, G.G.; Rajesh, J.; Rajasekaran, R. Spectroscopic, Computational, Antimicrobial, DNA Interaction, In Vitro Anticancer and Molecular Docking Properties of Biochemically Active Cu(II) and Zn(II) Complexes of Pyrimidine-Ligand. J. Fluoresc. 2018, 28, 975-985. https://doi.org/10.1007/s10895-018-2261-0]. Результаты показывают, что комплекс I имеет умеренную цитотоксическую активность в отношении выбранных линий опухолевых клеток, показывая более высокие IC₅₀ значения (A549 = 79,42 μM; HepG2 = 85,39 μM и HeLa = 82,39 μM) по сравнению с лигандом (A549 = 105,15 μM; HepG2 = 106,8 μM и HeLa = 108,8 μM).

2. Комплекс II оказался токсичным по отношению раковых клеток саркомы человека (MES-SA и MESSA/DX5), IC₅₀ 47,0 μM и 71,2 μM соответственно. Порядок цитотоксичности антипролиферативного действия металлокомплексов хорошо коррелирует с поглощением металлов клеткой, вероятно, зависит от способности комплексов проникать в клетки [Vieira, A.P.; Wegermann, C.A.; Da Costa Ferreira, A.M. Comparative studies of Schi_ base-copper(ii) and zinc(ii) complexes regarding their DNA binding ability and cytotoxicity against sarcoma cells. New J. Chem. 2018, 42, 13169-13179. https://doi.org/10.1039/C7NJ04799A].

3. Цитотоксичность лиганда и комплекса цинка III была исследована на панели выбранных раковых клеток человека (HepG2, SK-MEL-1, HT018, HeLa и MDA-MB-231), показав IC₅₀ значения в интервале 18-27 μM. Для изучения механизма цитотоксического действия комплекса цинка 34 была проанализирована нуклеазная активность на ДНК pBR322 и подтверждена его способность расщеплять ДНК [AlAjmi, M.F.; Hussain, A.; Rehman, M.T.; Khan, A.A.; Shaikh, P.A.; Khan, R.A. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Benzimidazole-Derived Biocompatible Copper(II) and Zinc(II) Complexes as Anticancer Chemotherapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1492. https://doi.org/10.3390/ijms19051492].

Таким образом, полученные новые хиральные комплексы цинка (1-5) с терпеновыми производными этилендиамина могут обладать выраженными противоопухолевыми свойствами и найти применение в химиотерапии онкологических заболеваний.

Хиральные комплексы цинка с терпеновыми производными этилендиамина в виде индивидуальных стереоизомеров 1-5:

Изобретение относится к технологии приготовления двумерных (2D) материалов, в частности к получению двумерных металл-органических каркасов (МОК) на основе металла и 2-метилимидазола в условиях СВЧ активации, а именно к получению двумерных металл-органических каркасов общей формулы ZIF-L(X), где X=Zn и/или Со, которые могут найти применение в качестве носителей для получения различных катализаторов в различных химических процессах, в качестве адсорбентов для газоразделения, улавливания диоксида углерода и токсичных газов из атмосферы, а также для адсорбции различных веществ и частиц из жидкой фазы.

Цинковый комплекс пептида haee для лечения нейродегенеративных заболеваний // 2784319

Изобретение относится к цинковому комплексу формулы [Zn(HAEE)]mXn, где Zn представляет собой двухзарядный катион цинка (II), m = 1 для однозарядных и двухзарядных анионов, m = 3 для трехзарядных анионов, HAEE представляет собой синтетический пептид, ацетилированный по N-концу и амидированный по C-концу, с аминокислотной последовательностью His-Ala-Glu-Glu, Х – фармацевтически приемлемый анион, n = 1 для двухзарядных анионов, n = 2 для однозарядных и трехзарядных анионов.

Фотосенсибилизатор и способ его получения // 2772691

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии (ФДТ) со структурной формулой (1), где в качестве R1 может выступать водород (H), натрий (Na), калий (K), метильная группа (СH3), в качестве R2 может выступать сера (S) или селен (Se).

Хелатный комплекс метионина с металлом и способ его получения // 2755307

Настоящее изобретение относится к способу получения хелатного комплекса метионина с металлом. Способ включает смешивание метионина и Ca(OH)2 и добавление хлоридных солей металлов в эту смесь для получения хелатного комплекса метионина с металлом, где металл в хлоридных солях металлов представляет собой один металл или более, выбранный из группы, состоящей из меди (Cu), цинка (Zn), марганца (Mn) и железа (Fe).

Хелат металла и метионина и способ его получения // 2748499

Изобретение относится к способу получения хелата металла и метионина. Способ включает смешивание метионина и Са(ОН)2 и добавление нитрата металла к смеси с получением хелата металла и метионина.

Мезопористый адсорбционный материал для разделения насыщенных и ненасыщенных углеводородов // 2748421

Изобретение относится к адсорбционным материалам. Описан мезопористый адсорбционный материал для разделения насыщенных и ненасыщенных углеводородов, представляющий собой семейство из пяти изоструктурных металлоорганических координационных полимеров общей формулы [Zn12(iph)6(glycol)6(dabco)3], где iph2- - изофталат, dabco - 1,4-диаза[2.2.2]бициклооктан, glycol - депротонированный многоатомный спирт: этиленгликоль, 1,2-пропандиол, 1,2-бутандиол, 1,2-пентандиол, глицерин.

Комплексы металлов с пентадентантными (n3o2) лигандами, способ их получения, каталитические системы для проведения реакций диоксида углерода с эпоксидами, способ получения циклических карбонатов или алифатических поликарбонатов // 2740944

Изобретение относится к области получения новых комплексов, а именно к комплексам металлов с пентадентантными (N3O2) лигандами общей формулы ,где R1-R7 могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкильный заместитель ряда С1-С20 или алкоксидный заместитель, X1 и Х2 являются нуклеофилами или анионами, способствующими раскрытию эпоксидной связи, Mt представляет металл, выбранный из группы, включающей CrIII, CoIII, ZnII, VII, при условии, что R1-R7 не могут одновременно представлять водород.

Комплексное соединение цинка с n-изопропенилимидазолом как ранозаживляющее средство // 2725634

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и клинической фармакологии, а именно к новому применению комплексного соединения цинка производного N-изопропенилимидазола в качестве соединения, обладающего ранозаживляющим действием. Изобретение может быть использовано в медицине, хирургии, ветеринарии и косметологии при лечении открытых ран, порезов, послеоперационных швов и других повреждений кожи и слизистой, а также для заживления рубцов и шрамов.

Комплексные соединения цинка с n-аллилимидазолом как ранозаживляющие средства // 2719360

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и клинической фармакологии, а именно к новому применению бис(N-аллилимидазол)цинкдиацетата формулы или бис(N-аллил-2-метилимидазол)цинкдиацетата формулы ,где Ас - ацетат, Me - метил, в качестве ранозаживляющего средства.

Способ получения координационного соединения цинка с пиколиновой кислотой // 2711449

Изобретение относится к синтезу химических веществ, а именно к способу получения координационного соединения цинка с пиколиновой кислотой. Способ включает взаимодействие иона металла с лигандом в среде трехкомпонентного водно-органического растворителя с последующим отделением осадка.

Способ получения поливалентных алкоксисодержащих смешанных алкоголятов // 2756589

Настоящее изобретение относится к способу получения поливалентных алкоксисодержащих смешанных алкоголятов, которые могут быть использованы в (со)полимеризации сопряженных диенов и винилароматических соединений в качестве модификаторов литийорганических инициаторов. Способ заключается во взаимодействии смеси этилцеллозольва, бутилцеллозольва или оксипропилированного глицерина (Лапрол-373) и аминосодержащего спирта, выбранного из N,N,N’,N’-тетра(β-оксипропил)этилендиамина (лапрамол-294), оксипропилированного анилина и оксипропилированного толуидина, в эквивалентном соотношении (этилцеллозольв, бутилцеллозольв или оксипропилированный глицерин) : аминосодержащий спирт, равном 1,0:1,0, с гидроксидами металлов натрия, калия, бария или их смесью при эквивалентном соотношении гидроксильная группа : гидроксиды металлов, равном 1,0:(0,5-0,9):(0-0,7):(0,4), соответственно, с последующим взаимодействием на второй стадии спиртовоалкоголятной смеси с литием и кальцием или кальцием или магнием при эквивалентном соотношении незамещенная гидроксильная группа : литий : щелочноземельный металл, равном 1,0:(0,1-0,9):0,5, или при эквивалентном соотношении незамещенная гидроксильная группа : литий : щелочноземельный металл, равном 1,0:0:0,5.