Системы и способы использования биомиметических конструкций, обеспечивающих сообщение в живой ткани
Настоящее изобретение относится к клеточной биологии и тканевой инженерии, в частности к трубчатой конструкции, которая заменяет трубчатый орган. Указанная конструкция содержит большýю часть трубки, капиллярную часть и разветвляющуюся структуру, которая ведет большýю часть трубки в капиллярную часть. При этом сосудистые трубки и несосудистые трубки в большой части трубки, капиллярной части и разветвляющейся структуре расположены таким образом, что между ними присутствует барьер. Смежное расположение соответствующей сосудистой трубки и соответствующей несосудистой трубки поддерживается, начиная с большой части трубки, через разветвляющуюся структуру, в капиллярную часть. Сосудистые трубки вместе задают первую полую структуру, выполненную с возможностью приема первого множества жизнеспособных клеток. Несосудистые трубки вместе задают вторую полую структуру, выполненную с возможностью приема второго множества жизнеспособных клеток. Барьер образуется между смежными сосудистыми трубками и несосудистыми трубками, и имеет характеристическую ширину, чтобы обеспечивать степень жидкостного сообщения между сосудистыми трубками и несосудистыми трубками. Трубчатая структура представляет собой монолитную трехмерную структуру. Настоящее изобретение позволяет увеличить срок работы органа после имплантации. 12 з.п. ф-лы, 14 ил., 1 пр.
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка основана, испрашивает приоритет, и включает в полном объеме посредством ссылки предварительную патентную заявку США № 62/205,214 с датой подачи 14 августа 2015 г., поименованную "СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БИОМИМЕТИЧЕСКИХ КОНСТРУКЦИЙ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ СООБЩЕНИЕ В ЖИВОЙ ТКАНИ".
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[001] Трансплантация органов является эффективным способом лечения пациентов, страдающих от заболеваний органов на конечной стадии. Однако в США, как и во всем мире, число пациентов превышает число доноров органов. Пациенты, ожидающие в очереди на пересадку печени, легких и сердца, зачастую не получают органа вследствие длинных очередей на трансплантацию. Органы, выращенные путем тканевой инженерии, могут быть использованы для содействия решению проблемы недостатка органов или даже для замены органов.
[002] Развитие выращиваемого путем тканевой инженерии целого жизненно важного органа, такого как печень или почка, обычно зависит от двух основных компонентов: паренхимных клеток и сосудистой сети для подачи кислорода и питательных веществ в паренхимные клетки. Диффузионное расстояние кислорода и питательных веществ в ткани кровеносного сосуда крайне мало (например, несколько сотен микрон). В случае, если клетки, такие как гепатоциты, выращивают в трехмерном носителе и размещают в теле поблизости от капиллярного русла, выживут лишь клетки, расположенные в непосредственной близости от кровеносного сосуда. Со временем в имплантированные клетки могут врастать новые кровеносные сосуды, но тем не менее многие из клеток, расположенных на удалении от существующих кровеносных сосудов, в условиях отсутствия немедленного кровоснабжения погибнут.
[003] Существующие решения для выращивания подобных клеток обеспечивают сосудистую сеть в качестве центральной части носителя для целого органа, выращиваемого путем тканевой инженерии. Сосудистая сеть выполняет функцию кровоснабжения с целью доставки кислорода и питательных веществ в другие клетки, которые также размещены в носителе с целью обеспечения выполнения органом надлежащей функции (например, гепатоциты для выращиваемой путем тканевой инженерии печени). Указанный подход позволяет конструировать сосудистую сеть для конкретного органа из входных сосудов, соединенных с помощью анастомоза с проходящими через паренхимные клетки мельчайшими сосудами естественного кровообращения. Указанный выращенный путем тканевой инженерии орган имплантируют с кровеносными сосудами, заранее надлежащим образом размещенными в непосредственной близости от паренхимных клеток. Указанный подход позволяет создавать и имплантировать плотные цельные органы, такие как печень, легкое, сердце, почка, или другие органы или ткани.
[004] Кровеносные сосуды, обеспечивающие кровоснабжение органов в теле, обычно входят в органы в виде одного сосуда (обычно артерии), и затем определенным образом разветвляются с уменьшением их диаметров и значительным увеличением общей площади поверхности до образования ими мельчайших сосудов, называемых капиллярами. Капилляры снабжают клетки органа кислородом и питательными веществами, и удаляют продукты жизнедеятельности. От капилляров сосуды объединяются сходным разветвляющимся образом, и зачастую выходят из органа в виде одного сосуда (обычно вены).
[005] В данной области техники существует необходимость в выращиваемых путем тканевой инженерии органах, имеющих подобную сосудистую сеть, для обеспечения долгосрочной работы органа после имплантации. Соответственно, преимущественным является обеспечение систем и способов обеспечения выращиваемых путем тканевой инженерии органов, имеющих структуру, сходную со структурой естественных органов, и выполненных с возможностью обеспечения сходного функционирования органов в течение достаточных промежутков времени без нарушений деятельности.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[006] Настоящее изобретение устраняет вышеописанные недостатки путем обеспечения систем и способов, обеспечивающих выращенные путем тканевой инженерии органы, которые могут быть использованы для замены органа (in vivo или ex vivo), содействия работе органа, временной замены органа, и оценки эффективности и безопасности воздействия лекарственного средства на клетки человека. Технология, раскрытая в настоящем описании, включает теорию, принципы, конструкцию, изготовление, испытание, и применение биомиметических сосудистых сетей. Указанные сосудистые сети находят применение в качестве центральной части носителя для формирования выполненной путем тканевой инженерии конструкции, такой как орган или другая ткань млекопитающего. Существуют и другие области применения настоящей технологии, например, в качестве инструмента или платформы для открытия, разработки, и/или оценки (например, токсичности, безопасности, и/или эффективности) лекарственных средств, а также в качестве платформы для исследований и испытаний in vitro или in vivo.
[007] В частности, настоящее изобретение обеспечивает системы, содержащие трубчатую конструкцию, обеспечивающую сообщение клеток ткани с сосудистой системой, в результате чего новые клетки получают питание и могут сообщаться с другими системами нормальным образом с целью поддержания более долгосрочного роста на больших расстояниях.
[008] В одной из конфигураций обеспечен носитель для тканевой инженерии. Носитель содержит сосудистую трубку, задающую сосудистый диаметр и выполненную с возможностью приема заселяемых клеток сосудистой системы, несосудистую трубку, задающую диаметр несосудистой трубки и выполненную с возможностью приема заселяемых клеток системы органа, и отверстие, выполненное между сосудистой трубкой и несосудистой трубкой, размер которого обеспечивает возможность диффузии, но обеспечено препятствие миграции заселяемых клеток между сосудистой трубкой и несосудистой трубкой.
[009] В другой конфигурации обеспечен способ заселения трубчатой конструкции, содержащей сосудистую трубку, выполненную с возможностью приема заселяемых клеток сосудистой системы, и трубку ткани органа, выполненную с возможностью приема заселяемых клеток системы органа. Способ включает пропуск гидрогеля по сосудистой трубке в первом направлении, пропуск гидрогеля по трубке ткани органа во втором направлении, противоположном первому направлению, введение хелатирующего вещества, образование барьера между сосудистой трубкой и трубкой ткани органа с сохранением потока через сосудистую трубку и через трубку ткани органа, выведение гидрогеля из сосудистой трубки и трубки ткани органа с сохранением целостности барьера, заселение сосудистой трубки клетками сосудистой системы, и заселение трубки ткани органа клетками ткани органа.
[0010] В другой конфигурации обеспечен другой способ заселения трубчатой конструкции, содержащей сосудистую трубку, выполненную с возможностью приема заселяемых клеток сосудистой системы, и трубку ткани органа, выполненную с возможностью приема заселяемых клеток системы органа. Способ включает заполнение трубки ткани органа гидрогелем, поддержание трубчатой конструкции при температуре примерно 37°C, заселение сосудистой трубки клетками сосудистой системы, охлаждение трубчатой конструкции до температуры ниже примерно 37°C, выведение гидрогеля из трубки ткани органа с образованием барьера в месте стыковки сосудистой трубки и трубки ткани органа, и заселение трубки ткани органа клетками ткани органа.
[0011] Указанные и другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалисту при рассмотрении нижеследующего подробного описания вкупе с сопутствующими чертежами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0012] На фиг. 1 показана схематичная иллюстрация трубчатой конструкции согласно одному из аспектов настоящего изобретения.
[0013] На фиг. 2 показан иллюстративный вид печени в поперечном сечении.
[0014] На фиг. 3 показан вид растущих клеток печени в поперечном сечении.
[0015] На фиг. 4a показан вид трубчатой конструкции в поперечном сечении согласно другому аспекту настоящего изобретения.
[0016] На фиг. 4b показан вид трубчатой конструкции в поперечном сечении согласно другому аспекту настоящего изобретения.
[0017] На фиг. 4c показан вид трубчатой конструкции в поперечном сечении согласно другому аспекту настоящего изобретения.
[0018] На фиг. 4d показан вид трубчатой конструкции в поперечном сечении согласно другому аспекту настоящего изобретения.
[0019] На фиг. 5 показан иллюстративный вид трубчатой конструкции по фиг. 4a, заселенной живыми клетками.
[0020] На фиг. 6a показан вид трубчатой конструкции в поперечном сечении согласно другому аспекту настоящего изобретения.
[0021] На фиг. 7 показан иллюстративный вид трубчатой конструкции согласно другому аспекту изобретения.
[0022] На фиг. 8 показан иллюстративный вид трубчатой конструкции согласно другому аспекту изобретения.
[0023] На фиг. 9 показан иллюстративный вид трубчатой конструкции согласно другому аспекту изобретения.
[0024] На фиг. 10 показано схематичное изображение трубки, изготовленной посредством 3D-принтера.
[0025] На фиг. 11 показано схематичное изображение оболочковой формы для трубки, изготовленной путем 3D-печати.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0026] В настоящем изобретении предложены системы и способы, позволяющие решить многие из известных из уровня техники проблем, связанных с сосудистыми сетями и искусственными цельными органами, выращенными путем тканевой инженерии. Преимущества и другие признаки раскрытой в настоящем описании технологии будут более очевидны специалисту при рассмотрении нижеприведенного подробного описания некоторых примеров реализации вкупе с сопутствующими чертежами, иллюстрирующими типичные примеры реализации настоящего изобретения, причем сходные структурные элементы на чертежах обозначены сходными позициями.
[0027] Следует понимать, что технология настоящего изобретения не призвана быть ограниченной конкретными моделями и способами, описанными в раскрытых примерах реализации, и специалист сможет развить приведенные принципы работы путем их вариации по завершении прочтения настоящей заявки. Несмотря на то, что любые способы и материалы, сходные или эквивалентные приведенным в настоящем описании, могут быть пригодными для реализации технологии настоящего изобретения, в нижеприведенном описании раскрыты некоторые соединения, пленки, способы, и материалы. В настоящем описании все относительные термины, такие как "верхний", "нижний", "левый", "правый", "сверху", и "снизу" приведены со ссылкой на чертежи и не призваны ограничивать изобретение.
[0028] Определение и изучение фундаментальной структуры кровеносных сосудов в теле содействуют процессу создания оптимальной конфигурации сосудистой сети, обладающей достаточной производительностью. Сосудистая сеть артерий, капилляров и вен имеет сложную структуру. Тем не менее могут быть применены базовые структурные принципы в рамках доступных на настоящее время способов изготовления. В контексте технологии настоящего изобретения использовано несколько фундаментальных принципов строения кровеносных сосудов; указанные принципы включены в конструкцию раскрытых в настоящем описании биомиметических сосудистых сетей. Указанные принципы и полученные на их основе конструкции также усовершенствованы на основании анализа вычислительной гидродинамики. В связи с этим, патент США № 8,591,597 с датой регистрации 26 ноября 2013 г. включен в настоящую заявку путем ссылки во всей полноте и во всех отношениях.
[0029] На фиг. 1 показана трубчатая конструкция 14, изготовленная путем тканевой инженерии и обеспечивающая структуру печени, идущую от большой части 18 трубки к капиллярной части 22 через разветвляющуюся структуру. Сходно с вышеописанными примерами, трубчатая конструкция 14, изготовленная путем тканевой инженерии, содержит сосудистые трубки 26 и несосудистые трубки 30, между которыми расположен барьер 34. Сосудистая трубка 26 расположена смежно с несосудистой трубкой 30 на всем протяжении разветвляющейся структуры от большой части 18 трубки до капиллярной части 22. Трубки 26, 30 заселены живыми клетками, и таким образом, все трубки, вне зависимости от размера, получают питание от сопутствующих сосудистых трубок 26. Барьер 34, расположенный между соседними трубками 26, 30, обеспечивает прохождение кислорода и питательных веществ, и одновременно препятствует миграции или перемещению клеток внутри носителя. Конфигурации, раскрытые в нижеприведенном описании со ссылкой на фиг. 4-9, иллюстрируют использование различных носителей или конструкций с целью обеспечения функционального питания и сообщения между сосудистой системой и желчевыделительной системой.
[0030] На фиг. 2 показаны миллионы трубчатых конструкций, расположенных внутри печени 24. Трубчатая конструкция 14, изготовленная путем тканевой инженерии, направлена на имитирование структур функционирующей печени 38. На фиг. 3 показано несколько клеток ткани печени, формируемых в их трубчатой или протоковой фазе.
[0031] На фиг. 4a показана трубчатая конструкция 42, содержащая сосудистую трубку 46 и несосудистую трубку 50 или, в данном примере, трубку ткани органа. Согласно раскрытым в настоящем описании неограничивающим примерам, несосудистая трубка 50 может называться трубкой ткани органа и, в настоящем неограничивающем примере тканевой инженерии печени, может называться желчевыводящей или желчной трубкой 50. Сосудистая трубка 46 отделена от желчной трубки 50 барьером 54, работающим сходно с пространством Диссе в печени 38. Барьер 54 на фиг. 4a представляет собой свободное пространство, образованное между сосудистой трубкой 46 и желчной трубкой 50, и имеет размеры, меньшие по сравнению с минимальными размерами отдельных сосудистых или несосудистых клеток, в результате чего заселенные клетки удерживаются в надлежащих трубках 46, 50 согласно нижеприведенному более подробному описанию.
[0032] Проиллюстрированная сосудистая трубка 46 является частью капиллярной части 22 и задает диаметр примерно 20 микрон (20 мкм). Сосудистая трубка 46 может задавать диаметры до примерно 1 см выше по потоку в большой части 18 трубки.
[0033] Проиллюстрированная желчная трубка 50 является частью капиллярной части 22 и задает диаметр примерно 50 микрон (50 мкм). Желчная трубка 50 может задавать диаметр до примерно 3 см в большой части 18 трубки.
[0034] На фиг. 4a барьер 54 показан в виде пространства (например, полости, отверстия, зазора, паза, канала, апертур, и т.д.), задающего ширину примерно 2 микрон (2 мкм). Барьер 54 может иметь различные размеры. Например, на фиг. 4b показан барьер 54b в виде пространства, задающий ширину примерно 4 микрон (4 мкм). Барьер 54c, показанный на фиг. 4c, представляет собой пространство, задающее ширину примерно 6 микрон (6 мкм). Барьер 54d, показанный на фиг. 4d, представляет собой пространство, задающее ширину примерно 8 микрон (8 мкм). Барьеры 54 приведены в качестве примера, и специалисту будет очевидно, что для успешной реализации изобретения могут быть использованы и другие размеры. Например, значительно более крупные (т.е. широкие) барьеры могут быть использованы в конфигурациях, в которых барьер содержит мембрану или другую физическую конструкцию, предназначенную для ограничения переноса вещества между сосудистой трубкой 46 и несосудистой желчной трубкой 50.
[0035] На фиг. 5 показана трубчатая конструкция 42, заселенная клетками 58 сосудистой системы и обеспечивающая кровоток в первом направлении A ("на страницу"), и клетками 62 желчевыводящей системы, обеспечивающими ток желчи во втором направлении B ("со страницы"). В одной из конфигураций трубчатая конструкция 42 по фиг. 5 может быть использована для замены или содействия работе части желчного проточка или части желчного канальца ниже по потоку от канальца Геринга.
[0036] Барьер 54 выполнен с возможностью обеспечения расстояния между сосудистой трубкой 46 и несосудистой или желчной трубкой 50 с одновременным обеспечением сообщения между сосудистой системой и несосудистой системой. Другими словами, барьер 54 может представлять собой пространство по фиг. 4a-4d или может представлять собой полупроницаемую мембрану с биомиметически сформированными характеристиками, что является преимуществом; в качестве неограничивающего примера, мембрана может быть основана на пространстве Диссе. Барьеры, содержащие полупроницаемую или временную мембрану, раскрыты в нижеприведенном описании со ссылкой на фиг. 7-9. Размеры пор или отверстий могут варьироваться, но они подобраны таким образом, что обеспечена возможность диффузии и газового обмена или обмена продуктов жизнедеятельности через барьер 54.
[0037] Для создания общей системы или платформы для тканевой инженерии может быть использован ряд трубчатых конструкций, даже помимо сосудистой трубки 46 и несосудистой трубки 50, что является преимуществом. Например, на фиг. 6 показана дополнительная трубчатая конструкция 66, которая может быть использована для образования части разветвляющейся структуры, в данном неограничивающем примере - печени 38. Дополнительная трубчатая конструкция 66 содержит несколько капилляроподобных сосудистых трубок 70, окружающих и питающих более крупную желчевыводящую трубку 74. Между каждой из сосудистых трубок 70 и желчевыводящей трубкой 74 выполнено множество барьеров 78. В проиллюстрированной конфигурации вокруг центральной желчевыводящей трубки 74 использовано десять сосудистых трубок 70. В других конфигурациях может быть использовано больше десяти или меньше десяти сосудистых трубок 70, которые могут задавать другое взаимоотношение с желчевыводящей трубкой 74. На фиг. 6 также показана трубчатая конструкция 66, заселенная клетками 58 сосудистой системы и клетками 62 желчевыводящей системы.
[0038] На фиг. 7-9, раскрытых в нижеприведенном описании, приведены типичные трубчатые конструкции и системы для загрузки трубок клетками и поддержания разделения популяций клеток во время потока и в ходе загрузки клеток. В частности, на фиг. 7 показана трубчатая конструкция 82, содержащая сосудистую трубку 86, желчевыводящую трубку 90, и барьер 94, выполненный между сосудистой трубкой 54 и желчевыводящей трубкой 58. Барьер 94 образован путем пропуска гидрогеля по сосудистой трубке 86 в первом направлении C и обратного пропуска гидрогеля по желчевыводящей трубке 90 во втором направлении D. Затем вводят хелатирующее вещество, приводящее к образованию гидрогелем барьера 94 в месте стыковки сосудистой трубки 86 и желчевыводящей трубки 90 с сохранением тока в соответствующих трубках. После образования барьера 94 могут быть заселены клетки 58 сосудистой системы и клетки 62 желчевыводящей системы.
[0039] На фиг. 8 и 9 показана трубчатая конструкция 98, содержащая сосудистую трубку 102, желчевыводящую трубку 106, и барьер 110. Барьер 110 может быть образован следующим образом: сначала желчевыводящую трубку 106 заполняют по существу твердым гидрогелем коллагена при температуре 37°C. Затем сосудистую трубку 102 заселяют клетками 58 сосудистой системы. После прикрепления клеток 58 сосудистой системы трубчатая конструкция может затем быть охлаждена до температуры ниже 37°C, что приводит к сжижению гидрогеля коллагена. Затем гидрогель коллагена может быть удален или вымыт из желчевыводящей трубки 106, что проиллюстрировано стрелкой E на фиг. 9, и клетки 62 желчевыводящей системы могут быть заселены.
[0040] В вышеописанных конфигурациях, содержащих физический барьер (например, в конфигурациях по фиг. 7-9), гидрогель или другой материал может представлять собой временную конструкцию, размещаемую лишь при осуществлении заселения и удаляемую после приживления живых клеток, или барьерный материал может при необходимости быть оставлен на месте и после заселения.
[0041] Могут быть использованы другие гидрогели, включая, например, полиэтиленгликоль или галлий. Некоторые популяции клеток могут быть взяты из источников стволовых клеток, в особенности из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). В одной из конфигураций клетки 58 сосудистой системы могут представлять собой эндотелиальные клетки, а клетки 62 желчевыводящей системы могут представлять собой гепатоциты или клетки желчевыделительной системы.
[0042] Конкретные трубчатые конструкции, раскрытые в вышеприведенном описании, обеспечивают барьеры между сосудистыми трубками и несосудистыми трубками, задающими различные значения ширины барьеров. Кроме того, барьеры могут содержать простое свободное пространство, размеры которого подобраны с целью разделения желчевыводящих клеток и сосудистых клеток в пространстве, или могут содержать физические барьеры. Сосудистые трубки и несосудистые трубки могут быть расположены относительно друг друга с обеспечением ширины стыка или барьера, позволяющей обеспечивать требуемую степень сообщения между указанными трубками. Степень сообщения пропорциональна ширине барьера. Вышеописанные системы и способы могут быть модифицированы с обеспечением барьера, имеющего ширину от значения, равного полному диаметру трубок (т.е. ширина барьера равна сосудистому диаметру или несосудистому диаметру), до нуля (по существу с устранением сообщения между сосудистой трубкой и желчевыводящей трубкой на требуемых участках). В некоторых конфигурациях сосудистый диаметр или желчевыводящий диаметр могут быть различными.
[0043] В одном из примеров реализации вышеописанные трубчатые конструкции могут быть изготовлены путем 3D-печати. Например, 3D-печать путем наплавления может быть использована для образования полых трубок в требуемых конструкциях и разветвляющихся системах. 3D-печать представляет собой процесс послойного изготовления, в ходе которого головка принтера размещает слои материала согласно цельной модели или запрограммированной геометрии. Технология 3D-печати быстро развивается и обеспечивает способ изготовления крайне мелких деталей точной геометрии из материалов, подходящих для использования в различных целях. В данном случае трубчатые конструкции могут быть выполнены из подходящих материалов, успешно используемых в данной области промышленности в качестве материала носителей для тканевой инженерии. На фиг. 10 показан возможный процесс печати слоев 114 с образованием трубки 118 крайне малых размеров. Согласно фиг. 10, в малых масштабах производственный допуск оказывает значительное влияние на итоговый продукт (например, трубку 118). Подобные расхождения в процессе изготовления становятся более явными при уменьшении размеров трубки 118 (например, в капиллярных частях разветвляющейся трубчатой конструкции 14 по фиг. 1, изготовленной путем тканевой инженерии). Эффект, показанный на фиг. 10, иногда называют "дрожанием", которое приводит к образованию внутренней поверхности трубки, не являющейся идеально гладкой. Проблемы, присущие процессу 3D-печати, а именно "дрожание", не несут за собой катастрофического риска в данной сфере применения по той причине, что боковая стенка с шероховатой поверхностью в сосудистых трубках и трубках ткани органов не является нежелательной.
[0044] На фиг. 11 показан альтернативный способ использования 3D-печати для изготовления вышеописанных трубчатых конструкций. Слои 122 могут быть размещены и сформированы таким образом, что они задают внутреннее очертание формы 126 трубки. Слои 122 выполнены из материала, подходящего для плавки и использования в оболочковой форме. Для формирования требуемой трубчатой конструкции форму 126 трубки размещают в полости формы (не показана), и обеспечивают ток и усадку требуемого материала трубчатой конструкции вокруг формы 126 трубки. После усадки трубчатой конструкции форму 126 трубки плавят с получением готовой к применению трубчатой конструкции. Вновь следует отметить, что допуск, обеспечиваемый процессом 3D-печати, соответствует требованиям и нуждам вышеописанного изобретения.
[0045] Помимо трубок, 3D-печать может быть использована для формирования барьера между сосудистой и несосудистой трубками. Например, временный гидрогелевый барьер может быть отпечатан на требуемом участке, что позволяет изготавливать на принтере готовый к заселению носитель.
[0046] Таким образом, вышеописанные системы и способы обеспечивают примеры конструкции, которая может быть использована для обеспечения более крупного образца, изготовленного путем тканевой инженерии и выполненного с возможностью использования для замены или содействия работе ткани пораженного органа. Вышеописанные конфигурации описаны со ссылкой на клетки печени и желчевыводящей системы. Однако, указанные принципы могут быть приспособлены для обеспечения успешно работающих конструкций для тканей других органов, включая легкие и т.п. Кроме того, принцип взаимного сообщения между сосудистым отделом носителя и несосудистым отделом носителя может найти применение и в областях, не связанных с тканями органов. Например, в области лицевой трансплантации может найти применение конструкция носителя, содержащая несколько несосудистых отделов, избирательно сообщающихся друг с другом и поддерживаемых одним или несколькими взаимосвязанными сосудистыми отделами. Например, несосудистые отделы или конструкции в трубчатых или нетрубчатых конфигурациях могут содержать комбинации из костного отдела, хрящевого отдела, мышечного отдела, нервного отдела, отдела мягкой ткани, отдела кожи, и т.д. Между указанными отделами могут быть выполнены барьеры с целью обеспечения сообщения требуемого объема или вида. Один или несколько сосудистых отделов могут быть обеспечены с целью обеспечения обмена питательных веществ с несосудистыми отделами для поддержания роста и здорового состояния живых клеток после их приживления.
[0047] Подобные сложные конструкции, выполняемые путем тканевой инженерии, могут быть основаны на результатах компьютерной томографии пациента и изготовлены посредством 3D-принтера с целью обеспечения соответствия естественной структуре пациента. Печатный носитель может затем быть заселена надлежащим образом сигналированными стволовыми клетками. При соблюдении надлежащей геометрии и при надлежащем изготовлении подобным образом могут быть построены все жизненно важные органы и сложные ткани.
[0048] Настоящее изобретение описано в контексте одного или нескольких предпочтительных примеров реализации, и следует понимать, что множество эквивалентов, альтернативных исполнений, вариаций и модификаций, помимо указанных в настоящем описании, возможны и находятся в рамках объема настоящего изобретения.
1. Трубчатая конструкция, которая заменяет трубчатый орган, содержащая большýю часть трубки, капиллярную часть и разветвляющуюся структуру, которая ведет большýю часть трубки в капиллярную часть, где:
сосудистые трубки и несосудистые трубки в большой части трубки, капиллярной части и разветвляющейся структуре расположены таким образом, что между ними присутствует барьер;
смежное расположение соответствующей сосудистой трубки в сосудистых трубках и соответствующей несосудистой трубки в несосудистых трубках поддерживается, начиная с большой части трубки, через разветвляющуюся структуру, в капиллярную часть;
сосудистые трубки вместе задают первую полую структуру, выполненную с возможностью приема первого множества жизнеспособных клеток;
несосудистые трубки вместе задают вторую полую структуру, выполненную с возможностью приема второго множества жизнеспособных клеток;
барьер образуется между смежными сосудистыми трубками и несосудистыми трубками, и имеет характеристическую ширину, чтобы обеспечивать степень жидкостного сообщения между сосудистыми трубками и несосудистыми трубками; и
трубчатая структура представляет собой монолитную трехмерную структуру.
2. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой барьер допускает сообщение кислорода и питательных веществ между первой полой структурой и полой структурой, и препятствует перемещению первого множества жизнеспособных клеток и второго множества жизнеспособных клеток.
3. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой характеристическая ширина барьера является меньшей, чем диаметр одной из сосудистых трубок.
4. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой характеристическая ширина барьера является меньшей, чем диаметр одной из несосудистых трубок.
5. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой барьер содержит гидрогель.
6. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой второе множество жизнеспособных клеток содержит гепатоциты.
7. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой второе множество жизнеспособных клеток содержит клетки желчевыделительной системы.
8. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой диаметр сосудистой трубки в большой части трубки является большим, чем диаметр сосудистой трубки в капиллярной части.
9. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой первая полая структура выполнена с возможностью поддержания кровотока в первом направлении, а вторая полая структура выполнена с возможностью поддержания потока жидкости во втором направлении.
10. Трубчатая конструкция по п. 9, в которой первое направление противоположно второму направлению.
11. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой характеристическая ширина барьера является меньшей по сравнению с минимальным размером соответствующей клетки в первом множестве жизнеспособных клеток и втором множестве жизнеспособных клеток.
12. Трубчатая конструкция по п. 1, в которой барьер содержит полупроницаемую мембрану.
13. Трубчатая конструкция по п. 1, где трубчатая конструкция заменяет печень, где:
сосудистая трубка первой полой структуры имеет диаметр примерно от 20 микрон (мкм) до 1 сантиметра (см), и первое множество жизнеспособных клеток содержит множество эндотелиальных клеток во множестве жизнеспособных клеток млекопитающих; и
несосудистая трубка второй полой структуры имеет диаметр примерно от 50 мкм до примерно 3 см, и первое множество жизнеспособных клеток содержит множество клеток гепатоцитов во множестве жизнеспособных клеток млекопитающих.
