Антимикробное средство на основе 5,7-дихлор-4,6-динитро-бензофуроксана, 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и органического пестицида

Изобретение относится к антимикробным средствам, которые могут найти применение в области сельского хозяйства, ветеринарии и медицины. Антимикробное средство содержит следующее соотношение компонентов, вес.%: 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан – 0,1, 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан – 0,4, органический пестицид – 0,1, полиэтиленгликоль-200 – 45,0, вода – 54,4. Органический пестицид выбирают из ряда: 3-изопропил-1Н-2,1,3-бензотиадиазин-4(3Н)-он,2,2-диоксид; 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота; (2-этилгексиловый эфир) дихлорфеноксиуксусной кислоты; К-(2,6-дифторфенил)-8-фтор-5 метокси-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин-2-сульфонамид; (Е,Е)-(±)-2-{1-[[3-хлоро-2-(пропенил)окси]имино]пропил}-5-[2-(этилтио)пропил]-3-гидрокси-2-циклогексен-1; метиловый эфир П-2-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридил-2-окси)фенокси]пропионовой кислоты; [(фосфонометил)амино]уксусная кислота; 1-(2,4-дихлор-β-пропилфенэтил)-1Н-1,2,4-триазол; 4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)-метил]-имидазолидин-2-илен-амин; 2-(4-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(проп-2-инилокси)фенэтил]-2-(проп-2-инилокси) ацетамид. Предлагаемое антимикробное средство расширяет арсенал средств, кроме того, имеет одновременно высокую антибактериальную и фунгицидную активность при низкой концентрации действующего вещества, обладает стабильностью до 200°С. 3 ил., 12 пр.

 

Изобретение относится к антимикробным средствам, которые могут найти применение в области медицины, ветеринарии и сельского хозяйства.

Заявленное антимикробное средство состоит из действующих веществ 4.6-динитро-5.7-дихлорбензофуроксана (I) (ДНДХБФ), 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (II) (НДХБФ), органического пестицида (III) (1 - 10) и растворителей при весовом соотношении действующих веществ I: II: III=1: 4: 1.

Далее заявителем приведены структурные формулы компонентов заявленного средства.

Органические пестициды III (1 - 10) (в скобках приведены тривиальные названия):

- органический пестицид 1: 3-изопропил-1Н-2,1,3-бензотиадиазин-4(3Н)-он, 2,2-диоксид (Бензатон) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/bentazone];

- органический пестицид 2: 2.4-дихлорфеноксиуксусная кислота [https://www.pesticidy.ru/active_substance/dichlorophenoxyacetic_acid];

- органический пестицид 3: (2-этилгексиловый эфир) дихлорфеноксиуксусной кислоты [https://www.pesticidy.ru/active_substance/ethylhexyl];

- органический пестицид 4: К-(2,6-дифторфенил)-8-фтор-5 метокси-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин-2-сульфонамид (Флорасулам) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/florasulam];

- органический пестицид 5: (Е,Е)-(±)-2-{1-[[3-хлоро-2-(пропенил)окси]имино]пропил}-5-[2-(этилтио)пропил]-3-гидрокси-2-циклогексен-1 (Клетодим) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/Clethodim];

- органический пестицид 6: метиловый эфир П-2-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридил-2-окси)фенокси]пропионовой кислоты (Галоксифоп-Р-метил) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/haloxyfop-R-methyl];

- органический пестицид 7: [(фосфонометил)амино]уксусная кислота (глифосат (калийная соль) - (Снайпер) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/potassium_salt_glyphosate];

- органический пестицид 8: 1-(2,4-дихлор-β-пропилфенэтил)-1Н-1,2,4-триазол (пенконазол - Топаз) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/penconazole];

- органический пестицид 9: 4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)-метил]-имидазолидин-2-илен-амин (Имидаклоприд - Табу) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/imidacloprid];

- органический пестицид 10: 2-(4-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(проп-2-инилокси)фенэтил]-2-(проп-2-инилокси) ацетамид (Мандипропамид - Ревус) [https://www.pesticidy.ru/active_substance/mandipropamid].

Разработка новых отечественных антимикробных средств в настоящее время поставлена государством в ранг основных приоритетных направлений социально-экономического развития и национальной безопасности страны. Фундаментальной задачей органической и медицинской химии является разработка новых эффективных антимикробных средств, обладающих высокой физиологической активностью и минимальной токсичностью. Для успешного осуществления данной задачи необходимо решать вопросы, находящиеся на стыке многих областей науки - химии, физики, биологии, ветеринарии, фармации и медицины. Однако отсутствие на дату подачи заявки единой удовлетворительной теории, связывающей химическое строение с биологической активностью, существенно замедляет появление новых отечественных антимикробных препаратов.

Из исследованного уровня техники заявителем выявлены источники, в которых описана антимикробная активность структурных аналогов в ряду замещенных бензофуроксанов [Porcal W., Hernandes P., Boiani M., Aguirre G., Boiani L., ets. In vivo anti-Chahas vinilthio-, and vinylsulfonylbenzofuroxan derivatives. J.Med.Chem. 2007, 50 (24), P. 6004-6015.]; [Aguirre G., Boiani M., Cerecetto H., ets. Furoxan derivatives as cytotoxic agents: preliminary in vivo antitumoral activity studies. Pharmazie, 2005, 61(10, P. 54-59].

Из исследованного уровня техники заявителем выявлен аналог по назначению - по антимикробному действию. Это действующее вещество многих отечественных и зарубежных (Франция, Германия, США, Индия) антимикотических препаратов из группы азолов - флуконазол, активность которого описана в источнике [Васильева Н.В., Выборнова И.В., Елинов Н.П. Чувствительность Candida species к флуконазолу и некоторым его дженерикам в испытаниях in vitro. Проблемы медицинской микологии, 2002, т.4, №2, с.43-44].

Однако очень важно при использовании азолов учитывать спектр их активности, фармакокинетический профиль и токсичность.

Например, флуконазол имеет высокую активность против дрожжей Candida, но не защищает от других инфекций, например, обусловленных плесневыми грибами.

Более широкий спектр активности отмечен у итраконазола, но токсичность ограничивает его использование у тяжелобольных пациентов.

Вориконазол является препаратом первой линии для лечения инвазивного аспергиллеза, но его биодоступность непредсказуема и генетически детерминирована, кроме того, он обладает уникальными побочными эффектами, имеет низкую активность против мукоровых грибов, которые являются возбудителями мукормикозов.

Позаконазол обладает самым широким спектром активности и имеет минимальные лекарственные взаимодействия, но абсорбция вариабельна и он доступен только в лекарственной форме для перорального применения и достаточно токсичен. [Веселов А.В., Климко Н.Н., Кречикова О.И. и др. In vitro активность флуконазола и вориконазола в отношении более 10000 штаммов дрожжей: результаты 5-летнего исследования ARTEMIS DISK в России. Клиническая микробиология, антимикробная химиотерапия, 2008, 10 (4), с.345 -354].

Таким образом, недостатком азолов является то, что каждый из них обладает узким селективным действием и не защищают от других, часто сопутствующих, инфекций.

Из исследованного уровня техники заявителем выявлен бензалконий хлорид, представляющий собой хлорид бензилалкилдиметиламмония, где в качестве алкила используется смесь высших галоидных алкилов с длиной радикала от С8 до С18 [Янгсон Р.М. Медицинский энциклопедический словарь (Collins), М.: АСТ Астрель, 2006, 1375 с.]. Бензалконий хлорид - аналог по назначению (по биологическому действию). Это действующее вещество многих отечественных и зарубежных антисептиков (Франция, Германия, Нидерланды) с широким спектром биодействия - антибактериальным, противогрибковым, антивирусным и антипротозойным.

Недостатком известного препарата - бензалкония хлорида является его высокая токсичность, плохая термическая устойчивость: при низких температурах он выпадает в осадок, а при нагревании до 100°С, как и все соли аммония, распадается на исходные соединения и теряет свою терапевтическую активность. В связи с этим затруднена стерилизация данных препаратов (100°С) и их автоклавирование (200°С). Кроме того, все препараты, содержащие бензалконий хлорид, разрушаются мылом, о чем указано в инструкции по их применению [Бурбелло А.Т., Шабров А.В. Современные лекарственные средства. - М.:ОЛМА Медиа Групп, 2007, - С.681].

Известны соединения, относящиеся к классу пестицидов [https://ru.wikipedia.org/wiki/Пестициды]. Пестициды - собирательный термин, охватывающий химические соединения различных классов, применяемые для борьбы с вредными организмами в сельском хозяйстве, здравоохранении, промышленности, нефтедобыче и многих других случаях. Пестициды относятся к ингибиторам (каталитическим ядам биологических катализаторов ферментов). Под действием пестицидов часть биологических реакций перестает протекать, и это позволяет бороться с болезнями (антибиотики), дольше хранить пищу (консерванты), уничтожать насекомых (инсектициды), уничтожать сорняки (гербициды), проводить дезинфекцию (дезинфицирующие средства). Современные пестициды за редким исключением обладают низкой токсичностью, приближающейся к токсичности поваренной соли, и во много раз менее ядовиты, чем кофеин. При этом современные пестициды в течение одного вегетационного периода полностью разрушаются в окружающей среде [https://ecoportal.su/public/industry/view/1249.html?].

Техническим результатом заявленного технического решения является расширение арсенала известных средств указанного назначения путем создания антимикробного средства на основе 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и органического пестицида (1 - 10), обладающего:

- антимикробной активностью - одновременно антибактериальной и особенно высокой фунгицидной;

- стабильностью до 200°С;

- низкой рабочей концентрацией действующих веществ.

Сущностью заявленного технического решения являются антимикробное средство, характеризующееся тем, что содержит следующее соотношение компонентов, вес.%: 4.6-динитро-5.7-дихлорбензофуроксан - 0.1, 5-нитро-4.6-дихлорбензофуроксан - 0.4, органический пестицид - 0.1, полиэтиленгликоль-200 - 45.0, вода - 54.4, где органический пестицид выбирают из ряда: 3-изопропил-1Н-2,1,3-бензотиадиазин-4(3Н)-он,2,2-диоксид; 2.4-дихлорфеноксиуксусная кислота; (2-этилгексиловый эфир) дихлорфеноксиуксусной кислоты; К-(2,6-дифторфенил)-8-фтор-5 метокси-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин-2-сульфонамид; (Е,Е)-(±)-2-{1-[[3-хлоро-2-(пропенил)окси]имино]пропил}-5-[2-(этилтио)пропил]-3-гидрокси-2-циклогексен-1; метиловый эфир П-2-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридил-2-окси)фенокси]пропионовой кислоты; [(фосфонометил)амино]уксусная кислота; 1-(2,4-дихлор-β-пропилфенэтил)-1Н-1,2,4-триазол; 4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)-метил]-имидазолидин-2-илен-амин; 2-(4-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(проп-2-инилокси)фенэтил]-2-(проп-2-инилокси) ацетамид.

Далее заявителем приведено описание заявленного технического решения.

Заявителем разработаны новые антимикробные средства, ранее не известные из уровня техники и не имеющие аналогов в мире.

Заявленные антимикробные средства состоят из:

- действующих веществ (ДВ) I, II, III (1 -10) при весовом соотношении I: II: III=1: 4: 1;

- растворителей: ПЭГ-200 и воды.

При этом суммарная концентрации действующих веществ I, II и III в заявленном средстве имеет низкое значение, равное 0,6 вес.%.

После проведения биологических испытаний на патогенной микрофлоре заявителем были получены высокие антимикробные результаты - показано, что сочетание действующих веществ I, II, III дает синергетический антимикробный эффект - повышенную по сравнению с отдельными исходными ДВ антибактериальную активность и одновременно фунгицидное действие. Кроме того, заявленные средства по данным ТГ-ДСК (термогравиметрии и сканирующей калориметрии) являются термически стабильными при нагревании до 200 °С без разложения и потери массы и выдерживают стерилизацию и автоклавирование.

Далее заявителем приведено подробное описание получения компонентов заявленного средства.

4,6-Динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (I) (ДНДХБФ) получают по известному способу, описанному, например, в [Юсупова Л. М., Спатлова Л. / Оптимизация синтеза 5,7-дихлоро- 4,6 -динитробензофуроксана // Вестник Казанского технологического универси-тета, 2011, с.49-56].

5-Нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (II) (НДХБФ) получают по известному способу, описанному, например, в [Мухаметшина А.М., Юсупова Л.М., Хузиахметова А.Н. / Оптимизация синтеза 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана с контролем качества исходного сырья, промежуточных и конечного продуктов реакции // Казанский национальный исследо-вательский технологический университет, 11 июня 2016] [https://izron.ru/articles/problemy-meditsiny-v-sovremennykh-usloviyakh-sbornik-nauchnykh-trudov-po-itogam-mezhdunarodnoy-nauch/sektsiya-52-farmatsevticheskaya-khimiya-farmakognoziya-spetsialnost-14-04-02/optimizat-siya-sinteza-5-nitro-4-6-dikhlorbenzofuroksana-s-kontrolem-kachestva-iskhodnogo-syrya-prome/].

Органические пестициды III (1 - 10) являются товарным продуктом [https://www.pesticidy.ru/pesticides].

Полиэтиленоксид-200 является товарным продуктом [https://www.nknh.ru/products/polyesters/ethyleneglycol/polyether-peg-200/?].

Далее заявителем описано получение заявленного антимикробного средства, состоящего из ДНДХБФ I, НДХБФ II и органического пестицида III (1 - 10).

Пример 1. Получение заявленного антимикробного средства с пестицидом [3-изопропил-(1Н)-2.1.3-бензотиадиазин-4(3Н)-он-2.2-диоксид] (Бентазон) (органический пестицид 1)

Этап 1. Получение композиции ДНДХБФ, НДХБФ и органического пестицида 3-изопропил-(1Н)-2.1.3-бензотиадиазин-4(3Н)-он-2.2-диоксида (органический пестицид 1).

Берут ДНДХБФ и НДХБФО в весовом соотношении 1: 4, растворяют при интенсивном перемешивании в 30-кратном избытке этилового спирта при комнатной температуре. Добавляют при интенсивном перемешивании 1 весовую часть 3-изопропил-(1Н)-2.1.3-бензотиадиазин-4(3Н)-он-2.2-диоксида. Затем растворитель удаляют, например, на роторном испарителе.

Выход количественный.

ИК: 3300-3000 см^-1 (NH), 1720 см^-1 (C=O), 1651 см^-1 (C=N), 1606 см^-1 (C=N-О), 1547 см^-1, 1359 см^-1 (NO₂) и 1340 см^-1 (SO₂).

Этап 2. Получение заявленного антимикробного средства с органическим пестицидом 1.

Берут 45.0 вес.% ПЭГ-200, 54.4 вес.% воды, добавляют 0.6 вес.% полученной на Этапе 1 композиции, перемешивают при комнатной температуре до растворения.

При этом содержание ДНДХБФ I, НДХБФ II и органического пестицида III (1) в полученном средстве составляет соответственно: ДНДХБФ=0.1 вес.%, НДХБФО=0.4 вес.%, органический пестицид=0.1 вес.% (суммарно 0,6% при соотношении 1: 4: 1).

Получили заявленное антимикробное средство с органическим пестицидом 1.

Примеры 2 - 10. Получение заявленного антимикробного средства с органическими пестицидами 2 - 10 (Таблица 1)

Проводят последовательность действий по Примеру 1, отличающуюся тем, что вместо пестицида 3-изопропил-(1Н)-2.1.3-бензотиадиазин-4(3Н)-он-2.2-диоксид (органический пестицид 1) берут органические пестициды 2 - 10 соответственно.

Получили заявленное антимикробное средство с органическими пестицидами 2 - 10 соответственно.

Результаты приведены в Таблице 1 на Фиг.1.

Данные ИК-спектров, приведенные в Таблице 1, характеризуют строение композиций в целом по входящим в их состав функциональным группам, так как эти группы атомов поглощают при определенной частоте независимо от структуры остальной части молекулы. Положение полос ИК-спектров постоянно и по ним можно судить о структуре композиции.

Пример 11. Исследование антимикробной активности заявленного средства

Антимикробную активность заявленного средства исследовали на тест-культурах Escherichia coli, B.cereus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida Albicans, Alternaria alternata, Aspergillus niger по известной методике [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971. - 245 с.].

Для оценки антимикробной активности заявленные антимикробные средства вносили в лунки агаризированной питательной среды. О антимикробной активности судили по наличию зоны ингибирования роста тест-культур, которая образуется вокруг лунок с исследуемым веществом. Чем больше зона ингибирования, тем больше антимикробная активность соединения.

Результаты исследования представлены в Таблице 2 на Фиг.2. В Таблице 2 также представлены для сравнительного анализа результаты исследования антимикробной активности известных препаратов - антисептик «Kodan», бензалконий хлорид, а также растворителя - этилового спирта.

На Фиг.3 заявителем приведена Таблица 3, в которой для сравнения приведены данные антимикробной активности ДВ III (1 - 10) (в концентрации 0,1 вес.%, заявленной в формуле изобретения) для подтверждения синергетического эффекта.

Анализ данных, приведенных в Таблицах 1, 2 и 3, показывает, что:

- заявленные антимикробные средства проявляют большую антимикробную (фунгицидную и антибактериальную) активность, чем известные препараты бензалконий хлорид, флуконазол и тербифин по отношению к патогенным и условно-патогенным штаммам Escherichia coli, B.cereus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida Albicans, Alternaria alternata, Aspergillus niger;

- заявленные антимикробные средства имеют тенденцию к синергизму биологической активности при соединении действующих веществ I, II и III, так как по отдельности каждый из действующих веществ I, II и III имеют более низкую биологическую активность, или полное ее отсутствие, чем их совместная тройная композиция;

- по отношению к растворителю - этиловому спирту, заявителем показано, что он не проявляет фунгицидной и антибактериальной активности, из чего следует логический вывод, что он является инертным, то есть не оказывает влияние на конечные результаты исследований.

Пример 12. Исследование антимикробной активности заявленных средств на примере удаления больничной инфекции

Провели исследование антимикробной активности на тест-объектах, загрязненных патогенными микроорганизмами, при этом в качестве тест-объектов использовали различные виды поверхностей (в том числе раковины, ванны, деревянную и пластиковую мебель), предметы ухода за больными, посуду, в том числе лабораторную, предметы для мытья посуды, резиновые коврики, изделия медицинского назначения.

Исходная обсемененность тест-объектов: Escherichia coli - (1,6±0,1)×10⁵ КОЕ/см², B.cereus - (1,5±0,2)×10⁵ КОЕ/см², Pseudomonas aeruginosa - (1,6±0,1)×10⁵ КОЕ/см², Staphylococcus aureus - (1,5±0,2)×10⁵ КОЕ/см², Candida albicans - (1,6±0,1)×10⁵ КОЕ/см², Alternaria alternate - (1,5±0,2)×10⁵ КОЕ/см², Aspergillus niger - (1,6±0,2)×10⁵ КОЕ/см².

Для изучения антимикробной активности заявленного средства обрабатывали тест-объекты, загрязненные патогенными микроорганизмами, например, протиранием, орошением, погружением в заявленное средство и брали смывы на анализ через 10 мин и 20 мин после обработки. Результат оценивали по наличию или отсутствию патогенных микроорганизмов.

Результаты испытаний показали:

- через 10 минут после обработки произошло значительное снижение обсемененности Escherichia coli, B.cereus, Pseudomonas aeruginosa, и полное отсутствие Staphylococcus aureus, Candida albicans, Alternaria alternate, Aspergillus niger;

- через 20 минут после обработки патогенные микроорганизмы полностью отсутствовали на всех тест-объектах.

Таким образом, заявленное антимикробное средство возможно использовать, например, в качестве дезинфицирующего и фунгицидного средства при удалении больничных инфекций в медицине и ветеринарии. Указанное не ограничивает использование заявленного средства в других областях народного хозяйства, в которых востребованы антимикробные средства.

Кроме указанного выше, заявитель отмечает, что в известных источниках (например, патент RU №2768705 «Акарицидная фармацевтическая композиция, средства для лечения паразитарных заболеваний, вызванных чесоточными клещами, содержащие указанную композицию (варианты)») описана токсичность препаратов на основе действующих веществ I и II, где показано, что действующие вещества I и II относятся к 4 классу опасности (малоопасные вещества), что является их весьма важными преимуществами. Действующие вещества III относятся к 3 и 2 классам опасности, однако заявитель обращает внимание на то, что концентрация ДВ III в заявленном средстве составляет весьма низкое значение (0,1 вес.%), из чего можно сделать логический вывод о его невысокой токсичности в составе заявленного антимикробного средства. Указанное, по мнению заявителя, не препятствует его использованию в качестве дезинфицирующего и фунгицидного средства, например, при удалении больничных инфекций.

Кроме того, заявителем установлено, что заявленные антимикробные средства:

- показали достаточную стабильность при хранении в течение года;

- показали достаточную стабильность при повышенных температурах - до 200°С по данным метода ТГ-ДСК;

- выдерживают низкие температуры, в отличие от известного препарата бензалкония хлорида;

- устойчивы к мыльным растворам, что делает возможным их использование, например, в качестве дезинфицирующих средств.

Таким образом, из описанного выше можно сделать общий вывод, что заявителем достигнут заявленный технический результат, а именно: расширен арсенал известных средств указанного назначения путем создания антимикробного средства на основе 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и органического пестицида (1 -10), обладающего:

- антимикробной активностью - одновременно антибактериальной и особенно высокой фунгицидной (которая превосходит все отечественные и зарубежные фунгицидные препараты), в отличие от известных препаратов флуконазала и бензалкония хлорида, которые обладают только высоким антибактериальным, но слабым фунгицидным действием;

- стабильностью до 200°С;

- низкой суммарной концентрацией действующих веществ - 0,6%.

Антимикробное средство, характеризующееся тем, что содержит следующее соотношение компонентов, вес.%:

4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан	0,1
5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан	0,4
органический пестицид	0,1
полиэтиленгликоль-200	45,0
вода	54,4,

где органический пестицид выбирают из ряда: 3-изопропил-1Н-2,1,3-бензотиадиазин-4(3Н)-он,2,2-диоксид; 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота; (2-этилгексиловый эфир) дихлорфеноксиуксусной кислоты; К-(2,6-дифторфенил)-8-фтор-5метокси-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин-2-сульфонамид; (Е,Е)-(±)-2-{1-[[3-хлоро-2-(пропенил)окси]имино]пропил}-5-[2-(этилтио)пропил]-3-гидрокси-2-циклогексен-1; метиловый эфир П-2-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридил-2-окси)фенокси]пропионовой кислоты; [(фосфонометил)амино]уксусная кислота; 1-(2,4-дихлор-β-пропилфенэтил)-1Н-1,2,4-триазол; 4,5-дигидро-N-нитро-1-[(6-хлор-3-пиридил)-метил]-имидазолидин-2-илен-амин; 2-(4-хлорфенил)-N-[3-метокси-4-(проп-2-инилокси)фенэтил]-2-(проп-2-инилокси) ацетамид.