Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства

Авторы патента:

Шипиловских Сергей Александрович (RU)

C07C251/86 - с имеющими двойные связи атомами углерода гидразоновых групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/185 - кислоты; ангидриды, галогенангидриды или их соли, например тиокислоты, имидо-, гидразоно- или гидроксимовые кислоты (гидроксамовые кислоты A61K 31/16; надкислоты A61K 31/327)

A61K31/15 - оксимы ( >C=N-O-); гидразины ( >N-N< ); гидразоны ( >N-N=)

Владельцы патента RU 2785781:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к применению 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. Технический результат – выявлена выраженная противовоспалительная активность и низкая токсичность 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты. 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к применению биологически активных веществ класса замещенных 2-амино-4-диоксобутановых кислот, а именно к 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоте 1 формулы:

в медицине в качестве лекарственного средства с противовоспалительными свойствами и низкой токсичностью.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 4-(4-бромфенил)-2-[(4,5-диметил-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил) амино]-4-оксобут-2-еновая кислота 2 [Шипиловских Сергей Александрович, синтез и химические превращения замещенных 3-(тиофен-2-ил)имино-3Н-фуран-2-онов, кандидатская диссертация, http: //www.chem.msu.ru/rus/theses/2016/2016-04-02-shipilovskikh/] формулы:

Эталоном сравнения был выбран ортофен формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аминопроизводным алифатической кислоты и аналогом по действию [Машковский М.Д Лекарственные средства.- 15-е изд., перераб., испр. и доп - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с. 170].

Из уровня техники известны структурные формулы соединения 1 (Е. I. Denisova, D. V. Lipin, K. Yu. Parkhoma, I. О. Devyatkin, D. A. Shipilovskikh, S. V. Chashchina, R. R. Makhmudov, N. M. Igidov and S. A. Shipilovskikh. (2021). Synthesis, Intramolecular Cyclization, and Antinociceptive Activity of Substituted 2-[2-(4-Nitrobenzoyl)hydrazinylidene]-4-oxobut-2-enoic Acids. Russian Journal of Organic Chemistry, 2021, Vol.57, No. 12, pp.1955-1960. doi: 10.1134/S1070428021120083). Осуществлен способ получения соединения 1 взаимодействием 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобут-2-еновой кислоты с гидразидом п-нитробензойной кислоты в изопропиловом спирте при 85°С и интенсивном перемешивании в течение часа с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Однако, из патентной и научно-технической литературы не выявлено применение соединения 1 в качестве средств с противовоспалительными свойствами.

Задачей изобретения является расширение арсенала противовоспалительных средств с низкой токсичностью, и превышающего по указанной активности препараты, применяемые в медицинской практике.

Поставленная задача достигается применением 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты, которая обладает противовоспалительной активностью.

Технический результат: получено соединение с высоким выходом, обладающее выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.

Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.

Пример 1. Получение соединения 1. смесь 2,71 г (0,01 моль) 4-(4-бромфенил)-2,4-диоксобут-2-еновой кислоты и 1,81 г (0,01 моль) гидразида п-нитробензойной кислоты растворяли в 30 мл изопропилового спирта, полученный раствор нагревали до 85°С при интенсивном перемешивании и выдерживали при данной температуре в течение часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 4.08 г (94%), т.пл. 222-224°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3243 (NH), 1747 (CONH). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 3.86 уш. с (2Н, СН₂), 7.51-7.67 м (4Н, Н_аром), 7.81-7.83 м (2Н, Н_аром), 8.22-8.24 м (2Н, H_apoм), 10.37 (1H, NH). Найдено, %: С 47.00; Н 2.75; N 9.67. C₁₇H₁₂BrN₃O₆. Вычислено, %: С 47.03; Н 2.79; N9.68.

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в ДМСО, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Острую токсичность (ЛД50, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г. Н. Першина [Першин Г. Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С.100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Пример 3. Противовоспалительная активность соединения 1 изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 2 и 4 часа после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ, фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982. Москва. 1982]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность и более чем в 20 раз менее токсично, чем препарат сравнения ортофен. Следовательно, заявляемое соединение 1 может найти применение в медицинской практике в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты формулы 1

в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса производных 2,4-диоксогексановых кислот. Предложены замещенные гидразиды 2-диарилметиленгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановых кислот (1-5), где R, R1, R2 определены в формуле изобретения, обладающие выраженной противовоспалительной активностью при низкой токсичности.

Применение замещенных эфиров (z)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты в качестве антибактериального и противогрибкого средства // 2768761

Изобретение относится к применению замещенных эфиров (Z)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты 1, 2 структурной формулы I в качестве антибактериального и противогрибкового средства. Технический результат: получены соединения, обладающие выраженной антибактериальной и противогрибковой активностью, а также низкой токсичностью.

Ацил-гидразоновые и оксадиазоловые соединения, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение // 2664327

Изобретение относится к соединениям, характеризующимся структурной формулой I, в которых кольцо В представляет собой заместитель, выбранный из группы, содержащей 3-ОСН2СН3-4-ОН-фенил и 2-OH-4-Br-фенил, а также к применению указанных соединений, в которых кольцо В представляет собой заместитель, выбранный из группы, содержащей фенил, 4-Br-фенил, 4-NO2-фенил, 3-ОСН3-фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 4-Cl-фенил, 3-ОСН2СН3-4-ОН-фенил и 2-ОН-4-Br-фенил, в лечении рака.

Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты // 2661192

Изобретение касается способа региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I), приведенной ниже, в которой R1 означает алкил с 1-12 атомами углерода, R2 означает остаток, выбранный из алкильных остатков с 1-4 атомами углерода, которые замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома,Y означает (C=O)OR3, причем R3 означает алкил с 1-12 атомами углерода.

Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний // 2541430

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей Формулы (А), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать активность изомеразы, участвующей в зрительном цикле. Соединения ингибируют дегенерацию ретинальной клетки, в частности нейрональной клетки, такой как фоторецепторная клетка, в сетчатке пациента.

Ингибиторы деацетилазы и их применение // 2515611

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где n обозначает целое число от 1 до 10 включительно; m обозначает целое число от 0 до 5 включительно; k обозначает целое число от 0 до 5 включительно; р обозначает целое число от 0 до 4 включительно; R2 обозначает C(O)NHOH; R3 обозначает атом водорода; низший алкил или -ORC, где RC представляет собой низший алкил; R4 обозначает атом водорода; низший алкил или -ORD, где RD представляет собой низший алкил; R5 обозначает атом водорода.

Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты // 2498977

Данное изобретение касается способа региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия 2-ацилированного или 2-иминоалкилированного производного акриловой кислоты с N-алкилгидразоном с последующей циклизацией полученного при этом промежуточного соединения.

Производные дикетогидразина, фармацевтическая композиция, содержащая такие производные в качестве активного ингредиента, и их применение // 2368600

2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновая кислота, обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью // 2348613

Изобретение относится к новому биологически активному соединению класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот - 2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-(4-метоксифенил)-4-оксобут-2-еновой кислоте формулы (I), обладающей противовоспалительной и анальгетической активностью, а также низкой токсичностью. .

Способы получения эфиров 4-циано-4-(замещенный индазол) циклогексанкарбоновых кислот, используемых в качестве ингибиторов фдэ4 (pde4), и промежуточные соединения для их получения // 2190606

Изобретение относится к способам получения сложных, содержащих гетероциклический остаток органических соединений, обладающих биологической и в особенности терапевтической активностью. .

Применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства // 2785780

Изобретение относится к области фармацевтической химии и представляет собой применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью. Технический результат: применение соединения формулы 1 в качестве лекарственного средства, обладающего выраженной противовоспалительной активностью, а также низкой токсичностью.