Применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-n-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью

Авторы патента:

C07D239/10 - атомы кислорода или серы

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/505 - пиримидины; гидрированные пиримидины, например триметоприм

Владельцы патента RU 2785688:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к биологически активным соединениям. Предложено применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида формулы (1) в качестве средства, обладающего анальгетической активностью. Технический результат – выявление высокой анальгетической активности 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида при низкой его токсичности, что делает возможным его использование в качестве нового анальгетического лекарственного средства. 2 табл., 2 пр.

Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса диарилзамещенных 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов, а именно 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду формулы (1):

обладающему анальгетической активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве анальгетического лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.

Способ синтеза диарилзамещённых 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов известен из уровня техники [Cинтез диарилзамещенных 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / В. Л. Гейн, Т. М. Замараева, А. Ю. Федотов, М.И. Вахрин // Журнал общей химии. - 2013. - Т. 83, вып. 4. - С. 701-702.; Синтез и противомикробная активность 6-арил-3,4-диметил-N-фенил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Т. М. Замараева, Т. Ф. Одегова, А. Ю. Федотов, М. В. Томилов, В. Л. Гейн, П. А. Слепухин // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, вып. 10. - С. 1672 - 1675.].

Анальгетическая активность диарилзамещённых 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих анальгетической активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединение - 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид (1) проявляет высокую анальгетическую активность при низкой токсичности.

Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия ацетоацетанилида, 3-нитробензальдегида и N-метилмочевины без растворителя и катализатора с последующим выделением целевого продукта по схеме:

Схема 1

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение заявляемого соединения (1).

Смесь 1,77 г (0.01 моль) ацетоацетанилида, 1,51 г (0.01 моль) 3-нитробензальдегида, 0,74 г (0.01 моль) N-метилмочевины выдерживали при 130°С 12 мин до прекращения газовыделения и затвердения реакционной смеси, после охлаждения остаток обрабатывали этанолом, выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали этиловым спиртом.

Выход соединения (1) составляет 2,96 г (81%).

Заявляемое соединение (1) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, при нагревании - в уксусной кислоте, устойчивое при хранении. Т_пл. 238-240 °С.

ИК спектр, ν, см^-1: 1608 (C=C), 1644 (CON), 1700 (CO), 3288, 3300 (NH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 2.18 (с, 3Н, СН₃-4), 3.06 (с, 3Н, СН₃-3), 5.31 (д, 1Н, Н-6, J_1,6 2.8 Гц), 6.90 - 8.05 (м, 9H, C₆H₅, O₂NC₆H₄), 7.84 (д, 1Н, H-1, J_1,6 2.8 Гц), 9.70 (с, 1Н, NH). C₁₉H₁₈N₄O₄. Найдено, %: С 62.38, 62.21; Н 5.05, 4.89; N 15.42, 15.16. Вычислено, %: С 62.29; Н 4.95; N 15.29.

ИК спектр соединения записан на спектрофотометре Specord M-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР ¹Н зарегистрирован на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.

Пример 2. Исследование острой токсичности и анальгетической активности заявляемого соединения (1).

Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232].

В медицинской практике широко используется метамизол натрия в качестве анальгетического лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848].

Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) заявляемого соединения (1) определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения (1) в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. -13. - 47 - 51.].

Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1.

Таблица 1 Острая токсичность соединения (1) и препарата сравнения
Соединение	ЛД₅₀, мг/кг, в/б
3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид	>4000
Метамизол натрия	2900* (2160÷3340)
*-данные литературы: Пискарев А. В., Нестеренко В. С., Суминов С. И. Фармакол. и токсикол., № 1. - 1973. - 48 - C. 54.

Анальгетическую активность заявляемого соединения (1) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 22-30 г по методике «Уксусные корчи» [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.].

Болевую реакцию в тесте «Уксусные корчи» вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты (из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного) через 30 мин после внутрибрюшинного введения заявляемого соединения (1) в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% растворе крахмала. В течение последующих 20 мин после инъекции уксусной кислоты подсчитывали количество «корчей» для каждого животного. Анальгетический эффект оценивали по уменьшению количества «корчей» в процентах по сравнению с контрольными животными. Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем 2% крахмальной слизи. В опытную и контрольную группы было включено по 10 мышей.

Субстанцию метамизола натрия (ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов», Беларусь) вводили опытным животным тем же путем и в той же дозе, что и заявляемое соединение (1).

Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05. Анальгетический эффект заявляемого соединения (1) достоверно превосходит (p<0,05) эффект препарата сравнения.

Результаты испытаний анальгетической активности заявляемого соединения (1) и препарата сравнения методом «уксусных корчей» представлены в таблице 2.

Таблица 2 Анальгетическая активность 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамиду и препарата сравнения по методу «уксусных корчей»
Соединение	Количество корчей	% уменьшения корчей по сравнению с контролем	р по сравнению с контролем
3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид	1,5 ± 1,0	95,1%	p<0,001
Метамизол натрия	16,0 ± 3,6	47,7%	р< 0,001
Контроль	30,6 ± 2,3	-	-

Как видно из таблиц 1 и 2, заявляемое соединение (1) менее токсично, чем препарат сравнения, а по анальгетической активности превосходят эффект метамизола натрия в 2 раза.

Таким образом, предлагаемое соединение - 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид проявляет более высокую анальгетическую активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего анальгетической активностью.

Применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1)

в качестве средства, обладающего анальгетической активностью.

Изобретение относится к способу получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов указанной ниже общей формулы, которые могут найти применение в качестве прекурсоров для синтеза биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Предлагаемые соединения получают из (4R*,4aS*,10bR*)-2-тио-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-5H-хромено[4,3-d]пиримидин-5-онов указанной ниже формулы.

Этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоат, проявляющий анальгетическое и противовоспалительное действие // 2717246

Изобретение относится к области органической химии, производным пиримидина, а именно, к этил 4-(5-бензоил-6-(4-(диэтиламино)фенил)-4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксамино)бензоату (1) формулы: Технический результат: предложенное соединение проявляет анальгетическое и противовоспалительное действие, что позволяет использовать его в качестве анальгетического и противовоспалительного средства.

Противовирусные соединения и их применения // 2571662

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые, inter alia, ингибируют гепатотропный вирус HCV и могут быть использованы при лечении вируса гепатита С. В формуле (I) R1 выбран из группы, состоящей из выбран из группы, состоящей из простой связи углерод-углерод и двойной связи углерод-углерод; R5, R6, R11, R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, метила и защитной группы для азота, выбранной из С1-6алкилсульфонила; R7 представляет собой атом водорода; R2 выбран из группы, состоящей из атома галогена, С1-6алкила и гетероциклила, выбранного из 5-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где алкил необязательно является замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена; и гетероциклил необязательно является замещенным С1-3алкилом, R3 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С2-4алкенила, С1-6алкилокси и атома галогена, L обозначает связь и R4 выбран из группы, состоящей из С5-С6-карбоциклила, или R4 обозначает карбоциклил с 2 конденсированными циклами, выбранными из группы, состоящей из нафталинила, инденила и дигидроинденила, гексагидроинденила, октагидроинденила, где каждый может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из RE, RF и RJ, и RE обозначает гидрокси, оксо; RF обозначает C1-3алкил, замещенный С1-4алкилсульфониламино, имино, где имино является замещенной С1-4алкилсульфониламиногруппой; и RJ обозначает алкилсульфониламиногруппу; или L выбран из группы, состоящей из C(RA)=C(RB), где RA и RB обозначают атом водорода и R4 выбран из группы, состоящей из С6карбоциклила, выбранного из фенила, замещенного RJ, имеющим вышеуказанное значение.

Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина // 2540856

Изобретение относится к новым карбоксамидным соединениям формулы, приведенной ниже, их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2, R3a, R3b, R4, Q, Y, A и X приведены в пункте 1 формулы. Соединения являются ингибиторами клеточного кальпаина (кальций-зависимых цистеинпротеаз), что позволяет использовать их для лечения ряда расстройств, связанных с повышенной активностью кальпаина.

Агент, проявляющий свойства активатора когнитивных функций (варианты) // 2438672

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины. .

Замещенные бензоилциклогексеноны // 2316550

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогексенонам, обладающих биологической активностью, в частности гербицидной активностью. .

Замещенные бензоилциклогександионы, гербицидное средство на их основе, исходное соединение // 2248352

Изобретение относится к новым замещенным бензоилциклогександионам, способу их получения и использованию в качестве гербицидов. .

Циклические мочевины, способ ингибирования роста ретровирусов и фармацевтическая композиция // 2131420

Замещенные гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения, способ борьбы с нежелательными растениями // 2125050

Производные тиомочевины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека // 2106341

Изобретение относится к предлагаемым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и способам лечения инфекций ВИЧ и родственных вирусов и/или лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). .

Биспецифическое антитело и его применение // 2785292

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новым биспецифическим антителам, и может быть использовано в медицинской практике. Изобретение раскрывает биспецифическое антитело, специфически связывающееся с поверхностным антигеном CD3 иммунных клеток и антигеном ВСМА на поверхности опухолевых клеток.