Способ получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1н)-карбоксилатов, проявляющих антиоксидантную активность




Владельцы патента RU 2785751:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилатов формулы IIIa-в. Способ заключается во взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов формулы Ia-в с метанолом, взятом в избытке и выступающим в роли реагента и растворителя, путем нагревания при температуре 65°С в течение 1 часа. Предлагаемый способ позволяет получать неизвестные ранее метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилаты формулы IIIa-в, которые обладают антиоксидантной активностью:

I, III: Ar=С6Н5 (а); Ar=C6H4Me-4 (б); Ar=C6H4Cl-4 (в). 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов, которые могут участвовать в дальнейшем построении новых гетероциклических систем, а также использоваться в медицине, фармакологии, ветеринарии и сельском хозяйстве.

Структурным аналогом заявленных соединений является 3-ацетил-2-гидроксибензо[d]пирроло[1,2-а]тиазол-1(3aH)-он [Kurihara Т., Tani Т., Maeyama S., Sakamoto Ya. // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1980. Vol. 17 (5). P. 945-951. DOI: 10.1002/jhet.5570170520], который получают многостадийно по следующей схеме:

Основные недостатки этого способа заключаются в том, что этот способ является двухстадийным, а процесс выделения и очистки 3-ацетил-2-гидроксибензо[d]пирроло[1,2-а]тиазол-1(3аН)-она состоит из 5 стадий:

1. отгонка растворителя из реакционной массы под вакуумом;

2. растворение куба в насыщенном растворе гидрокарбоната натрия;

3. экстракция хлороформом гидрокарбонатного водного раствора;

4. осаждение продукта из водного рафината 10%-ой соляной кислотой;

5. перекристаллизация продукта из этанола.

Кроме того, данный способ не подходит для получения заявляемых метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксилатов, не требующего использования дополнительных растворителей и реагентов.

Поставленная задача осуществляется путем нагревания 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов Ia-в в безводном метаноле II, взятом в избытке, при температуре 65°С в течение 1 часа. Схема синтеза отражена ниже:

I, III: Ar=С6Н5 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б); Ar=C6H4Cl-4 (в). Выделение целевого продукта состоит из 2 стадий:

1. фильтрование осадка, выпавшего после охлаждения реакционной массы до комнатной температуры;

2. перекристаллизация осадка из обычного инертного апротонного растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявленным способом -не использовались исходные продукты, растворитель.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Метил 3-бензоил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]таизол-3а(1Н)-карбоксилат IIIa

Получение IIIa: соединение Ia 0,15 г (0,298 ммоль) смешивают с примерно 5 мл безводного метанола II. Нагревают реакционную массу в течение 1 ч при температуре 65°С, затем остужают до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат на воздухе. Выход 0.078 г, (52%), т.пл. 217-219°С (разл.).

Соединение IIIa - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения IIIa снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3384, 1740, 1704, 1667 см-1.

Спектр ЯМР 1H соединения IIIa снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=7.85 (м, 2Н), 7.65 (м, 1Н), 7.55-7.48 (м, 3Н), 7.40 (м, 1Н), 7.25-7.17 (м, 2Н), 3.61 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=188.4, 167.4, 166.5, 152.2, 136.9, 134.5, 134.2, 133.0, 128.9 (2С), 128.2 (2С), 126.5, 125.7, 122.9, 118.3, 117.7, 78.2, 53.7 м.д.

Соединение IIIa C19H13NO5S. Найдено, %: С 62,35; Н 3,60; N 3,90. Вычислено, %: С 62,12; Н 3,57; N 3,81.

Пример 2. Метил 2-гидрокси-3-(4-метилбензоил)-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилат IIIб

Получение IIIб: Соединение (Iб) 0,15 г (0,429 ммоль) смешивают с примерно 6 мл безводного метанола II. Нагревают реакционную массу в течение 1 ч при температуре 65°С, затем остужают до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат на воздухе. Выход 0.080 г (50%), т.пл. 219-221°С (разл.).

Соединение IIIб - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения IIIб снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3274, 1745, 1700, 1658 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения IIIб снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=7.76 (м, 2Н), 7.49 (м, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.34 (м, 2Н), 7.25-7.17 (м, 2Н), 3.60 (с, 3Н), 2.40 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения IIIб снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=187.9, 167.4, 166.6, 151.6, 143.5, 134.6, 134.3, 134.2, 129.1 (2С), 128.8 (2С), 126.5, 125.7, 122.9, 118.5, 117.7, 78.2, 53.6, 21.1 м.д.

Соединение IIIб C20H15NC5S. Найдено, %: С 63,20; Н 3,94; N 3,70. Вычислено, %: С 62,98; Н 3,96; N 3,67.

Пример 3. Метил 2-гидрокси-1-оксо-3-(4-хлорбензоил)-бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилат IIIв

Получение IIIв: Соединение Iв 0,15 г (0,410 ммоль) смешивают с примерно 7 мл безводного метанола II. Нагревают реакционную массу в течение 1 ч при температуре 65°С, затем остужают до комнатной температуры. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат на воздухе. Выход 0.100 г (61%), т.пл. 229-231°С (разл.).

Соединение IIIв - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, этилацетате, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIв) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3238, 1747, 1726, 1659 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=8.78 (уш. с, 1Н), 7.87 (м, 2Н), 7.59 (м, 2Н), 7.48 (м, 1Н), 7.39 (м, 1Н), 7.24-7.17 (м, 2Н), 3.60 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=187.0, 167.5, 166.5, 153.2, 137.7, 135.7, 134.4, 134.2, 130.8 (2С), 128.3 (2С), 126.5, 125.7, 122.9, 117.7, 117.6, 78.2, 53.6 м.д.

Соединение IIIв C19H12ClNO5S. Найдено, %: С 56,51; Н 3,04; N 3,56. Вычислено, %: С 56,79; Н 3,01; N 3,49.

Пример 4. Исследование метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов IIIa, в на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась спектрофотометрическим методом по способности растворов исследуемых веществ улавливать ярко окрашенные радикалы 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) [Moore J.С., Liangli L.Yu. P. 118-172. DOI: 10.1002/9780470228333.CH9 в [Wheat Antioxidants (ed. Liangli Yu). Wiley. 2008. DOI: 10.1002/9780470228333]].

Фотометрический DPPH реагент содержал 0.2 мМ раствор DPPH в метаноле. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталонов (агидол-1, аскорбиновая кислота) в ДМСО в количестве 100 мкл добавлялись к DPPH реагенту (100 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь выдерживалась при 20°С в течение 20 мин в темноте. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 517 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору DPPH в смеси ДМСО-метанол, 1 к 1. Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения IIIa, в проявляют умеренную антиоксидантную активность в отношении свободного радикала DPPH.

Способ получения метил 3-ароил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксилатов формулы IIIa-в, при котором 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионы Ia-в подвергают взаимодействию с метанолом, взятом в избытке, выступающим в роли реагента и растворителя, путем нагревания при температуре 65°С в течение 1 часа:

I, III: Ar=С6Н5 (а); Ar=C6H4Me-4 (б); Ar=C6H4Cl-4 (в).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, в которой A представляет собой A1 или A2, o представляет собой 0, X, Y независимо выбирают из группы, состоящей из CR6R7, O, где по меньшей мере один из X и Y представляет собой CR6R7, G представляет собой S, R1 выбирают из водорода, R2 выбирают из C1-C6-алкила, R3 выбирают из C1-C4-алкила, R4 выбирают из водорода, R5 выбирают из водорода, R6 представляет собой водород, R7 представляет собой водород, Q выбирают из фенила, который необязательно замещен 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4-галогенoалкила, имеющего от 1 до 3 атомов галогена, C1-C4-галогенoалкокси, имеющего от 1 до 3 атомов галогена, -N(C1-C4-алкил)2.

Изобретение относится к соединениям, которые представляют собой ингибиторы киназ ERK1/2 и подходят для лечения ERK1/2-опосредуемых патологических состояний. Соответственно, описанные соединения можно применять в терапии, в частности для лечения рака.

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой циклопропил, где R1 замещен одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C3 гидроксиалкила и C1-C3 галогеналкила, R2 и R3 независимо представляют собой -H или галоген, R4 представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой моноциклическую или бициклическую группу с 4-8 кольцевыми атомами углерода и, в дополнение к кольцевым атомам углерода, с от 1 до 3 гетероатомами, выбранными из N и S, где R4 необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, C1-C3 алкила, C2-C3 алкенила, C2-C3 алкинила, C1-C3 галогеналкила, C1-C3 гидроксиалкила, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)ORb, -ORa, -CN, -C(=O)Ra, -OC(=O)NRaRb, пирролила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, тетрагидропиранила, и Ra и Rb независимо представляют собой -H или C1-C3 алкил.

Изобретение направлено на ингибиторы SHP2 и их применение в лечении заболеваний. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие таковые.

Изобретение относится к соединению, представленному Формулой (IA) или (IB), в которой R1а представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, или 4-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена; R1b представляет собой С1-С6 алкилокси, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена или незамещенный С1-С6 алкилокси, 5-членный неароматический карбоциклилокси, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена, незамещенный 4-членный неароматический карбоциклилокси или С1-С6 алкил, замещенный 3 заместителями, выбранными из галогена; каждый R1d и R1e независимо представляет собой атом водорода или галоген; каждый R2a-R2d независимо представляет собой атом водорода, или незамещенный C1-C6 алкилокси; каждый R3 независимо представляет собой галоген; два R3, присоединенные к различным составляющим кольцо атомам, могут быть взяты вместе с образованием незамещенного (C1-C3) мостика; связующий указатель «а» связан с -CR2cR2d-; связующий указатель «b» связан с -NH-; кольцо B представляет собой 6-8-членный неароматический карбоцикл или 6-членный неароматический гетероцикл, содержащий один атом кислорода или один атом азота; r представляет собой целое число от 0 до 2; R4 представляет собой 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный 2 заместителями, выбранными из галогена и С1-С6 алкила, 6-10-членный неароматический гетероциклил, содержащий один атом азота, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и оксо, 6-9-членный ароматический гетероциклил, содержащий один, два или три атома азота, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 галогеналкила, незамещенный 9-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота, -CR5aR5b-R6 или -CR7a=CR7b-R8; каждый R5a, R5b, R7a и R7b независимо представляет собой атом водорода; R6 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два или три гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси, или 5-6-членный ароматический гетероциклилокси где гетероциклил в составе гетероциклилокси содержит два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила; R8 представляет собой 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий два атома азота или один атом азота и один атом кислорода, замещенный 1 заместителем, выбранным из С1-С6 алкила, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к кристаллической форме А и кристаллической форме В соединения, представленного формулой (I), и их применению в получении лекарственных препаратов для лечения HBV. Технический результат: получены новые кристаллические формы соединения, представленного формулой (I), которые могут быть применимы в получении лекарственных препаратов для лечения HBV.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью активировать глюкоцереброзидазу и могут найти применение для лечения нарушений, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона и болезнь телец Леви. В формуле I R1A означает C1-C6 алкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил представляет собой насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую 3-10-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, и где гетероциклил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и циано; R1B в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген; R2 означает водород; R3 означает водород; R4 означает одно из следующих: C3-C8 циклоалкил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил; или C1-6 алкил или C2-6 алкинил; Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и n равно 1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к имидному производному формулы (I) или к его фармакологически приемлемой соли, где А представляет собой 5-членный гетероарилен, содержащий 1 атом серы, или фенилен, где фенилен необязательно замещен одним или одинаковыми или различными 2 заместителями, выбранными из атома галогена; гидроксильной группы и C1-C6 алкила, правая связь связана с карбонилом, а левая связь связана с четвертичным углеродом, связанным с R2; R1a, R1b и R1c являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой атом водорода; гидроксильную группу; циано; C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из C1-C6 алкокси; или два из R1a, R1b и R1c объединяются с образованием C3-C6 циклоалкила; R2 представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена и C1-C6 алкокси; C3-C6 циклоалкил, необязательно замещенный C1-C6 алкокси; насыщенную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 атом кислорода и имеющую 6 составляющих кольцо атомов; или C6-C10 арил; R3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил; W представляет собой -N(Rx)-, где Rx представляет собой атом водорода или C1-C6 алкил; m+n равно 0, 1 или 2; X представляет собой атом углерода или атом азота; V представляет собой связь; карбонил; атом кислорода; или -N(RY)-, где RY представляет собой атом водорода и Y представляет собой 6-членную кольцевую группу, 5-членную кольцевую группу, замещенную 6-членной кольцевой группой, или конденсированную кольцевую группу 5-членного кольца и 6-членного кольца, где 5-членное кольцо и 5-членная кольцевая группа содержит 1-4 атома, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, а остальное состоит из атома углерода, 6-членное кольцо и 6-членная кольцевая группа содержит 0-2 атома азота, а остальное состоит из атома углерода, и эти кольцевые группы необязательно замещены одним или одинаковыми или разными 2 или 3 заместителями, выбранными из атома галогена; C1-C6 алкила, необязательно замещенного 3 атомами галогена; и С3-С6 циклоалкила.

Изобретение относится к соединению формулы (IIa), его определяемо меченым производным, стереоизомерам, рацемическим смесям и фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе для лечения, облегчения или профилактики расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, диагностической композиции на их основе для применения для визуализации альфа-синуклеиновых агрегатов, способу сбора данных для диагностики или для определения предрасположенности к расстройству или аномалии, связанным с альфа-синуклеиновыми агрегатами, способу сбора данных для отслеживания остаточного расстройства или прогнозирования реакции пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, и способу определения количества альфа-синуклеиновых агрегатов, где альфа-синуклеиновые агрегаты представляют собой тельца Леви и/или нейриты Леви.

Изобретение относится к соединению формулы (I-R-1) или его сельскохозяйственно приемлемым солям, которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями. Изобретение относится также к смесям, содержащим указанное соединение, инсектицидной композиции, способу борьбы с насекомыми, способу защиты растений от нападения или заражения насекомыми, способу защиты материала для размножения растений и семенам, покрытым указанными соединением или смесью.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-07-20 2022-12-12T14:20:29
Наверх