Применение четвертичной фосфониевой соли формулы i (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства




Владельцы патента RU 2786693:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) (RU)

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к применению четвертичных фосфониевых солей, обладающих антимикробной активностью. Раскрыто применение четвертичной фосфониевой соли формулы I (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства. Изобретение обеспечивает выраженный антимикробный эффект. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к четвертичным фосфониевым солям, обладающим антимикробной активностью, а именно - к (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромиду формулы I.

Синтез отечественных биологически активных веществ с возможностью их использования в качестве лекарственных препаратов в настоящее время поставлено государством в ранг основных приоритетных направлений социально-экономического развития и национальной безопасности страны. Фундаментальной задачей органической, фармацевтической и медицинской химии является разработка новых соединений, позволяющих целенаправленно конструировать отечественные эффективные лекарственные средства, обладающие биологической активностью и минимальной токсичностью.

Из исследованного заявителем уровня техники выявлены четвертичные фосфониевые соли, обладающие биологической активностью, и способы их получения.

Так, известна статья [И.В.Галкина, С.Н.Егорова / Биологическая активность четвертичных солей фосфония и перспективы их медицинского применения] [https://cyberleninka.ru/article/n/biologicheskaya-aktivnost-chetvertichnyh-soley-fosfoniya-i-perspektivy-ih-meditsinskogo-primeneniya/viewer]. Сущностью известного технического решения является четвертичные соли фосфония и способ их синтеза из третичных фосфинов и высших галоидных алкилов.

Недостатком известного технического решения является низкий выход солей четвертичного фосфония, из-за длительного кипячения исходных реагентов (в течение нескольких дней в высококипящих растворителях (температура кипения растворителя зависит от длины радикала, чем больше радикал, тем выше температура кипения) и возможность спонтанной полимеризации конечного продукта, что в свою очередь останавливает реакцию, выход целевого продукта падает.Полученные соли труднодоступны в чистом виде и для их очистки требуется большой объем растворителей, при многократной тщательной очистки удается выделить соль фосфония до 90%-й чистоты. Указанное делает этот способ малопригодным для медицинского использования.

Известен н-гексадецилтрифенилфосфонийбромид и способ его получения [Старкс Ч.М. Межфазный катализ. Химия, катализаторы и применение / Ред. Ч.М. Старкс.М.: Химия, 1991. - 157 с.], сущностью является:

Недостатком известного технического решения является способ синтеза только одной соли с длинной радикала С16 - н-гексадецилтрифенилфосфонийбромида, которая требует многократной дополнительной очистки для медицинских целей, этим способом синтезируют межфазные катализаторы Старкса.

Известны глазные капли на основе соли фосфония, разработаны в НИИ Физико-химической биологии им. Н.А. Белозерского (www.belozersky.msu.ru) академиком РАН Владимиром Скулачевым для лечения различных заболеваний глаз.

Известна информация об научных исследованиях по (10-(2,5-дигидрокси-3,4-диметилфенил)децил)трифенилфосфонийбромиду, опубликованная в источнике [http://www.aging-us.com/article/101174/text].

Недостатком этих работ в целом является закрытый синтез исследованных солей фосфония.

Таким образом, из исследованного уровня техники не выявлено соединение (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.

Техническим результатом заявленного технического решения является расширение арсенала средств заявленного назначения путем разработки новой четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I, обладающей антимикробной активностью.

Далее заявителем приведено описание заявленного технического решения.

По настоящему изобретению впервые синтезирована новая четвертичная фосфониевая соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.

Заявленную четвертичную фосфониевую соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I получают из трифенилфосфина и 10-бромдекановой кислоты.

Трифенилфосфин является товарным продуктом, например, [https://www.granhim.ru/goods/119612315-trifenilfosfin_imp_ch?ysclid=l2pu5j2lop].

10-бромдекановая кислота является товарным продуктом, например, [http://www.himreakt.ru/16692/?].

Далее заявителем приведен способ получения заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.

Пример 1. Получение заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид.

Заявленный (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид получают по следующей схеме:

Реакцию проводят сплавлением трифенилфосфина с 10-бромдекановой кислотой.

Навески трифенилфосфина и 10-бромдекановой кислоты в молярном соотношении 1:1 перемешивают и помещают, например, в круглодонную колбу объемом, например, 50 мл без растворителя. Далее смесь сплавляют, например, на водяной бане с обратным холодильником, при 100°С в течение 45 часов. Образующиеся кристаллы многократно промывают диэтиловым эфиром, например, на воронке Шотта. Сушат при пониженном давлении, например, на роторном испарителе.

Получили соединение формулы I в виде густого прозрачного масла янтарного цвета, растворимое в воде, ацетонитриле, хлороформе, этаноле.

Выход 78.86%.

ИК-спектр (ν/см-1): 507, 531, 615, 689, 722, 746, 791, 932, 996, 1026, 1111, 1163, 1316, 1383, 1437, 1485, 1587, 1722, 2855, 2927, 3388.

Спектр ЯМР 1H (D2O), δH, м.д.: 0.8-1.06 м (8H, P-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1.22 м (4H, P-CH2-CH2-CH2), 1.38 п (2H, PCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2, JHH=7.6), 2.07 т (2H, CH2-COOH, JHH=8.1), 3.01 т (2H, P-CH2, JHH=7.4), 7.39-7.71 м (15H, Ph-P).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δС, м.д.: 20.44 с (P-CH2-CH2), 20.71 д (P-СН2, 1JPC=48.1), 22.64 с (Р-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 26.65 с (Р-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 26.70 с (Р-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 28.21 д (Р-СН2-CH2-CH2,3JPC=15.8), 32.40 с (Р-СН2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 116.17 д (Cipso, 1JPC=85.8), 128.61 д (Cm, 3JPC=12.4), 131.61 д (Cp, 2JPC=9.8), 133.20 д (Co, 4JPC=3.0), 175.43 с (C(O)OH.

Спектр ЯМР 31P (D2O), δР 23.16 м.д.

Элементный анализ. Найдено: С 65,59; Н 6.92; Р 6.55, C28H34BrO2P. Вычислено: С 65.50; Н 6.67; P, 6.03.

Из данных, приведенных выше, можно сделать вывод, что заявителем получено новое соединение (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I.

Пример 2. Изучение биологической активности заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид.

Заявителем проведены испытания на биологическую активность заявленной четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид в отношении патогенной и условно-патогенной микрофлоры человека и животных.

В работе использовали музейные штаммы культур: Bacillus cereus АТСС - 19637, Pseudomonas aeruginosa АТСС - 9027; Staphylococcus aureus 6538 - Р; Candida albicans АТСС - 885653.

При этом использованы следующие питательные среды: для грибов Candida albicans - среда Сабуро, для остальных микроорганизмов - среда Мюллера-Хинтона.

Ход выполнения исследования.

Суточные культуры микроорганизмов доводили до плотности 0,5 по стандарту мутности МакФарланда (1,5х108 КОЕ/мл). Затем инокулировали поверхности питательных сред, используя тампоны. На поверхности сред просекали лунки и в каждую лунку вносили каплю исследуемого препарата в концентрации 0,05%. Также на чашке просекали лунки для препаратов и контрольных соединений. Чашки инкубировали при 35°С в течение 24 - 48 часов.

В качестве препарата сравнения взяли хлоргексидина биглюконат, являющийся известным антимикробным препаратом.

Таблица. Результаты исследования антимикробной активности соединения формулы I и препарата сравнения - хлоргексидина биглюконат

Исследуемое соединение Величина зоны задержки роста, d (мм)
B.cereus Ps.
aeruginosa		 S.
aureus		 Candida
albicans
Соединение формулы I, 0,05% 16 0 22 12
Хлоргексидина биглюконат, 0,05% 8 9 17 15

Из данных, приведенных в Таблице, можно сделать вывод, что заявленная четвертичная фосфониевая соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид:

- проявила высокую активность в отношении патогенных бактерий B. Cereus и S. Aureus - в 1,3 - 2 раза выше, чем активность хлоргексидина биглюконата;

- антимикотическую активность в отношении Candida albicans, сравнимую с активностью хлоргексидина биглюконата.

Таким образом, по мнению заявителя, новая четвертичная фосфониевая соль (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I может быть использована как потенциальное антимикробное средство в медицине и ветеринарии в отношении патогенных бактерий B. Cereus и S. Aureus и патогенных грибов Candida albicans.

Таким образом, из изложенного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнут заявленный технический результат, а именно: расширен арсенал средств заявленного назначения путем разработки новой четвертичной фосфониевой соли (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромид формулы I, обладающей антимикробной активностью.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «новизна», предъявляемому к изобретениям, т.к. из исследованного уровня техники не выявлено средство, обладающее совокупностью заявленных в формуле изобретения признаков.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, т.к. не следует явным образом для специалиста в данной области техники.

Заявленное техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость» предъявляемому к изобретениям, т.к. может быть изготовлено с использованием известного оборудования и известных реактивов.

Применение четвертичной фосфониевой соли формулы I (9-карбоксинонил)трифенилфосфонийбромида в качестве антимикробного средства



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии и направлена на получение антимикробных соединений. Представлены замещенные О-алкил-2-арилгидразинкарботиоаты общей формулы I, где R1=Et, R2=2-CH3Ph (Iб - O-этил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R1=Bu, R2=2-CH3Ph (Iв - O-бутил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R1=Et, R2=Bn (Iг - О-этил-2-бензилгидразинкарботиоат); R1=n-C10H21, R2=Ph (Iд - О-децил-2-фенилгидразинкарботиоат); R1=n-C10H21, R2=4-FPh (Ie - O-децил-2-(4-фторфенил)гидразинкарботиоат); R1=-(CH2)6-, R2=Ph (Iж - O,О'-гексан-1,6-диил-бис(2-фенилгидразинкарботиоат).

Изобретение относится к способу разделения ароматических углеводородов посредством экстракционной дистилляции. Способ включает следующие стадии: (1) введение углеводородной смеси, содержащей ароматические углеводороды, в среднюю часть экстракционной дистилляционной колонны (8); введение экстракционного растворителя в верхнюю часть экстракционной дистилляционной колонны.

Изобретение относится к способу каталитической ароматизации углеводородов С3-С4. Способ включает каталитическую переработку сырья при повышенных температуре и давлении, в по меньшей мере двух реакторах, один из которых находится в режиме переработки, а другой в режиме регенерации, охлаждение и разделение продуктов реакции, а также окислительную регенерацию катализатора.

Изобретение относится к способу глубокой очистки бензола от тиофена ректификацией. Способ характеризуется тем, что процесс проводят в двух колоннах непрерывного действия под вакуумом при остаточном давлении вверху колонн 13 кПа, причем эффективность первой колонны 140 теоретических тарелок и эффективность второй колонны 75 теоретических тарелок, с подачей бензольной фракции в среднюю часть первой колонны, с отбором из первой колонны высокочистого бензола в виде дистиллята и кубового продукта, который подают в среднюю часть второй колонны, из которой снизу отбирают чистый тиофен, а дистиллят в виде рецикла возвращают в первую колонну на разделение совместно с исходной бензольной фракцией.

Настоящее изобретение относится к способу конверсии изобутанола с получением смеси олефинов С2-С4 и БТК. Способ заключается в контактировании изобутанола в реакторе с катализатором, который содержит микропористый цеолит MFI.

Изобретение относится к способу очистки бензола и бензольной фракции от сернистых и непредельных соединений, который заключается в пропускании очищаемого потока через слой адсорбентов на основе природной активной глины с нанесенными металлами, выбранными из меди, цинка, кобальта, молибдена, никеля, железа, серебра или их смеси, с суммарным содержанием металлов 3-20% масс., или смеси указанного адсорбента с активной природной глиной в соотношении от 10 до 90%, или смеси природной активной глины с адсорбентом на основе оксидов меди, цинка, никеля в соотношении от 10 до 90%.

Изобретение относится к способу производства бензола, в котором образуют первую сырьевую смесь, которая содержит алкилированные ароматические соединения и водород, при этом алкилированные ароматические соединения, содержащиеся в первой сырьевой смеси, частично превращают с водородом, содержащимся в первой сырьевой смеси, в бензол посредством гидродеалкилирования, получая таким образом первую смесь продуктов, где первая смесь продуктов содержит бензол, непревращенные алкилированные ароматические соединения, алканы, содержащие от одного до трех атомов углерода, образованные при превращении алкилированных ароматических соединений в бензол, и непревращенный водород, при этом по меньшей мере часть алканов, содержащих от одного до трех атомов углерода, и водорода отделяют, получая таким образом фракцию легкого газа из первой смеси продуктов, отличающемуся тем, что водород, содержащийся в первой сырьевой смеси, обеспечивают по меньшей мере частично с использованием криогенного разделения, в которое подают по меньшей мере часть второй смеси продуктов, где вторую смесь продуктов образуют по меньшей мере частично посредством парового крекинга второй сырьевой смеси, образуя вторую смесь продуктов в качестве смеси продуктов парового крекинга, криогенное разделение выполняют ниже по потоку от отделения фракции пиролизного бензина от второй смеси продуктов и ниже по потоку от удаления сернистого газа, сжатия, сушки, стадии предварительного охлаждения, где стадия криогенного разделения по меньшей мере включает образование фракции водорода, фракции, включающей преимущественно или исключительно углеводороды с двумя атомами углерода, и дополнительной фракции пиролизного бензина, где фракция водорода, полученная при криогенном разделении, включает по меньшей мере 75 об.% водорода и ее по меньшей мере частично используют для обеспечения указанного водорода, содержащегося в первой сырьевой смеси, фракцию легкого газа подают, также по меньшей мере частично, в криогенное разделение, причем вторую смесь продуктов или ее часть, подаваемую в криогенное разделение, и фракцию легкого газа или ее часть, подаваемую в криогенное разделение, подвергают удалению сернистого газа и указанному сжатию и затем криогенному разделению.

Изобретение относится к двум вариантам способа алкилирования ароматических соединений. Один из вариантов включает: (a) пропускание ароматического углеводородного сырья, содержащего поток рециркулируемого ароматического углеводорода и необязательно свежий ароматический углеводород, через блок обработки, содержащий адсорбент из глины, при таких условиях, чтобы адсорбент из глины удалял примеси, содержащиеся в ароматическом углеводородном сырье, с получением потока обработанного ароматического углеводорода, при этом обработку проводят при температуре от 40°C до менее чем 130°C; (b) подачу по меньшей мере части указанного потока обработанного ароматического углеводорода в зону алкилирования; (c) контактирование указанного потока обработанного ароматического углеводорода в указанной зоне алкилирования с алкилирующим агентом в присутствии кислотного катализатора алкилирования и при таких условиях, чтобы по меньшей мере часть алкилирующего агента вступала в реакцию с указанным потоком обработанного ароматического углеводорода с получением отходящего потока алкилирования, содержащего алкилированное ароматическое соединение и непрореагировавший ароматический углеводород; (d) подачу указанного отходящего потока алкилирования в секцию разделения для извлечения по меньшей мере части непрореагировавшего ароматического углеводорода; и (e) рециркулирование по меньшей мере части указанного непрореагировавшего ароматического углеводорода, извлеченного в (d), в виде указанного в (а) потока рециркулируемого ароматического углеводорода.

Способ деалкилирования алкилароматических соединений, который включает приведение алкилароматического сырья в контакт с i) первым катализатором, содержащим a) носитель, который содержит от 20 до 70 мас.% связующего на основе тугоплавкого оксида и от 30 до 80 мас.% деалюминированного ZSM-5 с размером кристаллитов от 500 до 10000 нм и молярным отношением диоксида кремния к оксиду алюминия (SAR) в диапазоне от 20 до 100; и b) количество от 0,001 до 5 мас.% одного или более металлов, выбранных из группы, состоящей из групп 6, 9 и 10; и ii) дополнительным катализатором, содержащим a) носитель, который содержит от 20 до 70 мас.% связующего на основе тугоплавкого оксида; от 30 до 80 мас.% ZSM-5 с размером кристаллитов от 3 до 100 нм и SAR в диапазоне от 20 до 200; и b) количество от 0,001 до 5 мас.% одного или более металлов, выбранных из группы, состоящей из групп 6, 9 и 10; при этом все проценты приведены в расчете на общее количество катализатора; при этом отношение первого и дополнительного катализаторов составляет от 1:5 до 5:1 (по массе).

Изобретение относится к способу производства ксилолов и фенола, включающий следующие стадии, на которых: обеспечивают первый поток (120) фенолов, содержащий фенол и алкилфенолы из полученной из угля жидкости; разделяют первый поток (120) фенолов, по меньшей мере, на поток (130) фенольного продукта, содержащий фенол, и поток (135) крезолов, содержащий крезолы, в зоне (125) разделения фенолов; проводят трансалкилирование потока (135) крезолов с первым потоком (190) ароматических соединений, содержащим толуол, бензол или и то и другое, в зоне (145) реакции трансалкилирования крезолов в присутствии катализатора трансалкилирования крезолов с образованием первого отходящего потока (150), содержащего ароматические соединения, фенол и алкилфенолы; разделяют первый отходящий поток (150), по меньшей мере, на второй поток (170) ароматических соединений, содержащий ароматические соединения, и второй поток (175) фенолов, содержащий фенол и алкилфенолы, в зоне (165) разделения фенолов и ароматических соединений; разделяют второй поток (170) ароматических соединений, по меньшей мере, на первый поток (190) ароматический соединений и первый поток (195) ксилолов, содержащий параксилол, ортоксилол и метаксилол, в зоне (180) разделения ароматический соединений; и подают второй поток (175) фенолов в зону (125) разделения фенолов.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармакологии и направлена на получение антимикробных соединений. Представлены замещенные О-алкил-2-арилгидразинкарботиоаты общей формулы I, где R1=Et, R2=2-CH3Ph (Iб - O-этил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R1=Bu, R2=2-CH3Ph (Iв - O-бутил-2-(2-метилфенил)гидразинкарботиоат); R1=Et, R2=Bn (Iг - О-этил-2-бензилгидразинкарботиоат); R1=n-C10H21, R2=Ph (Iд - О-децил-2-фенилгидразинкарботиоат); R1=n-C10H21, R2=4-FPh (Ie - O-децил-2-(4-фторфенил)гидразинкарботиоат); R1=-(CH2)6-, R2=Ph (Iж - O,О'-гексан-1,6-диил-бис(2-фенилгидразинкарботиоат).
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-05-04 2022-12-23T13:00:18
Наверх