Композиции, содержащие производные нафтиридина и алюмосодержащее вспомогательное средство, предназначенные для применения в лечении солидных опухолей

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, содержащей: a) эффективное количество первой фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где буферное средство представляет собой трис-буфер; фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой маннит; композиция имеет pH в диапазоне от 6,5 до 9,0, и алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию частиц гидроксида алюминия, и b) эффективное количество второй фармацевтической композиции, содержащей антитело к PD–L1. Также изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, такой как указано выше, дополнительно содержащей c) эффективное количество третьей фармацевтической композиции, содержащей антитело к CTLA–4. Технический результат: эффективное лечение солидных опухолей. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 ил., 17 табл., 15 пр.

 

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и включен посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная ASCII-копия, созданная 17 мая 207 года, имеет название PAT057568-US-PSP_ST25.txt и размер 73200 байтов.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем изобретении представлены способы лечения опухолей посредством внутриопухолевого введения агонистов TLR7 и применение таких агонистов для лечения опухолей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Toll-подобные рецепторы (TLR) являются паттерн-распознающими рецепторами, которые играют важную роль во врожденном иммунитете благодаря распознаванию инвазии микробных патогенов и инициации внутриклеточных путей передачи сигналов для инициации экспрессии генов, продукты которых могут контролировать врожденные иммунные ответы. В частности, агонисты toll-подобных рецепторов (TLR) активируют врожденные иммунные клетки посредством путей TLR-MyD88-NFkβ и IRF3/7. TLR7, TLR8 и TLR9 принадлежат к подсемейству TLR, исходя из их геномной структуры, схожести последовательности и гомологии. TLR7, TLR8 и TLR9 расположены во внутриклеточных эндолизосомальных компартментах и проявляют уникальный паттерн специфической в отношении типа клеток экспрессии, которая, как полагают, ответственна за различные профили ответа на патоген.

Сообщалось и демонстрировалось, что низкомолекулярные агонисты TLR7 и/или TLR8 активируют врожденные иммунные ответы путем индуцирования биосинтеза выбранных цитокинов, индуцирования костимулирующих молекул и путем повышения антигенпредставляющей способности клеток. Такие соединения включают производные имидазохинолинамина (патент США № 4689338), производное имидазопиридинамина (патент США № 5446153), производное имидазонафтиридина (патент США № 6194425), производные оксазолохинолинамина (патент США № 6110929); производные тиазолохинолинамина (патент США № 6110929), производные селеназолохинолинамина (патент США № 6110929), производные пиразолопиридина (патент США № 9145410) и производные бензонафтиридинамина (патенты США №№ 8466167 и 9045470).

Синтетический агонист TLR7 имиквимод (1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин) является одобренным FDA для местного лечения кожной базальноклеточной карциномы, актинического кератоза и остроконечных бородавок с помощью состава в виде крема и характеризуется ограниченной активностью против меланомы кожи и опухолей молочной железы (J. Immunol. 2014, 193(9): 4722-4731). Системное введение имиквимода и подобного по структуре резиквимода ограничено цитокин-опосредованными побочными эффектами, включающими тяжелые гриппоподобные симптомы (Expert Opin. Emerging Drugs (2010), 15:544-555). Следовательно, имиквимод применяют исключительно для местного применения и не применяют для лечения глубоких, не относящихся к кожным опухолей, таких как меланома или солидные опухоли.

Был описан липид-модифицированный имидазохинолин для инъекций (двойной агонист TLR7/8), который образует депо в тканях с постепенным замедленным высвобождением, которое обеспечивает местную TLR-триггерную активность без системного высвобождения цитокинов (J. Immunol. 2014, 193(9): 4722-4731). Однако было показано, что данное соединение является неэффективным в отношении крупных опухолей и, кроме того, концентрация данного соединения в сыворотке крови в течение 24 часов после подкожного введения снижалась примерно на 50% (Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2014, 2:12). Следовательно, остается необходимость во внутриопухолевом введении агониста TLR7 с пролонгированным замедленным высвобождением, что может способствовать лечению крупных опухолей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Остается необходимость в новых средствах лечения и видах терапии в отношении солидных опухолей и гемобластозов. В настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции и фармацевтические комбинации, содержащие агонист TLR7 и суспензию частиц, содержащих алюминий. В настоящем изобретении также представлены фармацевтические композиции и фармацевтические комбинации, содержащие агонист TLR7 и суспензию частиц, содержащих алюминий, предназначенные для применения в лечении солидных опухолей или гемобластозов. В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения солидной опухоли или гемобластоза, осуществляемые посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, таких фармацевтических композиций или фармацевтических комбинаций, и применение таких фармацевтических композиции или фармацевтических комбинаций в лечении солидной опухоли или гемобластоза.

В настоящем изобретении предусмотрены следующие аспекты, преимущественные признаки и конкретные варианты осуществления, соответственно по отдельности или в комбинации, как указано в следующих пунктах.

В настоящем изобретении предусмотрены следующие аспекты, преимущественные признаки и конкретные варианты осуществления, соответственно по отдельности или в комбинации, как указано в следующих пунктах.

Пункт 1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4.

Пункт 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 1, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбранное из маннита и сахарозы, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0, и алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию алюмосодержащих частиц.

Пункт 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 1 или пунктом 2, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, маннит, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0, и алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию алюмосодержащих частиц.

Пункт 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-3, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-4, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,2-7,8.

Пункт 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-5, где алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, частицы оксигидроксида алюминия или частицы гидроксифосфата алюминия, и суспензия алюмосодержащих частиц представляет собой суспензию частиц гидроксида алюминия, частиц оксигидроксида алюминия или частиц гидроксифосфата алюминия.

Пункт 7. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-6, где алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и суспензия алюмосодержащих частиц представляет собой суспензию частиц гидроксида алюминия.

Пункт 8. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Пункт 9. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 10. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-9, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 11. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-10, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 12. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-11, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 13. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-12, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 14. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-12, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 15. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-12, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 5,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 16. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Пункт 17. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 18. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-17, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 19. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 15-17, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 20. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-20, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 21. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-20, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 22. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-21, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 23. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-22, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1 до 1:20.

Пункт 24. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-23, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1,5 до 1:2,5.

Пункт 25. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-22, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:1,5.

Пункт 26. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-22, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:2.

Пункт 27. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 28. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 30. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 31. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 5,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 32. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 33. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 34. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 35. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 36. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-34, где соединение, характеризующееся структурой формулы (A), представляет собой:

3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту и

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

(3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропил)фосфоновую кислоту;

4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрофосфат;

((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фосфоновую кислоту;

5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторпентилфосфоновую кислоту;

(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторбутил)фосфоновую кислоту;

(3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторпропил)фосфоновую кислоту;

3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновую кислоту;

2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновую кислоту;

(3-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)фосфоновую кислоту;

(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этил)фосфоновую кислоту;

(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексил)фосфоновую кислоту;

(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторгексил)фосфоновую кислоту;

(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)бензил)фосфоновую кислоту;

(2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)этил)фосфоновую кислоту;

(5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентил)фосфоновую кислоту и

(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)бутил)фосфоновую кислоту;

2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтилфосфоновую кислоту;

(E)-(2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)винил)фосфоновую кислоту;

2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновую кислоту;

(E)-(2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1-фторвинил)фосфоновую кислоту или

(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-карбонил)фосфоновую кислоту.

Пункт 37. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-36, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 38. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-36, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 39. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Пункт 40. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 41. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-40, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 42. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-41, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-42, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 44. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-43, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 45. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-43, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 46. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-43, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 5,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 47. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Пункт 48. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 49. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-48, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 50. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-49, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 51. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-50, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 52. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-51, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 53. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-52, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 54. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или пп. 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1 до 1:20.

Пункт 55. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1,5 до 1:2,5.

Пункт 56. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:1,5.

Пункт 57. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или пп. 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:2.

Пункт 58. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 59. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 60. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5 (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 61. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25 (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 62. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 5,5 (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 63. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 64. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 65. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5 (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 66. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25 (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 67. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-66, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство.

Пункт 68. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 67, где дополнительные терапевтические средства представляют собой ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Пункт 69. Фармацевтическая комбинация, содержащая первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Пункт 70. Фармацевтическая комбинация, содержащая первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66, вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство, и третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Пункт 71. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Пункт 72. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1.

Пункт 73. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1.

Пункт 74. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1.

Пункт 75. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1.

Пункт 76. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

где контрольная точка третьей композиции является отличной от ингибитора контрольных точек из второй композиции.

Пункт 77. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4.

Пункт 78. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4.

Пункт 79. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4.

Пункт 80. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4.

Пункт 81. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из пунктов 1-68 или фармацевтической комбинации в соответствии с любым из пунктов 69-80.

Пункт 82. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

где контрольная точка третьей композиции является отличной от ингибитора контрольных точек из второй композиции, и

где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Пункт 83. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Пункт 84. Способ в соответствии с любым из пунктов 81-33, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Пункт 85. Применение фармацевтической композиции в соответствии с любым из пунктов 1-68 или применение фармацевтической комбинации в соответствии с любым из пунктов 69-80 в лечении солидной опухоли.

Пункт 86. Применение в соответствии с пунктом 85, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Пункт 87. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-68 или фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из пунктов 69-80 для применения в лечении солидной опухоли.

Пункт 88. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 87, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Пункт 89. Лиофилизат, содержащий соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4.

Пункт 90. Лиофилизат в соответствии с пунктом 89, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 91. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4.

Пункт 92. Лиофилизат в соответствии с пунктом 91, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 93. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из пунктов 89-92 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц.

Пункт 94. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 93, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из пунктов 89-92 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц, характеризующейся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 95. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктами 93-94, где алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1. Кривые зависимости концентрации соединения 15 в плазме крови от времени у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции 100 мкг раствора свободного соединения 15 или соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

Фигура 2. A) Уровни TNFα в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной

внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

B) Уровни IL-6 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

C) Уровни IP-10 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

Фигура 3. A) Уровни TNFα в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной

внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:2 вес/вес.

B) Уровни IL-6 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:2 вес/вес.

C) Уровни IP-10 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при соотношении 1:2 вес/вес.

Фигура 4. Кривые зависимости концентрации соединения 15 в плазме крови от времени у самцов крыс линии Wistar после однократной подкожной инъекции 600 мг свободного соединения 15 в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4), однократной подкожной (sc) инъекции 600 мкг свободного соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:2,5 вес/вес (97% связывания), однократной подкожной (sc) инъекции 200 мкг свободного соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:2,5 вес/вес (94% связывания) и однократной подкожной (sc) инъекции 50 мкг свободного соединения 15 в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4), адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:2,5 вес/вес (91% связывания).

Фигура 5. A) Кривые зависимости концентрации соединения 15 в плазме от времени у самцов крыс линии Wistar после однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15 в 100 мМ трис (pH 7,4), однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:1,7 вес/вес (98% связывания) и однократной подкожной инъекции 50 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:20 вес/вес (98% связывания).

B) Уровни IP-10 в плазме крови у самцов крыс линии Wistar после однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15 в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4), однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:1,7 вес/вес (98% связывания) и однократной подкожной инъекции 50 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:20 вес/вес (98% связывания).

Фигура 6. Значения концентрации алюминия в сыворотке крови относительно времени после введения дозы гидроксида алюминия отдельно (группа 2) или после введения дозы соединения 15 с гидроксидом алюминия (группа 5).

Фигура 7. Кривая зависимости концентрации алюминия в сыворотке крови от времени после подкожного введения соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, и внутривенного введения AlCl₃⋅6H₂O в солевом растворе.

Фигура 8. Эффективность и зависимость доза-ответ в A20-мышиной модели лимфомы после 2-х еженедельных внутриопухолевых (i.t.) инъекций различных доз соединения 15/гидроксида алюминия (при постоянном соотношении 1:1,5 вес/вес и 97% связывания).

Фигура 9. Эффективность после однократной i.t. инъекции 100 мкг соединения 15/гидроксида алюминия при соотношениях соединения 15 и гидроксида алюминия 1:1,5, 1:1 и 1:0,5 в А20-мышиной модели лимфомы.

Фигура 10. A) Эффективность на участке внутриопухлевой инъекции после введения соединения 15/гидроксида алюминия, антитела к PDL1 или антитела к CTLA4 в виде отдельных средств или после введения комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия и антитела к PDL1 и/или антитела к CTLA4. Значимые отличия рассчитывали с применением критерия множественного сравнения с апостериорным критерием Тьюки в однофакторном ANOVA на 22 день после имплантации при N=9 на группу, при этом на обрабатываемом участке уровень антитела к PD-L1 отдельно в опухоли значительно отличался (*p <0,05). Уровни соединения 15/гидроксида алюминия, соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 или антителом к CTLA4, соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA4 значительно отличались (**** p<0,0001).

B) Эффективность на участке, удаленном от участка инъекции, после введения соединения 15/гидроксида алюминия, антитела к PDL1 или антитела к CTLA4 в виде отдельных средств или после введения комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия и антитела к PDL1 и/или антитела к CTLA4. Значимые отличия рассчитывали с применением критерия множественного сравнения с апостериорным критерием Тьюки в однофакторном ANOVA на 19 день после имплантации при N=9 на группу, при этом в опухоли на удаленном участке уровень антитела к CTLA4 отдельно значительно не отличался от такового для случая отсутствия обработки (*p <0,05). Уровень антитела к PD-L1 отдельно значительно отличался (p <0,001). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия отдельно значительно отличался (**p <0,01). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 значительно отличался (****p <0,0001). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к CTLA4 значительно отличался (*p <0,05). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA4 значительно отличался (****p <0,0001).

C) Эффективность на участке внутриопухолевой инъекции после введения соединения 15 или соединения 15/гидроксида алюминия в виде отдельных средств, или после введения комбинации антитела к PDL1 и антитела к CTLA4, или после введения тройных комбинаций соединения 15, и антитела к PDL1, и антитела к CTLA4, или после введения тройных комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия, и антитела к PDL1, и антитела к CTLA4.

D) Эффективность на участке, удаленном от участка инъекции, после введения соединения 15 или соединения 15/гидроксида алюминия в виде отдельных средств, или после введения комбинации антитела к PDL1 и антитела к CTLA4, или после введения тройных комбинаций соединения 15, и антитела к PDL1, и антитела к CTLA4 или после введения тройных комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия и антитела к PDL1 и антитела к CTLA4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термины "алкенил" или "алкен", используемые в данном документе, относятся к частично ненасыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Атомы, ориентированные вокруг двойной связи, находятся либо в цис- (Z), либо в транс- (E) конформации. В некоторых вариантах осуществления такая алкенильная или алкеновая группа является необязательно замещенной. Термины "C₂-C₃алкенил", "C₂-C₄алкенил", "C₂-C₅алкенил", "C₂-C₆алкенил", "C₂-C₇алкенил" и "C₂-C₈алкенил" относятся к алкенильной группе, содержащей по меньшей мере 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкенильная группа обычно представляет собой C₂-C₆алкенил. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т. п.

Термин "алкенилен", используемый в данном документе, относится к частично ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, полученному из алкенильной группы. В некоторых вариантах осуществления такая алкениленовая группа является необязательно замещенной. Используемый в данном документе термины "C₂-C₃алкенилен", "C₂-C₄алкенилен", "C₂-C₅алкенилен", "C₂-C₆алкенилен", "C₂-C₇алкенилен" и "C₂-C₈алкенилен" относятся к алкениленовой группе, содержащей по меньшей мере 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкениленовая группа обычно представляет собой C₂-C₆алкенилен. Неограничивающие примеры алкениленовых групп, используемых в данном документе, включают этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и т. п.

Термин "алкил", используемый в данном документе, относится к насыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью. Термины "C₁-C₃алкил", "C₁-C₄алкил", "C₁-C₅алкил", "C₁-C₆алкил", "C₁-C₇алкил" и "C₁-C₈алкил" относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа обычно представляет собой C₁-C₆алкил. Неограничивающие примеры алкильных групп, используемых в данном документе, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т. п.

Термин "алкилен", используемый в данном документе, относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, полученному из алкильной группы. В некоторых вариантах осуществления такие алкиленовые группы являются необязательно замещенными. Используемые в данном документе термины "C₁-C₃алкилен", "C₁-C₄алкилен", "C₁-C₅алкилен", "C₁-C₆алкилен", "C₁-C₇алкилен" и "C₁-C₈алкилен" относятся к алкиленовой группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкиленовая группа обычно представляет собой C₁-C₆алкилен. Неограничивающие примеры алкиленовых групп, используемых в данном документе, включают, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен и т. п.

Термин "арил", используемый в данном документе, относится к фенилу или нафталину.

Термин "арилен", используемый в данном документе, означает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. В предпочтительных вариантах осуществления ариленовая группа представляет собой фенилен.

Термин "5-6-членный гетероарил", используемый в данном документе, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, имеющей 5 или 6 членов кольца, где 1-3 члена кольца независимо выбраны из гетероатомов N, O и S. Неограничивающие примеры 5-6-членных гетероарилов включают 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиенил; 1-, 2- или 3-пирролил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 4- или 5-1,2,3-оксадиазолил; 4- или 5-1,2,3-триазолил; 2- или 5-1,3,4-тиадиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил и 2- или 3-пиразинил.

Термин "гетероатомы", используемый в данном документе, относится к атомам азота (N), кислорода (O) или серы (S).

Термин "5-6 членный гетероарилен", используемый в данном документе, означает двухвалентный радикал, полученный из 5-6-членной гетероарильной группы.

Термин "гемобластоз", используемый в данном документе, относится к видам рака, которые поражают костный мозг, клетки крови и лимфатическую систему. Примером гемобластоза является лейкоз.

Термин "солидная опухоль", используемый в данном документе, относится к атипичному образованию в ткани, которое обычно не содержит кисты или жидкие участки. Как правило, термин относится к раковым (злокачественным) опухолям, хотя солидная опухоль может представлять собой (доброкачественную) опухоль, не относящуюся к раковым. Примеры солидных опухолей представляют собой виды саркомы, виды карциномы и виды лимфомы, которые включают без ограничения опухоль, относящуюся к раку молочной железы, опухоль, относящуюся к раку мочевого пузыря, опухоль, относящуюся к раку головы и шеи (например, плоскоклеточному раку головы и шеи (HNSCC)), опухоль, относящуюся к немелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к мелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к колоректальному раку, желудочно-кишечную стромальную опухоль, гастроэзофагеальную карциному, опухоль, относящуюся к раку клеток почечного эпителия, опухоль, относящуюся к раку предстательной железы, опухоль, относящуюся к раку печени, опухоль, относящуюся к раку толстой кишки, опухоль, относящуюся к раку поджелудочной железы, опухоль, относящуюся к раку яичника, лимфому, T-клеточную лимфому кожи, висцеральные опухоли или меланому.

Термины "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", используемые в данном документе, означают продукт, который получен в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, как, например, соединение, раскрытое в настоящем документе, и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, как, например, соединение, раскрытое в настоящем документе, и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту как отдельные объекты одновременно, параллельно либо последовательно без конкретных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме субъекта. Последнее также применяется в отношении "коктейльной" терапии, например, введение 3 или более активных ингредиентов.

Термины "композиция" или "фармацевтическая композиция", используемые в данном документе, относятся к смеси соединения, раскрытого в настоящем документе, с по меньшей мере одним и необязательно несколькими другими фармацевтически приемлемыми химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или вспомогательные вещества.

Термин "оптический изомер" или "стереоизомер", используемый в данном документе, относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре атома углерода. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются совпадающими при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин используют для обозначения рацемической смеси, если это необходимо. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном атоме углерода может быть указана как либо R, либо S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D-линии натрия. Некоторые соединения, описанные в данном документе, содержат один или несколько асимметричных центров или осей и могут, таким образом, являться источником энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно определить с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в данном документе, относится к соли, которая не устраняет биологическую активность и свойства соединений, раскрытых в настоящем документе, и не вызывает значительного раздражения у субъекта, которому ее вводят.

Термин "субъект", используемый в данном документе, охватывает млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают без ограничения людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, нечеловекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т. п. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают без ограничения птиц, рыб и подобных. Зачастую субъектом является человек.

Термин "субъект, нуждающийся в таком лечении", относится к субъекту, который получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или в отношении качества жизни в результате такого лечения.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, относится к количеству, которое может увеличивать иммунный ответ, ослаблять по меньшей мере один симптом или клинический признак опухоли и/или уменьшать число и/или размер метастаз. Уменьшение интенсивности проявления по меньшей мере одного симптома или клинического признака опухоли может включать уменьшение размера опухоли, стабилизацию размера или роста опухоли, снижение скорости роста опухоли, увеличение степени некроза опухоли, изменение структуры опухоли, например, разложение, изменение биохимического маркера, ассоциированного со снижением развития опухоли, уменьшение прогрессирования опухоли или уменьшение выживаемости опухоли. Увеличение иммунного ответа относится к увеличению по меньшей мере одного клеточно-опосредованного иммунного ответа популяции клеток, которая включает клетки опухоли, относится к увеличению по меньшей мере одного биохимического, гистологического или иммунологического маркера, ассоциированного с улучшением иммунологического профиля микроокружения опухоли. Маркеры, для которых увеличение количества маркера ассоциировано с улучшением иммунологического профиля микроокружения опухоли, включают без ограничения интерферон-альфа; интерферон-гамма; интерферон-индуцибельные белки; интерферон-гамма-индуцированный белок 10 (IP-10); TNF-альфа; хемокины, такие как CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2; активированные T-клетки; активированные B-клетки; активированные NK-клетки; T-клетки, специфичные в отношении опухоли, активированные макрофаги, ассоциированные с опухолью; хемокиновые рецепторы, например CCR6; или лимфоидные агрегаты, ассоциированные с опухолью. Маркеры, ассоциированные с микроокружением опухоли, можно определить, например, путем анализа биоптата (например, полученного путем игольчатой биопсии) из опухоли, области локализованной опухоли или лимфатического узла, дренирующего опухоль. Анализ маркеров можно осуществить с применением стандартных методик, таких как гистология (HNE-окрашивание), проточная цитометрия, анализы с применением экспрессии генов (количественная ПЦР), иммунохимические методики, а также других методик, широко известных специалистам в данной области.

Термин "агонист TLR7", используемый в данном документе, относится к соединению, которое нацелено на или активирует биологическую активность toll-подобного рецептора 7 (TLR7). В частности, "агонист TLR7" может представлять собой соединение, которое активирует TLR7 при EC₅₀ менее 5 мкМ, измеренной с помощью анализа с применением репортерного гена, описанного в данном документе, при этом человеческие эмбриональные клетки почек 293 (HEK 293) были стабильно трансфицированными с помощью TLR7 человека. Предпочтительно "агонист TLR7" может представлять собой соединение, которое активирует TLR7 при EC₅₀ менее 1 мкМ, измеренной с помощью анализа с применением репортерного гена, описанного в данном документе, при этом человеческие эмбриональные клетки почек 293 (HEK 293) были стабильно трансфицированными с помощью TLR7 человека. Агонист TLR7 может представлять собой, например, любое соединение, описанное в WO 2011/049677 и иллюстративные соединения, описанные в данном документе.

Термины "лечить", "осуществлять лечение", "лечение" или "терапия", используемые в данном документе, включают лечение, облегчающее, уменьшающее или ослабляющее по меньшей мере один симптом у субъекта или обеспечивающее эффект задержки прогрессирования заболевания. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов нарушения или полную ликвидацию нарушения, такого как рак. В контексте настоящего изобретения термин "лечить" также обозначает приостановку, задержку наступления (т. е. периода до клинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. Термин "защита" используется в данном документе для обозначения предупреждения задержки или лечения или, в случае необходимости, всего, развития, или продолжения, или обострения заболевания у субъекта, например, млекопитающего или человека.

Термины "предупредить", "осуществлять предупреждение" или "предупреждение", используемые в данном документе, включают предупреждение по меньшей мере одного симптома, вызванного состоянием, заболеванием или нарушением, которые предупреждают, или связанного с ними.

Названия соединений, представленные в данном документе, получали с применением ChemBioDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft®).

Если не указано иное, термин "соединения согласно настоящему изобретению", "соединения согласно изобретению" или "соединения, раскрытые в данном документе" относится к соединениям формулы (A) и их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и изотопно-меченным соединениям (включая замещения дейтерием).

Применяемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия с контекстом.

Описание настоящего изобретения и предпочтительных вариантов осуществления

Фармацевтические композиции

Один аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, содержащие агонист TLR7 или его фармацевтически приемлемую соль, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и алюмосодержащие частицы. В некоторых вариантах осуществления данного аспекта фармацевтические композиции представляют собой жидкие композиции. В некоторых вариантах осуществления такие жидкие композиции представляют собой суспензии, при этом в других вариантах осуществления такие жидкие композиции представляют собой растворы. В некоторых вариантах осуществления данного аспекта данные фармацевтические композиции представляют собой твердые композиции. В некоторых вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой лиофилизаты, при этом в других вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой порошки, высушенные распылительной сушкой.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую агонист TLR7 или его фармацевтически приемлемую соль, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, содержащие агонист TLR7 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления данного аспекта данные фармацевтические композиции представляют собой твердые композиции. В некоторых вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой лиофилизаты, при этом в других вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой порошки, высушенные распылительной сушкой.

В частности, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению (жидкие композиции или твердые композиции) содержат соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4,

и где соединение формулы (A) является агонистом TLR7.

Общие процедуры получения соединений формулы (A) описаны в WO 2011/049677.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (A) получают в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений формулы (A) включают без ограничения солевые формы натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка, меди, изопропиламина, бензатина, холината, диэтаноламина, диэтиламина, лизина, аргинина, меглюмина, пиперазина или трометамина. Перечни дополнительных подходящих солей присоединения оснований можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению представляют собой композиции для инъекций, которые содержат соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемая соль, включенные в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, присутствуют в терапевтически эффективном количестве. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включенные в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения, объемообразующие средства, лиопротекторы, буферные средства, средства, регулирующие тоничность, изотонические средства, антиоксиданты, противомикробные средства, антибактериальные средства, противогрибковое средства, солюбилизирующие средства, поверхностно-активные вещества и смачивающие средства. Такие вспомогательные вещества, предназначенные для применения в составе для инъекций, известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990 and Pharma Times, Vol. 45, No. 3, 2013 pp. 65-77). Фармацевтические композиции для парентерального применения согласно настоящему изобретению также содержат воду в качестве фармацевтически и физиологически приемлемой жидкой среды-носителя для инъекций.

Как правило, для обеспечения объема и структуры лиофилизированного порошка в лиофилизированный продукт включены объемообразующие средства, что способствует растворению активного агента. Лиопротекторы способствуют стабилизации и предотвращению разложения активного средства в ходе сублимационной сушки и хранения. Объемообразующие средства и лиопротекторы, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения сахарозу, лактозу, трегалозу, маннит, сорбит, рафинозу, глицин, гистидин, полиэтиленгликоль и низкомолекулярные поливинилпирролидоны (т. е. повидон K12 и повидон K17).

Буферные средства включают в фармацевтические композиции для регулирования и стабилизации pH и оптимизации растворимости и стабильности активных средств. Буферные средства также применяют в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для обеспечения ионизации групп фосфоновой кислоты соединений формулы (А) (например, в диапазоне рН 7-9). Буферные средства, которые могут быть включены в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения трис, глицин, меглюмин, гистидин и цитрат/лимонную кислоту.

Средства, регулирующие тоничность, и изотонические средства включают в фармацевтические композиции для обеспечения поддержания того, что композиция является изотоничной в плазме крови человека. Средства, регулирующие тоничность, и изотонические средства, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения декстрозу, глицерин, хлорид натрия, глицерин и маннит.

Антиоксиданты применяют для предотвращения/минимизации даже малейшего окисления активного средства или вспомогательных веществ во время хранения, при этом противомикробные средства применяют для предотвращения роста микроорганизмов. Антиоксиданты, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, соли сернистой кислоты (бисульфит, метабисульфит), монотиоглицерин, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA) и тиомочевину. Противомикробные средства, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения фенол, метакрезол, бензиловый спирт, парабенметил, пропил, бутил, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал и фенилртутные соли (ацетат, борат, нитрат).

Солюбилизирующие средства, которые можно широко классифицировать как поверхностно-активные вещества и сорастворители, способствуют растворению или увеличению растворимости активного средства в составе. Поверхностно-активные вещества, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80), сорбитанмоноолеатполиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (Tween 20), лецитин, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры (Pluronics). Поверхностно-активные вещества могут также действовать как смачивающие средства, и поверхностно-активные вещества/смачивающие средства, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения лецитин, Polysorbate 20, Polysorbate 80, Pluronic F-68 и сорбитантриолеат (span 85).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать с применением способов, которые предусматривают смешивание соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемых солей с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и водой. Альтернативно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать посредством смешивания растворенного лиофилизата (растворенного с помощью воды) с раствором, содержащим алюмосодержащие частицы, при этом лиофилизат содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемые соли, буферное средство (pH 7,0-8,0), объемообразующее средство и лиопротектор.

В другом аспекте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать посредством смешивания растворенного лиофилизата (растворенного с помощью воды) с раствором, содержащим алюмосодержащие частицы, при этом лиофилизат содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемые соли, буферное средство (pH 7,0-8,0), объемообразующее средство, лиопротектор, поверхностно-активное вещество и смачивающее средство.

Частицы, которые содержат алюминий, включенные в фармацевтическую композицию или лиофилизат согласно настоящему изобретению, включают без ограничения гидроксид алюминия, оксигидроксид алюминия и гидроксифосфат алюминия. Соединения формулы (A) могут связываться с такими частицами, например, исключительно в качестве примера, гидроксидом алюминия, оксигидроксидом алюминия и гидроксифосфатом алюминия. Алюмосодержащие частицы использовались в вакцинах для связывания антигена. Обсуждение алюмосодержащих частиц и вариантов их применения в вакцинах приведено в Expert Rev. Vaccines, 46(5), 2007, 685-698 and Vaccines, 25, 2007, 6618-6624.

Некоторые аспекты и примеры фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где соединение формулы (A) выбрано из любого из соединений из таблицы 1:

Таблица 1

Номер соединения	Структура	Название соединения
1		(3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторпропил)фосфоновая кислота
2		(3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропил)фосфоновая кислота
3		4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрогофосфат
4		((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фосфоновая кислота
5		5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторпентилфосфоновая кислота
6		(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторбутил)фосфоновая кислота
7		3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновая кислота
8		2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновая кислота
9		2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтилфосфоновая кислота
10		(E)-(2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)винил)фосфоновая кислота
11		2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновая кислота
12		(E)-(2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1-фторвинил)фосфоновая кислота
13		(3-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)фосфоновая кислота
14		(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-карбонил)фосфоновая кислота
15		3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
16		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
17		3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
18		3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
19		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
20		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
21		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
22		(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этил)фосфоновая кислота
23		(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексил)фосфоновая кислота
24		(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторгексил)фосфоновая кислота
25		(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)бензил)фосфоновая кислота
26		(2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)этил)фосфоновая кислота
27		(5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентил)фосфоновая кислота
28		(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)бутил)фосфоновая кислота

Вариант осуществления 2. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1.

Вариант осуществления 3. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Вариант осуществления 4. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 5. Лиофилизат, содержащий агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1.

Вариант осуществления 6. Лиофилизат, содержащий агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Вариант осуществления 7. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 8. Лиофилизат, содержащий агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Вариант осуществления 9. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и буферное средство.

Вариант осуществления 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и буферное средство, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и буферное средство, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и сахарозу, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и маннит, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия и трис-буфер, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 21. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 22. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 23. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 24. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 25. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 26. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 27. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 28. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 29. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 30. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 32. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 33. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 34. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 35. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 36. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 37. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 38. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 39. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 40. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 41. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 42. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-41, где соединение формулы (A) представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-42, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 44. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-42, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 45. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-42, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 46. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-45, где соединение формулы (A) присутствует в терапевтически эффективном количестве.

Вариант осуществления 47. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-46, где композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-46, где композиция дополнительно содержит 1-2% полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц.

Вариант осуществления 50. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и суспензию алюмосодержащих частиц.

Вариант осуществления 51. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц.

Вариант осуществления 52. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 53. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 54. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 55. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 56. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, сахарозу и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 57. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, маннит и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 58. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и суспензию частиц гидроксида алюминия.

Вариант осуществления 59. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер, сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 60. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 61. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 62. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 63. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 64. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 65. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 66. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 67. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 68. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 69. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 70. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер, маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 71. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 72. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 73. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 74. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 75. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 76. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 77. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 78. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 79. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 80. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 81. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 49-80, где 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота присутствует в терапевтически эффективном количестве.

Вариант осуществления 82. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 49-81, где композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 83. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 49-81, где композиция дополнительно содержит 1-2% полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 84. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 85. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 86. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 87. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 88. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 89. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 90. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 91. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 92. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 93. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 94. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 95. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 96. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 97. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 98. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 99. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 100. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 101. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 102. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 103. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 104. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 105. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 106. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 107. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 108. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 109. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 110. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 111. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 112. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 113. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 114. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 115. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 116. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 117. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 118. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 119. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 120. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 121. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 122. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 123. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 124. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 125. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 126. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 127. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 128. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 129. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 130. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 131. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 132. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 133. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 134. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 135. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 136. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 137. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 138. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 139. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 140. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 141. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 142. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 143. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 144. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 145. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 146. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 147. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 148. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 149. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 150. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 151. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 152. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 153. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 154. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 155. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 156. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 157. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 158. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157, дополнительно содержащий алюмосодержащие частицы.

Вариант осуществления 159. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157, дополнительно содержащий частицы гидроксида алюминия.

Вариант осуществления 160. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-159, дополнительно содержащий полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 161. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц, характеризующейся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Вариант осуществления 162. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата по любому из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией частиц гидроксида алюминия, характеризующейся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Вариант осуществления 163. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата по любому из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц, характеризующейся содержанием алюминия 2 мг/мл.

Вариант осуществления 164. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией частиц гидроксида алюминия, характеризующейся содержанием алюминия 2 мг/мл.

Алюмосодержащие частицы в фармацевтических композициях и определенных лиофилизатах согласно настоящему изобретению могут присутствовать в виде суспензии. Как правило, алюмосодержащие частицы присутствуют в виде 0,1-5% суспензии. В некоторых вариантах осуществления алюмосодержащие частицы могут присутствовать в виде 0,1-2% суспензии. Распределение алюмосодержащих частиц по размеру может составлять 0,1-20 микрометров. В некоторых вариантах осуществления распределение алюмосодержащих частиц по размеру может составлять 1-20 микрометров. В некоторых вариантах осуществления распределение алюмосодержащих частиц по размеру может составлять 2-10 микрометров. В других вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой 0,3-0,4% суспензию с распределением по размеру 2-10 микрометров. В другом варианте осуществления представлена 0,4% суспензия алюмосодержащих частиц с распределением по размеру 2-10 микрометров.

В качестве примера алюмосодержащие частицы в фармацевтических композициях и определенных лиофилизатах согласно настоящему изобретению представляют собой частицы гидроксида алюминия. Как правило, частицы гидроксида алюминия присутствуют в виде 0,1-5% суспензии, но предпочтительно в виде 0,1-2% суспензии. Распределение частиц гидроксида алюминия по размеру, как правило, составляет 1-20 микрометров, но предпочтительно распределение частиц гидроксида алюминия по размеру составляет 2-10 микрометров. В некотором варианте осуществления частицы гидроксида алюминия присутствуют в виде 0,3-0,4% суспензии с распределением по размеру 2-10 микрометров. В другом варианте осуществления представлена 0,4% суспензия частиц гидроксида алюминия с распределением по размеру 2-10 микрометров.

В некоторых вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединения формулы (A) связаны с частицами гидроксида алюминия/адсорбированы на частицах гидроксида алюминия В еще одних вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, где 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота связана с частицами гидроксида алюминия/адсорбирована на частицах гидроксида алюминия.

Эффективность связывания соединений формулы (A) с алюмосодержащими частицами

Соединения формулы (A) в фармацевтических композициях и лиофилизатах согласно настоящему изобретению могут связываться с алюмосодержащими частицами, например, исключительно в качестве примера, частицами гидроксида алюминия, частицами оксигидроксида алюминия и частицами гидроксифосфата алюминия. Соединения формулы (A) содержат либо фосфат, либо фосфонат (ионизированную фосфоновую кислоту), при этом определенные соединения формулы (A) имеют дополнительные, способные к ионизации группы, такие как карбоновая кислота. Соединения формулы (A) могут быть связаны с частицами гидроксида алюминия/адсорбированы на частицах гидроксида алюминия посредством ионных взаимодействий между ионами алюминия алюмосодержащей частицы и фосфатной или фосфонатной группой соединения формулы (A).

Эффективность связывания соединений формулы (A) с алюмосодержащей частицей, выраженная как процент (%) связывания с алюмосодержащей частицей, зависит от соотношения (вес/вес) веса соединения и веса алюминия в алюмосодержащих частицах. Кроме того, в зависимости от соотношения (вес/вес) эффективность связывания имеет очевидную зависимость от pH. Связывание с алюмосодержащими частицами/адсорбция на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A) опосредованы посредством взаимодействий ионных зарядов между ионами алюминия и фосфатной или фосфонатной группой соединения формулы (А). Связывание/адсорбция лучше всего достигается в диапазоне рН от точки нулевого заряда (PZC) соединения формулы (A) до PZC алюмосодержащей частицы. Адсорбция соединений формулы (А) на алюмосодержащие частицы продемонстрирована в примере 3 и примере 4. Пример 4 иллюстрирует зависимость эффективности связывания от соотношения (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения, а также зависимость от рН. Кроме того, при постоянном соотношении алюминия и соединения эффективность связывания может зависеть от конечной концентрации соединения формулы (A) при значениях менее 0,5 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 75-100%. В других вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 80-100%. В дополнительных вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 95-100%. В дополнительных вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 97-100%. В дополнительных вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 98-100%.

В некоторых вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 75-100%. В других вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 80-100%. В дополнительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 95-100%. В дополнительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 97-100%. В дополнительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 98-100%.

В другом варианте осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, где эффективность связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты с частицами гидроксида алюминия составляет 95-100%. В дополнительном варианте осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, при этом эффективность связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты с частицами гидроксида алюминия составляет 97-100%. В одном варианте осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой гидроксид алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, при этом эффективность связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты с частицами гидроксида алюминия составляет 98-100%.

Как правило, эффективность связывания, составляющая приблизительно 75% - 100%, в случае связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами может быть обеспечена при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от приблизительно 0,8:1 до приблизительно 2,5:1. В некоторых вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 80% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 90% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,25:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 98% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1.

Как правило, эффективность связывания, составляющую приблизительно 75% - 100%, в случае связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой с алюмосодержащими частицами можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,8:1 до приблизительно 2,5:1. В некоторых вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 80% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 90% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,25:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 98% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1.

Как правило, эффективность связывания, составляющую приблизительно 75% - 100%, в случае связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой с частицами гидроксида алюминия можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,8:1 до приблизительно 2,5:1. В некоторых вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 80% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 90% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,25:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 98% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения формулы (A) составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения формулы (A) составляет 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса соединения формулы (A) составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса соединения формулы (A) составляет 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 2:1.

В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), находится в диапазоне от pH 6,5 до pH 9,0. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), находится в диапазоне от pH 7 до pH 8. В предпочтительных вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах гидроксида алюминия соединений формулы (A), находится в диапазоне от pH 7,2 до pH 7,8. В предпочтительных вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), составляет pH 7,5 +/- 0,5. В наиболее предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), составляет pH 7,5 +/- 0,3.

Соответственно, связывание с алюмосодержащими частицами/адсорбирование на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты опосредовано посредством взаимодействий ионных зарядов между ионами алюминия и фосфонатной группой (ионизированной фосфоновой кислотой) в 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоте. Таким образом, связывание/адсорбирование 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты является более эффективным в диапазоне pH от точки нулевого заряда (PZC) 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и PZC алюмосодержащей частицы. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 6,5 до pH 9. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 7 до pH 8. В более предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 7,2 до pH 7,8. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,5. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,3.

В предпочтительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия и, соответственно, связывание с частицами гидроксида алюминия/адсорбирование на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты опосредовано посредством взаимодействий ионных зарядов между ионами алюминия и фосфонатной группой (ионизированной фосфоновой кислотой) в 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоте. Таким образом, связывание/адсорбирование является более эффективным в диапазоне pH от точки нулевого заряда (PZC) 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты до PZC частиц гидроксида алюминия. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с частицами гидроксида алюминия/адсорбирования на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты находится в диапазоне от pH 6,5 до pH 9. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с частицами гидроксида алюминия/адсорбирования на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты находится в диапазоне от pH 7 до pH 8. В более предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с частицами гидроксида алюминия/адсорбирования на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 7,2 до pH 7,8. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания/адсорбирования 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,5. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания/адсорбирования 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,3.

Удерживание на участке введения-инъекции

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить посредством инъекции, в частности интратуморально (внутриопухолевая инъекция), внутримышечно (внутримышечная инъекция), внутрикожно (внутрикожная инъекция) или подкожно (подкожная инъекция). В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят интратуморально, при этом в других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят подкожно. В некоторых вариантах осуществления внутриопухолевого введения фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить/инъецировать в перитуморальную область, окружающую опухоль. Перитуморальная область может содержать противоопухолевые иммунные клетки.

Связывание соединений формулы (A) с алюмосодержащими частицами увеличивает удерживание соединения формулы (A) на участке, представляющем собой участок инъекции, что снижает клиренс соединения и увеличивает период полужизни соединения и, таким образом, уменьшает системное воздействие. Кроме того, удерживание на участке опухоли может привести к улучшению иммунного праймирования и уменьшению системного воспаления по сравнению с системным введением несвязанных (свободных) соединений формулы (А) или их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, медленное высвобождение соединения формулы (А) считается полезным как для эффективности, так и для безопасности, поскольку оно минимизирует потенциальные системные побочные эффекты со стороны агониста TLR7 и увеличивает удерживание лекарственного средства в локальной среде опухоли. Профили концентрации в плазме в зависимости от времени, полученные после внутриопухолевой инъекции соединения 15, свободного или связанного с гидроксидом алюминия, показаны в примере 5 для иллюстрации данного эффекта депо.

Неожиданно было обнаружено, что системное воздействие алюминия после введения соединения 15, связанного с гидроксидом алюминия, было значительно ниже, чем системное воздействие после введения гидроксида алюминия отдельно (см. пример 11).

Фармакология и применимость

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут инициировать иммунный ответ на опухоль у субъекта. Соответственно, в настоящем изобретении представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством инициации иммунного ответа в отношении солидной опухоли у субъекта. Кроме того, в настоящем изобретении представлены способы лечения гемобластоза, осуществляемые посредством инициации иммунного ответа в отношении опухоли у субъекта.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164 для лечения солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для лечения солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для лечения солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164, предназначенную для применения в лечении солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, предназначенную для применения в лечении солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, предназначенную для применения в лечении солидной опухоли.

В настоящем изобретении представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Солидные опухоли, которые можно лечить с помощью таких способов и вариантов применения включают без ограничения опухоль, относящуюся к раку молочной железы, опухоль, относящуюся к раку мочевого пузыря, опухоль, относящуюся к раку головы и шеи, опухоль, относящуюся к немелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к мелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к колоректальному раку, желудочно-кишечную стромальную опухоль, гастроэзофагеальную карциному, опухоль, относящуюся к раку клеток почечного эпителия, опухоль, относящуюся к раку предстательной железы, опухоль, относящуюся к раку печени, опухоль, относящуюся к раку толстой кишки, опухоль, относящуюся к раку поджелудочной железы, опухоль, относящуюся к раку яичника, лимфому, T-клеточную лимфому кожи или меланому.

Крупные солидные опухоли становятся инфильтрованными субпопуляцией клеток-супрессоров миелоидного происхождения (mMDSC), которые подавляют противоопухолевый иммунитет. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения опухоли, обладающей иммуносупрессивными свойствами. Опухоль, обладающая иммуносупрессивными свойствами, представляет собой опухоль, которая содержит связанные с подавлением иммунитета клетки, такие как, например, клетки T Reg, клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), макрофаги M2 и подобные, или факторы подавления иммунитета, такие как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), PD-L1 и тому подобное.

Количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, включенное в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, которая применяется в способе или применении согласно настоящему изобретению, может варьироваться в соответствии с факторами, известными в данной области техники, такими как, например, физический и клинический статусы субъекта, способ введения, содержимое состава, запланированный режим дозирования или последовательность. При рассмотрении таких факторов соответствующее включенное количество может быть легко определено специалистом в данной области. В качестве примера фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для обеспечения дозы соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющее от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 мг. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обеспечивает дозу соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющую от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 мг.

В отношении продолжительности и частоты применения терапевтического средства врачи соответствующей квалификации обычно проводят мониторинг субъектов, чтобы определить, когда лечение обеспечивает терапевтическую пользу, и определить, следует увеличивать или уменьшать дозу, увеличивать или уменьшать частоту введения, прекращать лечение, возобновлять лечение или внести другие изменения в схему лечения.

Примерами режимов дозирования, предназначенных для введения соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, адсорбированной на гидроксиде алюминия, либо отдельно в виде отдельного средства, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, являются введение один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю или один раз в месяц на протяжении периода цикла, при этом такое введение осуществляется в на протяжении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 периодов цикла.

Период цикла представляет собой количество и расчет по времени или рекомендуемые повторения применения терапии, которые обычно выражаются в количестве дней. Примеры периода цикла включают каждые 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 день, 22 дня, 23 дня, 24 дня, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 30 дней или 31 день.

Режим дозирования может включать задержку дозы (паузу), при которой соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение цикла 1, и при этом соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, не вводят в течение одного или нескольких последующих периодов цикла.

В качестве примера в течение осуществления режима дозирования с девятью циклами соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение циклов 1, 3, 5, 7 и 9 с задержкой дозы (пауза) в течение циклов 2, 4, 6 и 8, где не вводят соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия.

В качестве другого примера в течение осуществления режима дозирования с восемью циклами соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение циклов 1, 2, 4, 5, 7 и 8 с задержкой дозы (пауза) в течение циклов 3 и 6, где не вводят соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия.

В качестве дополнительного примера в течение осуществления режима дозирования с шестью циклами соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение циклов 1, 2, 5 и 6 с задержкой дозы (пауза) в течение циклов 3 и 4, где не вводят соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия. В качестве примера режима дозирования с шестью циклами, предназначенного для введения соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли, адсорбированных на гидроксиде алюминия, либо отдельно в виде отдельного средства, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, можно вводить путем внутриопухолевой инъекции в 1 и 15 день (двухнедельный режим) или только в 1 день (месячный график) в течение 28-дневного цикла. Внутриопухолевое введение осуществляется в циклах 1 и 2, после чего следует задержка дозирования на протяжении двух циклов (циклы 3 и 4), а затем повторные инъекции в 1 и 15 день (двухнедельный режим) или только в 1 день (месячный режим) для циклов 5 и 6. Доза соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая в течение режима из шести циклов, может составлять от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 мг или от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,6 мг.

Хотя раскрытые способы и варианты применения таких композиций будут обычно применяться для лечения субъектов-людей, их также можно применять для лечения аналогичных или идентичных заболеваний у других позвоночных, таких как другие приматы, собаки, кошки, лошади и коровы.

Определенные аспекты и примеры вариантов применения фармацевтической композиции, варианты применения фармацевтических композиций и способы согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 165. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Вариант осуществления 166. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Вариант осуществления 167. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 168. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 169. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 170. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 171. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 172. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 173. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 174. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 175. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и трис-буфер.

Вариант осуществления 176. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 177. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 178. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 179. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 180. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 181. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 182. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 183. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 184. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 185. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 186. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 187. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 188. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 189. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 190. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 191. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 192. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 193. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 194. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 195. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 196. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 197. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и трис-буфер.

Вариант осуществления 198. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 199. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 200. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 201. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 202. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 203. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 204. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 205. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 206. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 207. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 208. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 209. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 210. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 211. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 212. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 213. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 214. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 215. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 216. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 217. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 218. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 219. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 220. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 221. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и трис-буфер.

Вариант осуществления 222. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 223. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 224. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 225. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 226. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 227. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 228. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 229. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 230. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 231. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 232. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 233. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 234. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

В примере 7 проиллюстрировано влияние на объем опухоли, обеспечиваемое посредством введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (А) с алюмосодержащими частицами или без них. В частности, в примере 7 проиллюстрировано влияние на объем опухоли, обеспечиваемое посредством введения фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, с алюмосодержащими частицами или без них.

Комбинации

В настоящем изобретении также представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164 в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими другое терапевтическое средство. Такие дополнительные терапевтические средства могут представлять собой ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими другое терапевтическое средство. Такие дополнительные терапевтические средства могут представлять собой ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Основные химиотерапевтические средства, рассматриваемые для применения в видах комбинированной терапии, включают анастрозол (Arimidex®), бикалутамид (Casodex®), блеомицина сульфат (Blenoxane®), бусульфан (Myleran®), бусульфан для инъекций (Busulfex®), капецитабин (Xeloda®), N4-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (Paraplatin®), кармустин (BiCNU®), хлорамбуцил (Leukeran®), цисплатин (Platinol®), кладрибин (Leustatin®), циклофосфамид (Cytoxan® или Neosar®), цитарабин, цитозинарабинозид (Cytosar-U®), липосомальный цитарабин для инъекций (DepoCyt®), дакарбазин (DTIC-Dome®), дактиномицин (актиномицин D, Cosmegan), даунорубицина гидрохлорид (Cerubidine®), липосомальный даунорубицина цитрат для инъекций (DaunoXome®), дексаметазон, доцетаксел (Taxotere®), доксорубицина гидрохлорид (Adriamycin®, Rubex®), этопозид (Vepesid®), флударабина фосфат (Fludara®), 5-фторурацил (Adrucil®, Efudex®), флутамид (Eulexin®), тезацитибин, гемцитабин (дифтордезоксицитидин), гидроксимочевину (Hydrea®), идарубицин (Idamycin®), ифосфамид (IFEX®), иринотекан (Camptosar®), L-аспарагиназу (ELSPAR®), лейковорин кальция, мелфалан (Alkeran®), 6-меркаптопурин (Purinethol®), метотрексат (Folex®), митоксантрон (Novantrone®), милотарг, паклитаксел (Taxol®), феникс (иттрий-90/MX-DTPA), пентостатин, полифепрозан 20 с кармустином для имплантации (Gliadel®), цитрат тамоксифена (Nolvadex®), тенипозид (Vumon®), 6-тиогуанин, тиотепу, тирапазамин (Tirazone®), топотекана гидрохлорид для инъекций (Hycamptin®), винбластин (Velban®), винкристин (Oncovin®), винорелбин (Navelbine®), эпирубицин (Ellence®), оксалиплатин (Eloxatin®), эксеместан (Aromasin®), летрозол (Femara®) и фулвестрант (Faslodex®).

Комбинации с ингибиторами контрольных точек

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой класс белков, которые играют важную роль в распознавании патогенов и активации врожденной иммунной системы. Для защиты от аутоиммунности в иммунной системе используется семейство рецепторов, известных как рецепторы контрольных точек, для подавления активированных иммунных клеток, таких как Т-клетки. Ряд опухолей способны экспрессировать поверхностные белки-агонисты в рецепторах контрольных точек и, таким образом, избегать противоопухолевого иммунного ответа в среде опухоли. С целью обеспечения эффективного противоопухолевого иммунного ответа в среде опухоли данное маскирующее поведение может быть преодолено посредством блокирования пути контрольных точек путем введения ингибиторов пути контрольных точек и, в сочетании с этим, активирования иммунной системы при введении агониста Toll-подобного рецептора 7.

Соединения формулы (А) или их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами TLR7 и, таким образом, активируют множественные клеточно-опосредованные противоопухолевые иммунные ответы (такие как, например, активация Т-клеток). Следовательно, комбинация активации иммунитета с помощью соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли и блокада путей контрольных точек иммунного ответа с помощью одного или нескольких ингибиторов контрольных точек может усиливать и поддерживать противоопухолевый иммунный ответ, инициируемый с помощью соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, в настоящем изобретении представлены комбинации фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно представлены способы и варианты применения, которые можно применять для лечения солидных опухолей посредством введения таких комбинаций.

В частности, в настоящем изобретении представлены комбинации фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164 в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164, дополнительно содержащая один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении представлены комбинации фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Ингибитор контрольных точек иммунного ответа может представлять собой ингибитор рецептора или ингибитор лиганда. Рецептор контрольных точек иммунного ответа, на который могут оказывать нацеленное воздействие ингибиторы, включает без ограничения ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами антиген 4 (CTLA-4), белок запрограммированной смерти 1 (PD-1), ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3), T-клеточный мембранный белок 3 (TIM-3), рецептор B- и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA) и иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров (KIR), и лиганды рецептора контрольных точек иммунного ответа, на которые могут оказывать нацеленное воздействие ингибиторы, включают без ограничения лиганд 1 белка запрограммированной смерти (PD-L1) и лиганд 2 белка запрограммированной смерти (PD-L2).

Ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, может представлять собой ингибитор рецептора или ингибитор лиганда. В качестве примера ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой ингибитор рецептора CTLA-4, ингибитор рецептора PD-1, ингибитор рецептора LAG-3, ингибитор рецептора TIM-3, ингибитор рецептора BTLA или ингибитор рецептора KIR. Кроме того, в качестве примера ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой ингибитор лиганда 1 белка запрограммированной смерти (PD-L1) и/или лиганда 2 белка запрограммированной смерти (PD-L2).

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, применяемые в комбинациях согласно настоящему изобретению, могут представлять собой низкомолекулярную органическую молекулу (молекулярная масса менее 1000 дальтон), пептид, полипептид, белок, антитело, фрагмент антитела или производное антитела. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой антитело. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, являющийся антителом, представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, являющийся антителом, представляет собой антитело человека или гуманизированное моноклональное антитело.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой антитело к рецептору CTLA-4, антитело к рецептору PD-1, антитело к рецептору LAG-3, антитело к рецептору TIM-3, антитело к рецептору BTLA, антитело к рецептору KIR, антитело к рецептору PD-L1 или антитело к рецептору PD-L2.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой ингибитор пути PD-L1/PD-1 или пути PD-L2/PD-1.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1, предназначенная для применения в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой одну из таковых, раскрытых в заявке на патент США № 20160108123, поданной 13 октября 2015 г. под названием "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof" ("Молекулы антител к PD-L1 и варианты их применения"), включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-L1 содержит по меньшей мере один или два вариабельных домена тяжелой цепи (необязательно включающих константный участок), по меньшей мере один или два вариабельных домена легкой цепи (необязательно включающих константный участок) или и то, и другое, содержащие аминокислотную последовательность любого из BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O; или описанные в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1 заявки на патент США № 20160108123; или имеющие последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три определяющих комплементарность участка (CDR) из вариабельного участка тяжелой цепи и/или вариабельного участка легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из любого из BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O; или описанных в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемых нуклеотидной последовательностью из таблицы 1 заявки на патент США № 20160108123, или имеющих последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к PD-L1 предусматривает замену в CDR легкой цепи, например одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка тяжелой и легкой цепей, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три CDR или одну, две или три гипервариабельные петли из вариабельного участка тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из любого из BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O, в соответствии с определениями по Kabat и Chothia (например, по меньшей мере один, два или три CDR или гипервариабельные петли в соответствии с определениями по Kabat и Chothia, как указано в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123); или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1 заявки на патент США № 20160108123; или имеющие последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеуказанных последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен), по сравнению с одним, двумя или тремя CDR или гипервариабельными петлями в соответствии с Kabat и/или Chothia, показанными в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 может содержать CDR1 VH в соответствии с Kabat et al. ((1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD), или гипервариабельную петлю 1 VH в соответствии с Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817, или их комбинацию, например, как показано в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления VHCDR1 согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTSYWMY (SEQ ID NO:1 или аминокислотную последовательность, по сути идентичную ей (например, имеющую по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех измерений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен)). Молекула антитела к PD-L1 может дополнительно содержать, например, CDR 2-3 VH в соответствии с Kabat et al. и CDR 1-3 VL в соответствии с Kabat et al., например, показанные в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123.

В предпочтительном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1, предназначенная для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению содержит (см. таблицу 2):

(a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 5, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 6 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 2, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 3 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и VL, содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 11, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 12 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 13;

(c) VH, содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 1, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 6 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и VL, содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или

(d) VH, содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 1, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 3 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и VL, содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 11, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 12 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 13.

В одном аспекте молекула антитела к PD-L1, применяемая в комбинациях согласно настоящему изобретению, содержит:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Таблица 2

Аминокислотные и нуклеотидные последовательности гуманизированных mAb BAP058-hum013. Показаны аминокислотные и нуклеотидные последовательности CDR тяжелых и легких цепей, вариабельных участков тяжелых и легких цепей, а также тяжелых и легких цепей.

BAP058-hum13-HC
SEQ ID NO:2 (Kabat)	HCDR1	SYWMY
SEQ ID NO:3 (Kabat)	HCDR2	RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO:4 (Kabat)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO:5 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO:6 (Chothia)	HCDR2	DPNSGS
SEQ ID NO:4 (Chothia)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO:7	VH	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:8	ДНК, кодирующая VH	GAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCTACAGTGAAAATCTCCTGCAAGGTTTCTGGCTACACCTTCACCAGTTACTGGATGTACTGGGTGCGACAGGCTCGTGGACAACGCCTTGAGTGGATAGGTAGGATTGATCCTAATAGTGGGAGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAAGGGACTATAGAAAGGGGCTCTATGCTATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC
SEQ ID NO:9	Тяжелая цепь	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:10	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	GAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCTACAGTGAAAATCTCCTGCAAGGTTTCTGGCTACACCTTCACCAGTTACTGGATGTACTGGGTGCGACAGGCTCGTGGACAACGCCTTGAGTGGATAGGTAGGATTGATCCTAATAGTGGGAGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAAGGGACTATAGAAAGGGGCTCTATGCTATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA
BAP058-hum13-LC
SEQ ID NO:11 (Kabat)	LCDR1	KASQDVGTAVA
SEQ ID NO:12 (Kabat)	LCDR2	WASTRHT
SEQ ID NO:13 (Kabat)	LCDR3	QQYNSYPLT
SEQ ID NO:14 (Chothia)	LCDR1	SQDVGTA
SEQ ID NO:15 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO:16 (Chothia)	LCDR3	YNSYPL
SEQ ID NO:17	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:18	ДНК, кодирующая VL	GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGCAGTATAACAGCTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
SEQ ID NO:19	Легкая цепь	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:20	ДНК, кодирующая легкую цепь	GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGCAGTATAACAGCTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

В одном варианте осуществления партнер ингибитора PD-1 из комбинации согласно настоящему изобретению представляет собой молекулу антитела к PD-1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1, описанную в US 2015/0210769, опубликованном 30 июля 2015 г. под названием "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof" ("Молекулы антител к PD-1 и варианты их применения"), включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность участков (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка тяжелой и легкой цепей, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 3 (например, из последовательностей вариабельного участка тяжелой и легкой цепей BAP049-Clone-E или BAP049-Clone-B, раскрытых в таблице 3), или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 3. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например, как изложено в таблице 3). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например, как изложено в таблице 3). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии с комбинированной схемой нумерации CDR как по Kabat, так и по Chothia (например, как изложено в таблице 3). В одном варианте осуществления VHCDR1 согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 21). В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен (например, консервативных аминокислотных замен) или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 22, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 23 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 31, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 32 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33, каждая из которых раскрыта в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, содержащий VHCDR1, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 45, VHCDR2, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 46, и VHCDR3, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 47; и VL, содержащий VLCDR1, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 50, VLCDR2, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 51, и VLCDR3, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 52, каждая из которых раскрыта в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 27. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 41. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 37. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 28 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 28. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 42 или 38 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 42 или 38. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 28, и VL, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 42 или 38.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 43. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 39. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 30 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 30. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 44 или 40 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 44 или 40. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 30, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 44 или 40.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0210769, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

Участки VH и VL можно подразделить на участки гипервариабельности, называемые "определяющими комплементарность участками" (CDR), которые чередуются с участками, являющимися более консервативными, называемыми "каркасными участками" (FR или FW).

Размеры каркасного участка и CDR были точно определены с помощью ряда способов (см. Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; и определения AbM, используемого в программном обеспечении Oxford Molecular's AbM для моделирования антител. См. в целом, например, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. В Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg).

Термины "определяющий комплементарность участок" и "CDR", используемые в данном документе, относятся к последовательностям аминокислот в вариабельных участках антитела, которые придают антигенную специфичность и аффинность связывания. Как правило, в каждом вариабельном участке тяжелой цепи присутствуют три CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3), и в каждом вариабельном участке легкой цепи присутствуют три CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3).

Точные границы аминокислотной последовательности данного CDR могут быть определены с использованием любой из ряда хорошо известных схем, в том числе описанных в Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (схема нумерации в соответствии с "Kabat"), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (схема нумерации в соответствии с "Chothia"). Как используется в данном документе, CDR, определенные согласно схеме нумерации "Chothia", также иногда называют "гипервариабельными петлями".

Например, согласно Kabat аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене тяжелой цепи (VH) нумеруются 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене легкой цепи (VL) нумеруются 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3). Согласно Chothia аминокислоты CDR в VH нумеруются 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки в VL нумеруются 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) и 91-96 (LCDR3). Объединяя определения CDR согласно Kabat и согласно Chothia, CDR состоят из аминокислотных остатков 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3) в человеческом VH и аминокислотных остатков 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3) в человеческом VL.

Как правило, если конкретно не указано иное, молекулы антитела к PD-1 могут содержать любую комбинацию одного или нескольких CDR по Kabat и/или CDR по Chothia, например, описанных в таблице 3. В одном варианте осуществления для молекул антитела к PD-1, описанных в таблице 3, используются следующие определения: HCDR1 в соответствии с комбинированными определениями CDR как по Kabat, так и по Chothia, и HCCDR 2-3 и LCCDR 1-3 в соответствии с определением CDR по Kabat. Согласно всем определениям, каждый из VH и VL, как правило, содержит три CDR и четыре FR, расположенные от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

Расчеты гомологии или идентичности последовательностей между последовательностями (термины используются в данном документе взаимозаменяемо) выполняют следующим образом.

Чтобы определить процентную идентичность двух аминокислотных последовательностей или двух последовательностей нуклеиновых кислот, последовательности выравнивают в целях оптимального сравнения (например, для оптимального выравнивания можно вводить гэпы в одну или обе из первой и второй аминокислотной последовательности или последовательности нуклеиновых кислот, и негомологичные последовательности могут не учитываться в целях сравнения). В предпочтительном варианте осуществления длина эталонной последовательности, выровненной в целях сравнения, составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, 80%, 90%, 100% длины эталонной последовательности. Затем сравнивают аминокислотные остатки или нуклеотиды в соответствующих аминокислотных положениях или нуклеотидных положениях. Когда положение в первой последовательности занято тем же аминокислотным остатком или нуклеотидом, что и соответствующее положение во второй последовательности, тогда молекулы являются идентичными в данном положении (как используется в данном документе, "идентичность" аминокислоты или нуклеиновой кислоты эквивалентна "гомологии" аминокислоты или нуклеиновой кислоты).

Процентная идентичность двух последовательностей зависит от числа идентичных положений, общих для последовательностей, при этом учитывается число гэпов и длина каждого гэпа, которые необходимо ввести для оптимального выравнивания двух последовательностей.

Сравнение последовательностей и определение процентной идентичности двух последовательностей можно осуществлять с применением математического алгоритма. В предпочтительном варианте осуществления процентную идентичность двух аминокислотных последовательностей определяют с помощью алгоритма Нидлмана-Вунша ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453), который был включен в программу GAP в составе пакета программного обеспечения GCG (доступного на www.gcg.com), с применением либо матрицы Blossom 62, либо матрицы PAM250, а также штрафа за открытие гэпа, составляющего 16, 14, 12, 10, 8, 6 или 4, и штрафа за продление гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В еще одном предпочтительном варианте осуществления процентную идентичность между двумя нуклеотидными последовательностями определяют с применением программы GAP в пакете программного обеспечения GCG (доступного на www.gcg.com) с применением матрицы NWSgapdna.CMP и штрафа за открытие гэпа, составляющего 40, 50, 60, 70 или 80, и штрафа за продление гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Особенно предпочтительным набором параметров (и тем, который следует применять, если не указано иное) является матрица весов Blossum 62 со штрафом за открытие гэпа 12, штрафом за продление гэпа 4 и штрафом за сдвиг рамки гэпа 5.

Процентную идентичность двух аминокислотных или нуклеотидных последовательностей можно определить с помощью алгоритма E. Meyers и W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17), который был включен в программу ALIGN (версия 2.0), с применением таблицы весов замен остатков PAM120, штрафа за продление гэпа 12 и штрафа за открытие гэпа 4.

Последовательности нуклеиновой кислоты и белка, описанные в данном документе, можно применять в качестве "запрашиваемой последовательности" для проведения поиска в общедоступных базах данных, например, для идентификации других представителей семейства или родственных последовательностей. Такие поиски можно выполнять с применением программ NBLAST и XBLAST (версия 2.0) Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. Поиски нуклеотидов посредством BLAST можно выполнять с помощью программы NBLAST, оценка=100, длина слова=12, чтобы получить нуклеотидные последовательности, гомологичные молекулам нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению. Поиски белка посредством BLAST можно выполнять с помощью программы XBLAST, оценка=50, длина слова=3, чтобы получить аминокислотные последовательности, гомологичные молекулам белка по настоящему изобретению. Для получения выравниваний с гэпами в целях сравнения можно использовать Gapped BLAST, как описано в Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. При использовании программ BLAST и Gapped BLAST можно применять параметры по умолчанию из соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST). См. www.ncbi.nlm.nih.gov.

"Консервативная аминокислотная замена" представляет собой замену, при которой аминокислотный остаток замещается аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в уровне техники. Данные семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).

Таблица 3. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антител к PD-1

HC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 22 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 23 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 24 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 25 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 26 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 24 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 27	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 28	ДНК, кодирующая VH	Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc
SEQ ID NO: 29	HC	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 30	ДНК, кодирующая HC	gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
LC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 31 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 32 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 33 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 34 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 35 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 36 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 37	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 38	ДНК, кодирующая VL	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 39	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 40	ДНК, кодирующая LC	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
HC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 22 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 23 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 24 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 25 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 26 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 24 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 27	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 28	ДНК, кодирующая VH	Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc
SEQ ID NO: 29	HC	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 30	ДНК, кодирующая HC	gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
LC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 31 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 32 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 33 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 34 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 35 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 36 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 41	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 42	ДНК, кодирующая VL	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 43	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 44	ДНК, кодирующая LC	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
HC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 45 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 46 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 47 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 48 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 49 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 47 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
LC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 50 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 51 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 52 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 53 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 54 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 55 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC
HC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 45 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 46 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 47 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 48 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 49 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 47 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
LC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 50 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 51 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 52 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 53 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 54 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 55 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC

В предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит:

(a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 25, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 34, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 35 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 36;

(b) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 22, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 23 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 31, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 32 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33;

(c) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 21, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 34, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 35 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 36; или

(d) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 21, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 23 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 31, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 32 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39.

Другие иллюстративные ингибиторы PD-1, предназначенные для применения в комбинациях, описанных в данном документе

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой ниволумаб (Bristol-Myers Squibb), также известный как MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 или OPDIVO®. Ниволумаб (клон 5C4) и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 8008449 и WO 2006/121168, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи ниволумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пембролизумаб (Merck & Co), также известный как ламбролизумаб, MK-3475, MK03475, SCH-900475 или KEYTRUDA®. Пембролизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8354509 и WO 2009/114335, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пембролизумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пидилизумаб (CureTech), также известный как CT-011. Пидилизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18, US 7695715, US 7332582 и US 8686119, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пидилизумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой MEDI0680 (Medimmune), также известное как AMP-514. MEDI0680 и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 9205148 и WO 2012/145493, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MEDI0680.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой REGN2810 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN2810.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой PF-06801591 (Pfizer). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи PF-06801591.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой BGB-A317 или BGB-108 (Beigene). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BGB-A317 или BGB-108.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой INCSHR1210 (Incyte), также известное как INCSHR01210 или SHR-1210. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCSHR1210.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой TSR-042 (Tesaro), также известное как ANB011. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-042.

Дополнительные известные антитела к PD-1 включают антитела, описанные, например, в WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8735553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 и US 9102727, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с тем же эпитопом на PD-1, что и одно из антител к PD-1, описанных в данном документе, и/или связывает его.

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой пептид, который ингибирует сигнальный путь с участием PD-1, например, как описано в US 8907053, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или PD-1-связывающую часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константным участком (например, Fc-участок последовательности иммуноглобулина)). В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), например, раскрытый в WO 2010/027827 и WO 2011/066342, включенных посредством ссылки во всей своей полноте).

Таблица 4. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антител к PD-1

Ниволумаб
SEQ ID NO: 56	HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 57	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Пембролизумаб
SEQ ID NO: 58	HC	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 59	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Пидилизумаб
SEQ ID NO: 60	HC	QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 61	LC	EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Определенные аспекты и примеры комбинаций согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 235. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, выбранную из любого из вариантов осуществления 1-83 или 161-164, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 236. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 237. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 238. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 239. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 240. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, выбранное из таблицы 2, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 241. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 242. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, выбранное из таблицы 3, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 243. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 244. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 245. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 246. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 247. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 248. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 249. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 250. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 251. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 252. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 253. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 254. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 255. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 256. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 257. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 258. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 259. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 260. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 261. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 262. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 263. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 264. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 265. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 266. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 267. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 268. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 269. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 270. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 271. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 272. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 273. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 274. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 264-273, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 275. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 264-274, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 276. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 277. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 278. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 279. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 280. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 281. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 282. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 283. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 284. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 285. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 286. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 276-285, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 287. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 276-286, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 288. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 236-287, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы A, а вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1 или антитела к PD-1.

Вариант осуществления 289. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 244-287, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, а вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1 или антитела к PD-1.

Вариант осуществления 290. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 291. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 292. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 293. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 294. Комбинация фармацевтической композиции, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 295. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 296. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 297. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 298. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 299. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 300. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 301. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 302. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 303. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 304. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 305. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 306. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 307. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 308. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 309. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 310. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 311. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 312. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 313. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

c) и третью фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 314. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 315. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 316. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 317. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 318. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 319. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 320. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 321. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 322. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 323. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 324. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 325. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 326. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 327. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 328. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 329. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 330. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 331. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 332. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 333. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 334. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 335. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 336. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 337. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 355-364, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 338. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 355-364, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 339. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 340. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 341. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 342. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 343. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 344. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 345. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 346. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 347. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 348. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 349. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 367-376, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 350. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 367-376, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 351. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-304, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы A, вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1, и третья фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1.

Вариант осуществления 352. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 305-350, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1, и третья фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где фармацевтические композиции вводят раздельно посредством одних и тех же или разных путей введения, либо одновременно, либо в разное время. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно, при этом фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно или посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где обе фармацевтические композиции вводят интратуморально в одну и ту же опухоль или в область, непосредственно окружающую наружный край той же опухоли. В некоторых вариантах осуществления данные фармацевтические композиции вводят в разное время, при этом в других вариантах осуществления данные фармацевтические композиции вводят одновременно.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где фармацевтические композиции вводят раздельно посредством одних и тех же или разных путей введения, либо одновременно, либо в разное время. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно, при этом фармацевтические композиции, содержащие ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где фармацевтические композиции вводят интратуморально в одну и ту же опухоль или в область, непосредственно окружающую наружный край той же опухоли. В некоторых вариантах осуществления данные три фармацевтические композиции вводят в разное время, при этом в других вариантах осуществления данные три фармацевтические композиции вводят одновременно.

В настоящем изобретении дополнительно представлено применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлено применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В настоящем изобретении дополнительно представлено применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

Солидные опухоли, которые можно лечить с помощью таких способов и вариантов применения включают без ограничения опухоль, относящуюся к раку молочной железы, опухоль, относящуюся к раку мочевого пузыря, опухоль, относящуюся к раку головы и шеи, опухоль, относящуюся к немелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к мелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к колоректальному раку, желудочно-кишечную стромальную опухоль, гастроэзофагеальную карциному, опухоль, относящуюся к раку клеток почечного эпителия, опухоль, относящуюся к раку предстательной железы, опухоль, относящуюся к раку печени, опухоль, относящуюся к раку толстой кишки, опухоль, относящуюся к раку поджелудочной железы, опухоль, относящуюся к раку яичника, лимфому, T-клеточную лимфому кожи или меланому.

Крупные солидные опухоли становятся инфильтрованными субпопуляцией клеток-супрессоров миелоидного происхождения (mMDSC), которые подавляют противоопухолевый иммунитет. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения опухоли, обладающей иммуносупрессивными свойствами. Опухоль, обладающая иммуносупрессивными свойствами, представляет собой опухоль, которая содержит связанные с подавлением иммунитета клетки, такие как, например, клетки T Reg, клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), макрофаги M2 и подобные, или факторы подавления иммунитета, такие как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), PD-L1 и тому подобное.

Количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, включенное в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, которая применяется в способе или применении согласно настоящему изобретению, может варьироваться в соответствии с факторами, известными в данной области техники, такими как, например, физический и клинический статусы субъекта, способ введения, содержимое состава, запланированный режим дозирования или последовательность. При рассмотрении таких факторов соответствующее включенное количество может быть легко определено специалистом в данной области. В качестве примера фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для обеспечения дозы соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющее от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 мг. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обеспечивает дозу соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющую от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 мг.

Хотя раскрытые способы и варианты применения таких композиций и комбинаций будут обычно применяться для лечения субъектов-людей, их также можно применять для лечения аналогичных или идентичных заболеваний у других позвоночных, таких как другие приматы, собаки, кошки, лошади и коровы.

Определенные аспекты и примеры способов согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 353. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

Вариант осуществления 354. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

Вариант осуществления 355. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

Вариант осуществления 356. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 357. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор PD-L1.

Вариант осуществления 358. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор рецептора PD-1.

Вариант осуществления 359. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 360. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 361. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 362. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 363. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 364. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 365. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 366. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, для лечения солидной опухоли, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 367. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор рецептора PD-1, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 368. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор PD-L1, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 369. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 370. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1 из таблицы 2, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 371. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 372. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 373. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 374. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 375. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор рецептора PD-1, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 376. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор PD-L1, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 377. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 378. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1 из таблицы 2, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 379. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 380. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-1 из таблицы 3, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 381. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 382. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294.

Вариант осуществления 383. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 384. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 385. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 386. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 387. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 388. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 389. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 390. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 391. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 392. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 393. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 394. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 395. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 396. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 397. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 398. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 399. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 400. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 401. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 402. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 403. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 404. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 405. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 406. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 407. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 408. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 409. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 410. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 411. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 412. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 413. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 414. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 415. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 416. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 417. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 418. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 419. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-418, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 420. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-418, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 421. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 422. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 423. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 424. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 425. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 426. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 427. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 428. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 429. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 430. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 431. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 421-430, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 432. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 421-430, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 433. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-432, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 434. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-433, причем первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 435. Применение фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294 для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 436. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 437. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 438. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 439. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 440. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 441. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 442. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 443. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 444. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 445. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 446. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 447. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 448. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 449. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 450. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 451. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 452. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 453. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 454. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 455. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 456. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 457. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 458. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 459. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 460. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 461. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 462. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 463. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 453-462, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 464. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 453-462, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 465. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 466. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 467. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 468. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 469. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 470. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 471. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 472. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 473. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 474. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 475. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 464-476, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 476. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 464-476, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 477. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 478. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 479. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 480. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 481. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 482. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 483. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 484. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 485. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 486. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 487. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 488. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 489. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 490. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 491. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 492. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 493. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 494. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 495. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 496. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 497. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 498. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 499. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 500. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 501. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 502. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 503. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 504. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 505. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 495-504, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 506. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 495-504, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 507. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 508. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 509. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 510. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 511. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 512. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 513. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 514. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 515. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 516. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 517. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 506-518, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 518. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 506-518, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 519. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-352.

Вариант осуществления 520. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-352, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую и третью фармацевтические композиции вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 521. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 522. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой и вторую фармацевтическую композицию, третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 523. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащие вышеуказанное, вводят одновременно.

Вариант осуществления 524. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 525. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 526. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

d) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

e) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

f) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 527. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 528. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 529. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащую другой ингибитор контрольных точек, вводят одновременно.

Вариант осуществления 530. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 531. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 532. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 533. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 534. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 535. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 536. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 537. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 538. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 539. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 540. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 541. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 542. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 543. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 544. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 545. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 546. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой и вторую фармацевтическую композицию, третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 547. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащие вышеуказанное, вводят одновременно.

Вариант осуществления 548. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 549. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 550. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 551. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 552. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 553. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащую другой ингибитор контрольных точек, вводят одновременно.

Вариант осуществления 554. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 555. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 556. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 557. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 558. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 559. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 560. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 561. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 562. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 563. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 564. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 565. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 566. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 567. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 568. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 569. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 570. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 571. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 572. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 573. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 574. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 575. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 576. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 577. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 578. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 579. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 580. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO:27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 581. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 582. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 583. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 584. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 585. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 586. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 587. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 588. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 589. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 590. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 591. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 592. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 593. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 594. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 595. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 596. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 597. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 598. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 599. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 600. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 601. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 602. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 603. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 604. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 605. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 606. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 607. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 587-606, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 608. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 587-606, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 609. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 610. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 611. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 612. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 613. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 614. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 615. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 616. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 617. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 618. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 619. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 609-618, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 620. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 609-618, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 621. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 587-620, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 622. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 587-620, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 623. Применение фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-352 для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 624. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 625. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 626. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 627. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 628. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 629. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 630. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 631. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 632. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 633. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 634. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 635. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 636. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 637. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 638. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 639. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 640. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 641. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 642. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 643. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 644. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 645. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 646. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 647. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 648. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 649. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 650. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 651. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 652. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 653. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 654. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 655. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 656. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 657. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 658. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 659. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 660. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 661. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 662. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 663. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 664. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 665. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 666. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 667. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 668. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 669. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 649-668, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 670. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 649-668, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 671. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 672. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 673. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 674. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 675. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 676. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 677. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 678. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 679. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 680. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 681. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 671-680, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 682. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 671-680, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 683. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-352, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 684. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 685. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 686. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 687. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 688. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 689. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 690. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 691. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 692. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 693. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 694. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 695. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 696. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 697. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 698. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 699. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 700. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 701. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 702. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 703. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 704. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 705. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 706. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 707. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 708. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 709. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 710. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 711. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 712. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 713. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 714. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 715. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 716. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 717. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 718. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 719. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 720. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 721. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 722. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 723. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 724. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 725. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 726. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 727. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 728. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 729. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 709-728, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 730. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 709-728, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 731. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 732. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 733. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 734. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 735. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 736. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 737. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 738. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 739. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 740. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 741. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 731-740, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 742. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 731-740, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 743. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 165-189, или вариантов осуществления 353-363, или вариантов осуществления 382-434, или вариантов осуществления 519-622, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Вариант осуществления 744. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 190-211, или вариантов осуществления 364-371, или вариантов осуществления 435-476, или в соответствии с любым из вариантов осуществления 623-682, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Вариант осуществления 745. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 212-234 или вариантов осуществления 372-381, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Вариант осуществления 746. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 478-518 или вариантов осуществления 683-742, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Вариант осуществления 747. Применение фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, вариантов осуществления 10-83 или вариантов осуществления 161-164 для изготовления лекарственного препарата для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 748. Применение в соответствии с вариантом осуществления 747, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Вариант осуществления 749. Применение фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-352 для изготовления лекарственного препарата для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 750. Применение в соответствии с вариантом осуществления 749, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Эффект в отношении объема опухоли при введении соединения формулы (A) в присутствии алюмосодержащих частиц с введением одного или нескольких ингибиторов контрольных точек и без него показан в примере 14. Было обнаружено, что введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и алюмосодержащие частицы, оказалось таким же эффективным в отношении усиления иммунного ответа на опухоль, при введении отдельно (не в комбинации), как эффект, полученный при введении фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и алюмосодержащие частицы в комбинации с введением ингибитора контрольных точек иммунного ответа. На фигуре 9A показана эффективность, обеспеченная в сингенной модели опухоли с использованием клеток MC38, относящейся к толстой кишке, для фармацевтической композиции, содержащей соединение 15 и гидроксид алюминия, введенный отдельно (не в комбинации), или введенной в комбинации с введением фармацевтической композиции, содержащей либо ингибитор рецептора CTLA4 (антитело к CTLA4), либо ингибитор лиганда PD-L1 (антитело к PD-L1). Из фигуры 9A также является очевидным, что введение фармацевтической композиции, содержащей соединение 15 и гидроксид алюминия отдельно, является более эффективным, чем введение либо ингибитора рецептора CTLA4 отдельно (не в комбинации), либо введение ингибитора лиганда PD-L1 отдельно (не в комбинации).

Кроме того, было установлено, что иммунный ответ на опухоль был даже дополнительно усилен вследствие введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и алюмосодержащие частицы в комбинации с введением двух различных ингибиторов контрольных точек. На фигуре 9 дополнительно показана усиленная эффективность, обеспеченная с применением тройной комбинации двух различных ингибиторов контрольных точек и фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и алюмосодержащие частицы. В частности, на фигуре 9A показана эффективность, обеспеченная с помощью внутриопухолевого введения фармацевтической композиции, содержащей соединение 15 и гидроксид алюминия, в комбинации с системным введением (внутрибрюшинным) ингибитора рецептора CTLA4 и отдельным системным введением (внутрибрюшинным) ингибитора лиганда PD-L1.

На фигуре 9A представлены данные, полученные для участка инъекции, при этом на фигуре 9B показаны данные, полученные для участка, удаленного от участка инъекции. На фигуре 9B показана такая же ситуация, описанная выше для фигуры 9A, и которая демонстрирует системную противоопухолевую эффективность соединения формулы (A), адсорбированного на гидроксиде алюминия.

ПРИМЕРЫ

Соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, фармацевтические комбинации, содержащие такие соединения, способы применения таких фармацевтических композиций и фармацевтических комбинаций и применение таких фармацевтических композиций и фармацевтических комбинаций по настоящему изобретению показаны в следующих примерах, которые предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его.

Материалы и способы

Суспензии соединение 15/Alhydrogel®

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. В качестве примера в таблице 5 указан объем исходного раствора с концентрацией 20 мг/мл соединения 15 в 200 мМ трис-буфере (pH 7,4), объем 2% Alhydrogel® и объем воды, применяемые для образования конечного объема, составляющего 10 мл, с необходимыми концентрациями алюминия и соединения 15 в 20 мМ трис-буфере.

Таблица 5

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)	Объем воды (мл)
0,25	0,013	0,05:1	0,125	0,013	9,86
0,25	0,025	0,1:1	0,125	0,025	9,85
0,25	0,063	0,25:1	0,125	0,063	9,81
0,25	0,125	0,5:1	0,125	0,125	9,75
0,25	0,250	1:1	0,125	0,250	9,63
0,25	0,375	1,5:1	0,125	0,375	9,50
0,25	0,500	2:1	0,125	0,500	9,38
0,30	0,015	0,05:1	0,150	0,015	9,84
0,30	0,030	0,1:1	0,150	0,030	9,82
0,30	0,075	0,25:1	0,150	0,075	9,78
0,30	0,150	0,5:1	0,150	0,150	9,70
0,30	0,300	1:1	0,150	0,300	9,55
0,30	0,450	1,5:1	0,150	0,450	9,40
0,30	0,600	2:1	0,150	0,600	9,25
0,50	0,025	0,05:1	0,250	0,025	9,73
0,50	0,050	0,1:1	0,250	0,050	9,70
0,50	0,125	0,25:1	0,250	0,125	9,63
0,50	0,250	0,5:1	0,250	0,250	9,50
0,50	0,500	1:1	0,250	0,500	9,25
0,50	0,750	1,5:1	0,250	0,750	9,00
0,50	1,000	2:1	0,250	1,000	8,75
1,00	0,050	0,05:1	0,500	0,050	9,45
1,00	0,100	0,1:1	0,500	0,100	9,40
1,00	0,250	0,25:1	0,500	0,250	9,25
1,00	0,500	0,5:1	0,500	0,500	9,00
1,00	1,000	1:1	0,500	1,000	8,50
1,00	1,500	1,5:1	0,500	1,500	8,00
1,00	2,000	2:1	0,500	2,000	7,50
2,00	0,100	0,05:1	1,000	0,100	8,90
2,00	0,200	0,1:1	1,000	0,200	8,80
2,00	0,500	0,25:1	1,000	0,500	8,50
2,00	1,000	0,5:1	1,000	1,000	8,00
2,00	2,000	1:1	1,000	2,000	7,00
2,00	3,000	1,5:1	1,000	3,000	6,00
2,00	4,000	2:1	1,000	4,000	5,00
3,00	0,150	0,05:1	1,500	0,150	8,35
3,00	0,300	0,1:1	1,500	0,300	8,20
3,00	0,750	0,25:1	1,500	0,750	7,75
3,00	1,500	0,5:1	1,500	1,500	7,00
3,00	3,000	1:1	1,500	3,000	5,50
3,00	4,500	1,5:1	1,500	4,500	4,00
3,00	6,000	2:1	1,500	6,000	2,50
5,00	0,250	0,05:1	2,500	0,250	7,25
5,00	0,500	0,1:1	2,500	0,500	7,00
5,00	1,250	0,25:1	2,500	1,250	6,25
5,00	2,500	0,5:1	2,500	2,500	5,00
5,00	5,000	1:1	2,500	5,000	2,50
5,00	7,500	1,5:1	2,500	7,500	0,00

При получении суспензии соединение 15/Alhydrogel®, применяемой в примерах в данном документе, исходную суспензию Alhydrogel® фильтровали посредством гравитационной фильтрации через фильтр с размером пор 100 мкм перед смешиванием с исходным раствором, содержащим соединение 15. Полученную в результате смесь/суспензию перемешивали в течение 5 минут для обеспечения адсорбции/связывания соединения 15 с алюминием из Alhydrogel®.

Для определения степени связывания соединения 15 с Alhydrogel® (т. е. % связывания) в суспензии соединение 15/Alhydrogel®, применяемой в примерах в данном документе, аликвоты суспензии центрифугировали для осаждения связанного соединения 15/Alhydrogel® (например, 21000 x g в течение 10 мин.), и количество свободного соединения 15 в надосадочной жидкости анализировали с помощью HPLC/UV или LC/MS/MS.

Животные.

Все процедуры, связанные с животными, проводили в соответствии с положениями закона о благополучии животных и руководством по содержанию и использованию лабораторных животных.

Мышей C57/Bl6 приобретали у Jackson Laboratory, Бар-Харбор, Мэн, США.

Самцов крыс линии Wistar (вес в диапазоне 250~300 г) приобретали у Envigo, Индианаполис, Индиана,

США.

Самок мышей линии Balb/c от Charles River Laboratories (возраст 6-8 недель) приобретали у Jackson Laboratory, Бар-Харбор, Мэн, США

Линии клеток

Линии клеток MC38 и A20 приобретали у ATCC (Американская коллекция типовых культур, Манассас, Вирджиния).

Фармакокинетический регрессионный анализ

Фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью некомпартментного регрессионного анализа с применением программы аппроксимации собственной разработки. Записывали наивысшую концентрацию соединения 15 (Cmax) в плазме крови и соответствующие значения времени (T_max). Площадь под каждой кривой зависимости концентрации от времени, AUC0-t или AUC0-∞ рассчитывали с применением линейного правила трапеций. Клиренс (CL), объем распределения в равновесном состоянии (Vss) и среднее время удержания (MRT) соединения 15 рассчитывали с применением данных из внутривенной дозы и следующих уравнений:

CL=Доза/AUC_0-∞

Vss = (Доза* AUMC_0-∞)/(AUC_0-∞)

MRT = (AUMC_0-∞)/(AUMC_0-∞) = Vss/CL

где AUC_0-∞ и AUMC_0-∞ представляют собой площадь под кривой зависимости концентрации от времени и площадь под первым моментом кривой зависимости концентрации от времени от момента времени 0 до бесконечности, соответственно.

Биодоступность после подкожной инъекции свободного или адсорбированного Alhydrogel LHC165 оценивали следующим образом:

F = (AUMC_0-∞,s.c.)/(AUMC_0-∞,i.v.) * (Доза _i.v./Доза _s.c.)

Процент обработки/контроля (T/C)

Процентные значения обработки/контроля (T/C) для опухоли рассчитывали с применением следующей формулы:

% T/C=100 × ΔT/ΔC, если ΔT >0

% регрессии=100 × ΔT/T_{исходный}, если ΔT <0,

где

T=средний объем опухоли в обработанной лекарственным средством группе в последний день исследования;

ΔT=средний объем опухоли в обработанной лекарственным средством группе в последний день исследования минус средний объем опухоли в обработанной лекарственным средством группе в первый день введения дозы;

T_{исходный}=средний объем опухоли в обработанной лекарственным средством группе в первый день введения дозы;

C=средний объем опухоли в контрольной группе в последний день исследования;

ΔC=средний объем опухоли в последний день исследования минус средний объем опухоли в контрольной группе в первый день введения дозы.

Все данные выражены как среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM). Изменение объема опухоли

и веса тела применяли для статистического анализа. Сравнения между группами осуществляли

с применением однофакторного ANOVA с последующим использованием апостериорного критерия Тьюки или Данна. Для всех статистических

оцениваний уровень значимости устанавливали при p < 0,05. Приведена значимость по сравнению с контрольной группой

со средой-носителем, если не указано иное.

Пример 1. Синтез иллюстративных соединений

Соединения № 1-28 из таблицы 1 синтезировали с применением способов, описанных в WO2011/049677.

Пример 2. Анализ активации TLR7

EC₅₀ для стимуляции TLR-7 иллюстративными соединениями формулы (A) приведены в таблице 6. Такие значения EC₅₀ получали с использованием анализа с применением репортерного гена, при этом человеческие эмбриональные клетки почек 293 (HEK 293) были стабильно трансфицированными с помощью TLR7 человека и вектора с управляемым NF-kB репортерным геном люциферазы (pNifty-Люцифераза). В качестве контрольного анализа применяли нормальные Hek293, трансфицированные pNifty-Luc. Клетки культивировали в DMEM, дополненной 2 мМ L-глутамина, 10% термоинактивированной FBS, 1% пенициллина и стрептомицина, 2 мкг/мл пуромицина (InvivoGen № ant-pr-5) и 5 мкг/мл бластицидина (Invitrogen № 46-1120). Буфер и субстрат для анализа с применением люциферазы Bright-Glo™ поставляли от Promega № E263B и № E264B (субстрат и буфер для анализа соответственно). Планшеты на 384 лунки с прозрачным дном поставляли от Greiner bio-one (№ 789163-G), и они представляли собой планшеты с индивидуальным штрих-кодом. Клетки высевали при 25000 клеток/лунка в 384-луночные планшеты в конечном объеме 50 мкл среды. Обеспечивали прилипание клеток к планшетам после культивирования в течение ночи (18 часов) при 37°C и 5% CO₂. Серийно разбавленные исследуемые соединения и соединения, представляющие собой положительный контроль, затем вносили в каждую лунку и инкубировали в течение 7 часов при 37ºC и 5% CO₂. Клетки, стимулированные с помощью только DMSO, также служили в качестве отрицательных контролей. После инкубации 30 мкл предварительно смешанные буфер для анализа и субстратный буфер добавляли в каждую лунку в соответствии с инструкциями производителя. Люминесцентный сигнал считывали на приборе CLIPR со временем интегрирования 20 секунд на планшет. Кривые доза-ответ получали для каждого соединения и значения EC₅₀ определяли как концентрацию, которая обеспечивает 50% максимального сигнала. Такие значения EC₅₀ получали относительно активности резиквимода, установленной на 100%.

Таблица 6

Номер соединения	EC50 (нМ) TLR7 человека HEK293	Номер соединения	EC50 (нМ) TLR7 человека HEK293	Номер соединения	EC50 (нМ) TLR7 человека HEK293
1	1640	11	90	21	204
2	226	12	201	22	1160
3	315	13	1051	23	791
4	3170	14	885	24	4260
5	559	15	96	25	975
6	308	16	65	26	2592
7	1010	17	137	27	921
8	375	18	5	28	524
9	390	19	964
10	153	20	384

Пример 3. Адсорбция соединений формулы (A) на алюмосодержащие частицы

В качестве примера процент (%) связывания соединений 6, 15, 17, 18 и 20 с гидроксидом алюминия в гистидиновом буфере (pH 6,8) приведен в таблице 7. Процент (%) связывания для соединений 6, 15, 17, 18 и 20 получали следующим образом: к трем объемным эквивалентам водного гидроксида алюминия (2 мг/мл) добавляли один объемный эквивалент соединения в 10 мМ гистидиновом буфере (4 мг/мл) при pH 6,8. Полученный в результате раствор разбавляли 10-кратно с помощью холостого гистидинового буфера до конечной концентрации соединения, составляющей 0,1 мг/мл. Разбавленные растворы инкубировали при 37°C в течение 5 часов. Образцы центрифугировали при 14000 об./мин. в течение 10 минут для осаждения нерастворимых веществ. Надосадочную жидкость (наряду с внутренним стандартом) затем оценивали с помощью LC-MS/MS с применением сверхскоростного градиента (от 5% CH₃CN-0,5% муравьиной кислоты до 95% CH₃CN-1,0% муравьиной кислоты за 3,5 минуты) на колонке Waters Atlantis dC18 (50 мм x 2,1 мм) при комнатной температуре по сравнению с калибровочной кривой, полученной при известных концентрациях соединений, находящихся в диапазоне от 0,005 мкМ до 50 мкМ. Концентрацию в надосадочной жидкости рассчитывали как % несвязанного соединения с гидроксидом алюминия по сравнению с контролем; % связанного соединения с гидроксидом алюминия рассчитывали как 100% минус % несвязанного соединения.

Таблица 7

Соединение	% связывания
1	98,2
15	96,0
17	94,5
18	96,2
20	97,0

Пример 4. Эффективность связывания соединений формулы (A) с алюмосодержащими частицами

Эффективность связывания соединений формулы (A) с алюмосодержащими частицами, выраженная как процент (%) связывания с алюмосодержащими частицами, зависит от соотношения (вес/вес) алюмосодержащих частиц и соединения и конечной концентрации (мг/мл) соединения в суспензии с гидроксидом алюминия. В качестве примера, зависимость эффективности связывания от соотношения (вес/вес) алюмосодержащих частиц и соединения показана в таблице 8, где конечная концентрация соединения 15 зафиксирована на 2 мг/мл, и количество гидроксида алюминия изменяют для получения необходимого соотношения. Процент связанного соединения 15 получали как описано выше в разделе "Материалы и способы", и суспензии соединение 15/Alhydrogel® получали в 20 мМ трис-буфере (pH 7,4) как описано выше в разделе "Суспензии соединение 15/Alhydrogel®".

Таблица 8

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	% связанного соединения 15	% свободного соединения 15
2	0,1	0,05:1	9,6	90,4
2	0,2	0,1:1	12,5	87,5
2	0,5	0,25:1	25,7	74,3
2	1	0,5:1	43,5	56,5
2	2	1:1	80,8	19,2
2	3	1,5:1	97,6	2,4
2	4	2:1	99,7	0,3

Однако, при фиксированном соотношении гидроксида алюминия и соединения 15 наблюдали, что эффективность связывания также зависела от конечной концентрации соединения 15 (см. таблицу 9).

Таблица 9

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	% связанного соединения 15	% свободного соединения 15
0,25	0,625	2,5:1	90,7	9,3
0,25	5	20:1	97,6	1,4
1	2,5	2,5:1	93,5	6,5
3	7,5	2,5:1	97,1	2,9
3	5	1,7:1	99,6	0,4

Хотя, как видно в таблице 10, % уровней связывания >97% получали для низких конечных концентраций соединения 15 посредством увеличения конечной концентрации алюминия. Замедленное высвобождение соединения формулы (A) наблюдали для % связывания >97, который позволял контролировать системное высвобождение цитокинов (см. примеры 5-9).

Кроме того, для соотношений (вес/вес) алюмосодержащих частиц и соединения, составляющих 1,5:1 и ниже, эффективность связывания имеет очевидную зависимость от pH. Эффект pH в отношении эффективности связывания видно в таблице 10, где показана эффективность связывания соединения 15 при соотношении гидроксида алюминия и соединения 15 (вес/вес), составляющем либо 1,5:1, либо 2:1. Процент связанного соединения получали, как описано выше, несмотря на применение трис-буфера при различных значениях pH. Суспензии соединение 15/Alhydrogel® получали в трис-буфере в различных условиях, как описано выше в разделе "Суспензии соединение 15/Alhydrogel®".

Таблица 10

Соотношение гидроксид алюминия:соединение 15 (вес/вес)	pH	% связанного соединения 15
1,5:1	7	98,5
1,5:1	7,5	85,9
1,5:1	8	91,1
2:1	7	99,3
2:1	7,5	99,7
2:1	8	99,1

Пример 5. Удерживание на участке инъекции - сингенная модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38, однонедельное исследование

Фармакокинетический анализ на мышах свободного соединения 15 и

соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel®

Сингенную модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38 применяли для определения системного воздействия соединения 15 следующим образом:

a) однократная внтуриопухолевая (i.t.) инъекция 100 мкг (~4 мг/кг) свободной формы соединения 15 в 20 мМ трис-буфере при pH 7,4,

b) однократная внтуриопухолевая (i.t.) инъекция соединения 15, адсорбированного на суспензию Alhydrogel®, при соотношении 1:1,5 (вес/вес) соединения 15 и Alhydrogel®)-суспензии А, описанной ниже

и

c) однократная подкожная (s.c.) инъекция соединения 15, адсорбированного на суспензию Alhydrogel®, при соотношении 1:1,5 (вес/вес) соединения 15 и Alhydrogel®-суспензии A, описанной ниже.

Суспензия A:

2 мг/мл соединения 15, 3 мг/мл гидроксида алюминия и 7,5% (вес/объем) сахарозы в 16 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:1,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 2,86 мг/мл соединения 15, 12,5% (вес/объем) сахарозы в 33,4 мМ трис-буфере (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 2 мг/мл соединения 15, 3 мг/мл гидроксида алюминия и 7,5% (вес/объем) сахарозы в 16 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 1,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)
2	3	1,5:1	3,5	1,5

Имплантация опухолевых клеток MC38 мышам C57/BL6

Клетки MC38 выращивали в стерильных условиях в инкубаторе при 37°C с 5% CO₂ в течение двух недель. Клетки культивировали в среде DMEM, дополненной 10% FBS, клетки пассировали каждые 2-3 дня. В день инъекции клетки собирали (пассаж 12) и ресуспендировали в HBSS при концентрации 2,5×10⁶/мл. Клетки тестировали с помощью Radil в отношении микоплазмы и мышиных вирусов.

Для каждой мыши 0,25×10⁶ клеток имплантировали посредством подкожной инъекции в правый бок с применением иглы с параметрами 28-1/2 g (объем инъекции 100 мкл). Самок мышей C57BL/6, несущих опухолевые клетки MC38, рандомизировали на отдельные группы (n=3-24 мыши на группу) через 10 дней после имплантации опухолевых клеток со средним объемом опухоли в диапазоне 95,05-194,36 мм³.

Введение доз и отбор образцов у несущих опухолевые клетки MC38 мышей C57/BL6

Примерно через 10 дней после имплантации опухолевых клеток MC38 мыши, несущие опухолевые клетки, получали однократную дозу среды-носителя, 100 мкг раствора свободного соединения 15 (2 мг/мл) или соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel (1:1,5 вес/вес; 97% связывания), с помощью непосредственной внутриопухолевой (i.t.) инъекции или подкожной (s.c.) инъекции. Объем дозы составлял 50 мкл на каждое животное. Образцы плазмы крови собирали до 7 дней после введения дозы в моменты времени, указанные в таблице 11 (n=3 животных на каждый момент времени).

Таблица 11

Доза соединения 15 (мкг)	Состав	Моменты времени сбора образцов плазмы крови после введения дозы (ч.)
100 (i.t)	20 мМ трис	0,083, 0,5, 1, 3, 6, 24
100 (i.t)	Суспензия A	1, 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168
100 (s.c.)	Суспензия A	1, 6, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168

Анализ образцов плазмы крови мыши с помощью LC/MS/MS

Концентрации соединения 15 в плазме крови количественно определяли с применением анализа жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS/MS). Соединение 20 (100 нг/мл в воде) применяли в качестве внутреннего стандарта. К 20 мкл каждого образца плазмы крови или соответствующим образом разбавленного образца плазмы крови добавляли 25 мкл раствора, который применяли в качестве внутреннего стандарта, затем смешивали с 150 мкл растворителя для экстракции (метанол/ацетонитрил, 80/20 по объему) для осаждения белков плазмы крови. Образцы перемешивали вихревым способом в течение 5 минут, затем центрифугировали с применением Eppendorf Centrifuge 5810R (Eppendorf, Гамбург, Германия) при настройках 4000 об./мин. в течение 10 минут при 4°C. Аликвоту надосадочной жидкости (50 мкл) переносили в чистый 96-луночный планшет и смешивали со 100 мкл воды Milli-Q. Смешанные образцы инъецировали (25 мкл) в аналитическую колонку Waters XBridge C4 (2,1×50 мМ, 3,5 мкм), и подвижные фазы состояли из 0,1% муравьиной кислоты в воде (растворитель A) и 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле (растворитель B). Способ градиентного элюирования при скорости потока 800 мкл/мин. применяли от 20% B до 95% B за 1,5 мин., удерживали при 95% B в течение 2 мин., и возвращали к исходному состоянию с 20% B на 2,1 мин., общее время прогона составляло 3 минуты.

Систему HPLC, состоящую из насоса для двухкомпонентных смесей Agilent 1200 series (Agilent Technologies Inc.), микровакуумного дегазатора Agilent 1200 series (Agilent Technologies Inc.), автоматического дозатора CTC PAL-HTC (LEAP Technologies, Карборо, Северная Каролина, США) соединяли с масс-спектрометром AB Sciex API 4000 QTrap (AB Sciex LLC., Фремингем, Массачусетс, США). Масс-спектральные анализы осуществляли с применением ионизации электрораспылением (ESI) в режиме регистрации положительных ионов. Интегрирование пиков соединения 15 (604,2>281,0) и внутреннего стандарта (598.2>263.1) проводили с применением программного обеспечения AnalystTM 1.4. Нижний предел количественного определения (LLOQ) в плазме крови составлял 0,25 нг/мл. Известные количества соединения 15 добавляли в плазму крови для образования образцов контроля качества с известными концентрациями 4, 40, 200 и 1000 нг/мл.

PK-профили соединения 15 в плазме крови показаны на фигуре 1 и системные воздействия обобщены в таблице 12. Прямая внутриопухолевая (i.t.) инъекция 100 мкг растворимого или адсорбированного на Alhydrogel® соединения 15 у мышей, несущих опухолевые клетки MC38, приводила к очень разным PK-профилям. Без Alhydrogel® растворимая свободная форма соединения 15 очень быстро высвобождалась в большой круг кровообращения, и большая часть лекарственных средств выводилась в течение 24 ч. после i.t. инъекции с периодом полувыведения 2,65 ч. Соединение 15, адсорбированное на Alhydrogel® (или называемое соединение 15/Alhydrogel®), приводило к PK-профилю соединения 15 с контролируемым высвобождением по сравнению с растворимым соединением 15. T_max был отсрочен и C_max была существенно снижена до 2~4% от таковой после i.t. инъекции растворимого соединения 15.

Период полувыведения соединения 15 при адсорбировании на Alhydrogel® был значительно длиннее, и профиль с медленным высвобождением, наблюдаемый для соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel®, демонстрирует пролонгированное удерживание соединения 15 в локальной среде опухоли. Кроме того, подкожная инъекция соединения 15/Alhydrogel® приводила к подобному системному PK-профилю, как тот, который получается после i.t. инъекции (фигура 1), с подобным C_max, но большей AUC. AUC после однократной s.c. или i.t. инъекции 100 мкг соединения 15/Alhydrogel® составляла ~60% и 96% после i.t. инъекции 100 мкг растворимого соединения 15, позволяя предположить, что большая часть соединения 15 десорбировалась с Alhydrogel® и систематически выводилась через 1 неделю после i.t. или s.c. инъекции.

Таблица 12

Доза соединения 15 (мкг)	Состав	T1/2 (ч.)	Tmax (ч.)	Cmax (нг/мл)	AUC(0-∞) (нг*ч./мл)
100 (i.t)	20 мМ трис	2,65	0,083	10611	6219
100 (i.t)	Суспензия A	56,9	1-6	202	2762
100 (s.c.)	Суспензия A	29,4	1-6	191	6061

где AUC(0-∞) представляет собой площадь под кривой начиная от нулевого момента и экстраполированную на бесконечность;

C_max представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию;

T_max представляет собой время, в которое наблюдают максимальную концентрацию

Примечание. Фармакокинетические свойства соединения 15 изучали у самок мышей C57/BL6 после однократного внутривенного болюсного введения 2 мг/кг. Соединение проявляло низкий клиренс из плазмы крови, составляющий 18,1 мл/мин./кг, который составляет ~20% от печеночного кровотока мыши (90 мл/мин./кг, Davies and Morris 1993). Средний объем распределения в равновесном состоянии был низким (0,19 л/кг) по сравнению с общим объемом воды в организме (0,725 л/кг, Davies and Morris 1993). Соединение 15 имело короткое время удержания (MRT), составляющее 0,17 ч., и период полувыведения, составляющий 1 ч., у мыши.

Пример 6. Удерживание на участке инъекции - сингенная модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38, двухнедельное исследование

Фармакокинетический анализ на мышах соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel®

Для оценки системного воздействия соединения 15 в течение длительного периода времени использовали сингенную модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38, как описано в примере 5, где концентрацию соединения 15 в плазме крови контролировали в течение 2 недель после однократной 50-мкл внутриопухолевой (i.t.) или 50-мкл подкожной (s.c.) инъекции суспензии B (описанной ниже), с помощью которой доставляли 100 мкг соединения 15. Суспензия B содержит соединение 15/Alhydrogel® в соотношении 1:2.

Суспензия B.

2 мг/мл соединения 15, 4 мг/мл гидроксида алюминия и 7,5% (вес/объем) сахарозы в 16 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:2)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 3,34 мг/мл соединения 15, 9,375% (вес/объем) сахарозы в 20 мМ трис-буфере (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 1 мг/мл соединения 15, 2 мг/мл гидроксида алюминия и 7,5% (вес/объем) сахарозы в 16 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 2:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)
2	4	2:1	3	2

Образцы плазмы крови получали и анализировали, как описано в примере 5. Системные PK-профили соединения 15 у мышей, несущих опухолевые клетки MC38, были подобными тем, что показаны на фигуре 1, показывая замедленное высвобождение соединения 15 в большой круг кровообращения из соединение 15/Alhydrogel®, сохранявшегося в локальных участках инъекции. Фармакокинетические параметры (PK) обобщены в таблице 13.

Таблица 13

Доза соединения 15 (мкг)	Состав	Tmax (ч.)	Cmax (нг/мл)	AUC(0-∞) (нг*ч./мл)
100 (i.t)	Суспензия B	1	343	8526
100 (s.c.)	Суспензия B	6	388	9799

где AUC(0-∞) представляет собой площадь под кривой начиная от нулевого момента и экстраполированную на бесконечность;

C_max представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию;

T_max представляет собой время, в которое наблюдают максимальную концентрацию

Суспензия соединение 15/Alhydrogel® обеспечивала постоянное, медленное и замедленное высвобождение соединения 15 в большой круг кровообращения, сохраняя соединение 15 в локальных участках инъекции в течение не более 2 недель после внутриопухолевой (i.t.) инъекции и тем самым пролонгировала и повышала до максимума локальную активацию, что приводит к усиленной противоопухолевой эффективности. Системная Cmax соединения 15 была значительно снижена и тем самым сводилось к минимуму количество цитокинов, продуцируемых систематически, и потенциальные побочные эффекты, связанные с цитокинами (см. примеры 7 и 8). Подкожная (s.c.) и внутриопухолевая (i.t.) инъекции суспензии соединение 15/Alhydrogel® приводили к подобным системным PK-профилям соединения 15.

Пример 7. Профили цитокинов - сингенная модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38, однонедельное исследование

Фармакодинамический анализ на мышах свободного соединения 15 и

соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel®

Сингенную модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38 (см. пример 5) применяли для получения профилей цитокинов в плазме крови, включая TNFa, IL-6 и IP-10, следующим образом:

a) однократная 50 мкл внтуриопухолевая (i.t.) инъекция 100 мкг (~4 мг/кг) свободной формы соединения 15 в 20 мМ трис-буфере при pH 7,4,

b) однократная 50 мкл внтуриопухолевая (i.t.) инъекция соединения 15, адсорбированного на суспензию Alhydrogel®, при соотношении 1:1,5 (вес/вес) соединения 15 и Alhydrogel®)-суспензии А, описанной выше,

и

c) однократная 50 мкл подкожная (s.c.) инъекция соединения 15, адсорбированного на суспензию Alhydrogel®, при соотношении 1:1,5 (вес/вес) соединения 15 и Alhydrogel®-суспензии A, описанной выше.

Образцы плазмы крови, полученные в примере 5, анализировали для получения уровней цитокинов в плазме крови, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин 6 (IL-6) и интерферон-гамма-индуцированный белок 10 (IP-10).

Измерения цитокинов. Уровни IP-10, измеренные с помощью ELISA

Уровни IP-10 (ближайший биомаркер) в плазме крови измеряли с применением набора для ELISA Quantikine для мышей с CxCL10/IP-10 (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота). Образцы плазмы крови разбавляли в соотношении 1:5 с помощью раствора для разведения калибратора. 50 мкл разбавителя для анализа/лунка добавляли в предварительно покрытые планшеты с последующим добавлением стандартных, контрольных или разбавленных образцов/лунка. Планшет инкубировали в течение 2 ч. при комнатной температуре и встряхивании. После 2 ч. инкубации раствор декантировали и лунки промывали 5 раз c помощью 400 мкл промывочного буфера. Добавляли 100 мкл конъюгата IP-10 мыши/лунка и планшет инкубировали в течение 2 ч. при комнатной температуре и встряхивании. Раствор декантировали и стадию промывания повторяли, как описано выше. Добавляли 100 мкл раствора субстрата/лунка и планшет инкубировали в течение 30-45 минут при комнатной температуре в защищенном от света месте. Наконец 100 мкл стоп-раствора/лунка добавляли с последующим измерением поглощения при 450 нм с применением считывающего устройства для микропланшетов SpectraMax Plus (Molecular Devices). Нижний предел обнаружения (LLOQ) для IP-10 из данного измерения составлял 125 пг/мл, эффективный LLOQ для неизвестных образцов плазмы крови составлял 625 пг/мл из-за 5-кратного разбавления.

Уровни IP-10 в плазме крови также измеряли с применением набора для ELISA Platinum для мыши с IP-10 (eBioscience, Сан-Диего, Калифорния) в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, стрипы микропланшетов предварительно покрывали поликлональным антителом к IP-10 мыши и промывали 2 раза с помощью 400 мкл промывочного буфера. Добавляли 100 мкл разбавленных образцов плазмы крови (разбавление 1:10), стандартных (1:2 разбавление) и холостых/лунка с последующим добавлением 50 мкл конъюгата биотина/лунка. Планшет инкубировали на микропланшетном шейкере, настроенном на 400 об./мин. в течение 2 часов при комнатной температуре. Надосадочную жидкость удаляли и лунки промывали 6 раз с помощью 400 мкл промывочного буфера. Добавляли 100 мкл/лунка стрептавидина-HRP и планшет инкубировали при встряхивании в течение 1 ч. при комнатной температуре. Надосадочную жидкость удаляли и стадию промывания повторяли как описано выше. Добавляли 100 мкл/лунка раствора субстрата TMB и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут в защищенном от света месте. Ферментативную реакцию останавливали посредством добавления 100 мкл/лунка стоп-раствора с последующим измерением поглощения при 450 нм с применением считывающего устройства для микропланшетов SpectraMax Plus (Molecular Devices). Нижний предел обнаружения (LLOQ) для IP-10 из данного измерения составлял 7,8 пг/мл, эффективный LLOQ для неизвестных образцов плазмы крови составлял 78 пг/мл из-за 10-кратного разбавления.

Измерения цитокинов. Уровни IL-6 и TNFα

Уровни IL-6, TNFa и других цитокинов измеряли с применением набора для ELISA панели провоспалительных цитокинов 1 MultiPlex для мыши (Meso Scale Discovery (MSD), Роквилл, Мэриленд) в соответствии с протоколом производителя. Вкратце, 50 мкл/лунка полученного контроля или разбавленных образцов плазмы крови (1:2 с разбавителем 41) добавляли в планшет, предварительно покрытый иммобилизованными антителами на независимых местах в каждой лунке. Планшет инкубировали в течение 2 ч. при комнатной температуре и встряхивании, раствор декантировали и планшет промывали 3 раза с помощью 200 мкл PBS/0,05% Tween 20. Затем добавляли детекторное антитело, конъюгированное с электрохемилюминесцентными метками (MSD SulfoTag) (25 мкл/лунка), и инкубацию повторяли как описано выше. Раствор детекторного антитела удаляли и стадию промывания повторяли. Наконец, 150 мкл 2x буфера для считывания T добавляли в каждую лунку с последующим измерением на Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery). Эффективный LLOQ в неизвестных образцах плазмы крови составлял 0,3 пг/мл для TNFα и 1,8-2,8 пг/мл для IL-6.

Профили высвобождения цитокинов

Образцы плазмы крови из примера 5 измеряли в отношении нескольких концентраций белков, представляющих собой цитокины, включая IP-10, с помощью анализа ELISA, TNFα, IL-6 и другие цитокины с помощью мультиплексного анализа от Meso scale discovery (MSD).

Образцы плазмы крови разбавляли 2-кратно перед измерениями цитокинов с помощью мультиплексного анализа от MSD и профили TNFα, IL-6 показаны на фигуре 2A и фигуре 2B. Как после i.t., так и после s.c. инъекции состава соединение 15/Alhydrogel® мышам, несущим опухолевые клетки MC38, уровни TNFα и IL-6 повышались по сравнению с уровнями перед введением дозы, где максимальное индуцирование выработки происходило через ~1 ч. после инъекции, и уровни цитокинов возвращались к исходному значению через 24 ч. после введения дозы. Однако, у мышей, которым соединение 15/Alhydrogel® инъецировали интратуморально, уровни как TNFα, так и IL-6 впоследствии увеличивались, превышая исходное значение, в период от 96 ч. до 168 ч. после введения дозы, при этом у мышей, которым введение осуществляли s.c., уровни цитокинов оставались на исходном значении.

Профили IP-10 в плазме крови показаны на фигуре 2C, максимальное индуцирование выработки IP-10 происходило через 1~6 ч. после i.t. или s.c. инъекции соединение 15/Alhydrogel®, подобно или с небольшой задержкой по отношению к T_max системной концентрации соединения 15. Уровни IP-10 возвращались к исходному значению через 24~48 ч. после введения дозы, однако в группах, которым дозу вводили i.t., уровни IP-10 снова были повышенными в период от 72 ч. до 168 ч. В целом результаты были подобными тем, которые наблюдали для TNFα и IL-6.

Пример 8. Профили цитокинов - сингенная модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38, двухнедельное исследование

Фармакодинамический анализ на мышах соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel®

Для оценки профилей цитокинов в плазме крови, TNFa, IL-6 и IP-10, в течение длительного периода времени применяли сингенную модель опухоли у мышей с использованием клеток MC38, как описано в примере 5, где уровни TNFa, IL-6 и IP-10 контролировали в течение 2 недель после однократной 50-мкл внутриопухолевой (i.t.) или 50-мкл подкожной (s.c.) инъекции суспензии B (описанной выше), с помощью которой доставляли 100 мкг соединения 15. Суспензия B содержит соединение 15/Alhydrogel® в соотношении 1:2.

Уровни TNFa, IL-6 и IP-10 получали и анализировали, как описано в примере 5 и примере 7. Полученные в результате профили для TNFα и IL-6 показаны на фигуре 3A и фигуре 3B, где после как i.t., так и s.c. инъекции соединение 15/Alhydrogel® мышам, несущим опухолевые клетки MC38, уровни TNFα и IL-6 увеличивались по сравнению с уровнями перед введением дозы, и максимальное индуцирование выработки происходило через ~1 ч. после инъекции, при этом уровни цитокинов возвращались к исходному значению через 24 ч. после введения дозы. У мышей, которым соединение 15/Alhydrogel® инъецировали интратуморально (i.t.), уровни как TNFα, так и IL-6 впоследствии увеличивались, превышая исходное значение, в период от 96 ч. до 288 ч. после введения дозы, при этом у мышей, которым введение осуществляли s.c., уровни цитокинов оставались на исходном значении через 24 ч. Внутриопухолевая (i.t.) инъекция контрольного Alhydrogel® не индуцировала каких-либо изменений уровня цитокинов, позволяя предположить, что индуцирование выработки цитокинов в группах, обработанных с помощью соединение 15/Alhydrogel®, происходило из-за эффекта соединения 15. В целом профили были подобны тем, которые наблюдали в однонедельном исследовании (пример 7). Уровни IP-10 в плазме крови показаны на фигуре 3C. Подобно TNFα и IL-6, уровни IP-10 в плазме крови индуцировались после i.t. и s.c. инъекции соединение 15/Alhydrogel®.

Свободная растворимая форма соединения 15, которую инъецировали интратуморально (i.t.), быстро высвобождалась из участка инъекции с Tmax ≤5 мин., и через 24 ч. после инъекции, по сути весь объем инъецированного соединения 15 высвобождался и устранялся. Однако, если соединение 15 адсорбировано на Alhydrogel®, высокая скорость высвобождения соединения 15 в большой круг кровообращения минимизируется и наблюдают профили с контролируемым высвобождением, при этом соединение 15 медленно высвобождается в течение периода не более 2 недель. Конкретно, Cmax была снижена и период полувыведения был увеличен, позволяя предположить, что имеет место более длительное локальное удерживание соединение 15/Alhydrogel® в участке инъекции, что тем самым минимизирует количество цитокинов, продуцируемых систематически, и потенциальные побочные эффекты, связанные с цитокинами. Выработка системных цитокинов, TNFα и IL-6, индуцировалась в результате активации пути TLR7 после i.t. и s.c. инъекций соединение 15/Alhydrogel® с максимальным индуцированием выработки таких цитокинов, происходящим через 1~6 ч. после инъекции, подобно или с небольшой задержкой по отношению к Tmax системного PK соединения 15. Ранняя фаза высвобождения цитокинов может быть связана в основном с исходным высвобождением соединения в большой круг кровообращения, однако вторая волна индуцирования выработки цитокинов, наблюдаемая в период от 96 ч. до не более 2 недель после однократной i.t. инъекции соединение 15/Alhydrogel® (не наблюдали у мышей, которым дозу соединение 15/Alhydrogel® инъецировали подкожно), может отображать целевое привлечение, активацию и изменения в локальной среде опухоли.

Пример 9. Удерживание в участке инъекции - исследование дозирования крысам линии Wistar

Фармакокинетический анализ на крысах линии Wistar свободного соединения 15 и

соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия

Фармакокинетические свойства соединения 15 исследовали у самцов крыс линии Wistar, не подвергавшихся воздействию, следующим образом:

a) однократная 200 мкл подкожная (s.c.) инъекция 600 мкг свободной формы соединения 15 в 100 мМ трис-буфере при pH 7,4;

b) однократная 200 мкл подкожная (s.c.) инъекция 50 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при соотношении 1:2,5 (вес/вес) соединения 15 и гидроксида алюминия-суспензии E, описанной ниже;

c) однократная 200 мкл подкожная (s.c.) инъекция 200 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при соотношении 1:2,5 (вес/вес) соединения 15 и гидроксида алюминия-суспензии D, описанной ниже,

и

d) однократная 200 мкл подкожная (s.c.) инъекция 600 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при соотношении 1:2,5 (вес/вес) соединения 15 и гидроксида алюминия-суспензии C, описанной ниже.

Суспензия C:

3 мг/мл соединения 15, 7,5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:2,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Получали исходный раствор 12 мг/мл соединения 15 в 400 мМ буфере трис-HCl (pH 7,4) и смешивали с исходным раствором 2% Alhydrogel® (10 мг/мл гидроксида алюминия) для получения суспензии C.

В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 10 мл суспензии C, содержащей 3 мг/мл соединения 15 и 7,5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 2,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)
3	7,5	2,5:1	2,5	7,5

Суспензия D:

1 мг/мл соединения 15, 2,5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:2,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Получали исходный раствор 4 мг/мл соединения 15 в 200 мМ буфере трис-HCl (pH 7,4) и смешивали с исходным раствором 2% Alhydrogel® (10 мг/мл гидроксида алюминия) с получением суспензии D.

В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 10 мл суспензии D, содержащей 1 мг/мл соединения 15 и 2,5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 2,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel (мл)	Объем 100 мМ трис (мл)
1	2,5	2,5:1	2,5	2,5	5

Суспензия E:

0,25 мг/мл соединения 15, 0,625 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:2,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Получали исходный раствор 1 мг/мл соединения 15 в 125 мМ буфере трис-HCl (pH 7,4) и смешивали с исходным раствором 2% Alhydrogel® (10 мг/мл гидроксида алюминия) с получением суспензии E.

В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 10 мл суспензии E, содержащей 0,25 мг/мл соединения 15 и 0,625 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 2,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel (мл)	Объем 100 мМ трис (мл)
0,25	0,625	2,5:1	2,5	0,625	6,875

В данном исследовании самцам крыс линии Wistar (n=3 на группу) подкожно инъецировали (s.c.) 600 мкг свободного соединения 15 или увеличивающиеся дозы 50, 200 и 600 мкг соединения 15, абсорбированного на гидроксиде алюминия. Применяли объем инъекции 200 мкл суспензии E, суспензии D и суспензии C с получением 50, 200 и 600 мкг соединения 15, абсорбированного на гидроксиде алюминия, соответственно. Объем инъекции 200 мкл на каждую крысу не нормализовали по весу тела крыс. Как описано выше, соотношение соединение 15/гидроксид алюминия для суспензии E, суспензии D и суспензии C установлено на 1:2,5 вес/вес.

Образцы крови (~100 мкл каждый) собирали повторно путем кровопускания из подкожной вены у каждой крысы в период до 96 ч. после введения дозы (см. таблицу 9, план отбора образцов). Образцы крови центрифугировали для отделения плазмы крови и образцы плазмы крови замораживали при -20°C до анализа с применением LC/MS/MS (как описано в примере 5) с получением системных концентраций соединения 15.

Кроме того, образцы плазмы крови анализировали в отношении уровней интерферон-гамма-индуцированного белка 10 (IP-10), как описано в примере 7.

PK-профили соединения 15 в плазме крови показаны на фигуре 4 и системные воздействия обобщены в таблице 14.

Таблица 14

Доза соединения 15 (мкг)	Состав	% свободного соединения 15	T1/2 (ч.)	Tmax (ч.)	Cmax (нг/мл)	AUC(0-∞) (нг*ч./мл)
50 (s.c.)	Суспензия E	9,3	2,2	0,38	45	188
200 (s.c.)	Суспензия D	6,5	10,5	1,00	114	937
600 (s.c.)	Суспензия C	2,9	21,1	0,83	185	2236
600 (s.c.)	100 мМ трис	100	2,1	0,25	3655	2560

где AUC(0-∞) представляет собой площадь под кривой начиная от нулевого момента и экстраполированную на бесконечность; Cmax представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию; Tmax представляет собой время, в которое наблюдают максимальную концентрацию.

Эффективность адсорбции, по видимому, снижается при низких концентрациях соединения 15 (при фиксированном соотношении соединение 15/гидроксид алюминия), что приводит к более высокому проценту свободного соединения 15 и, следовательно, увеличению количества системного IP-10 (см. ниже).

Общая AUC примерно увеличилась пропорционально дозе однократной подкожной инъекции 50-600 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при этом Cmax увеличивался менее пропорционально уровню дозы, вероятно, из-за более высокого процента свободной формы соединения 15 в меньшей дозе и полученных в результате более коротких периодов полувыведения в меньших дозах.

На фигуре 4 показано, что при уровне дозы 600 мкг, свободное соединение 15 в 100 мМ трис-буфере проявляет быстрое высвобождение соединения 15 в большой круг кровообращения после подкожной инъекции (концентрация в плазме крови 3655 нг/мл в первый момент времени отбора образцов 0,25 ч.), при этом если соединение 15 адсорбировали на гидроксиде алюминия, получали профиль с замедленным высвобождением. Также, по сравнению со свободной формой соединения 15, Cmax была снижена и период полувыведения был увеличен для соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия.

Примечание. Фармакокинетические свойства соединения 15 в 50 мМ трис/0,9% NaCl (pH 7,4) исследовали у самцов крыс линии Wistar после однократного внутривенного болюсного введения 1 мг/кг. Соединение проявляло низкий клиренс из плазмы крови, составляющий 9,2 мл/мин./кг, который составляет ~17% от печеночного плазмотока крысы (55 мл/мин./кг, Davies and Morris 1993). Средний объем распределения в равновесном состоянии был низким (0,11 л/кг) по сравнению с объемом внеклеточной жидкости (0,3 л/кг, Davies and Morris 1993). В результате соединение проявляло короткое время удержания (MRT), составляющее 0,2 ч., и конечный период полувыведения, составляющий 1,2 ч.

Пример 10. Удерживание в участке инъекции - исследование на крысах линии Wistar

Фармакокинетический анализ на крысах линии Wistar свободного соединения 15 и

соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия

Фармакокинетические свойства соединения 15 исследовали у самцов крыс линии Wistar, не подвергавшихся воздействию, следующим образом:

a) однократная 200 мкл подкожная (s.c.) инъекция 600 мкг свободной формы соединения 15 в 100 мМ трис-буфере при pH 7,4;

b) однократная 200 мкл подкожная (s.c.) инъекция 50 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при соотношении 1:20 (вес/вес) соединения 15 и гидроксида алюминия-суспензии G, описанной ниже;

и

c) однократная 200 мкл подкожная (s.c.) инъекция 600 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при соотношении 1:1,7 (вес/вес) соединения 15 и гидроксида алюминия-суспензии F, описанной ниже.

Суспензия F:

3 мг/мл соединения 15, 5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:1,7)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Получали исходный раствор 12 мг/мл соединения 15 в 300 мМ буфере трис-HCl (pH 7,4) и смешивали с исходным раствором 2% Alhydrogel® (10 мг/мл гидроксида алюминия) с получением суспензии F.

В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 10 мл суспензии F, содержащей 3 мг/мл соединения 15 и 5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 1,7:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel (мл)	Объем 100 мМ трис (мл)
3	5	1,7:1	2,5	5	2,5

Суспензия G:

0,25 мг/мл соединения 15, 5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:20)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Получали исходный раствор 1 мг/мл соединения 15 в 200 мМ буфере трис-HCl (pH 7,4) и смешивали с исходным раствором 2% Alhydrogel® (10 мг/мл гидроксида алюминия) с получением суспензии G.

В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 10 мл суспензии G, содержащей 0,25 мг/мл соединения 15 и 5 мг/мл гидроксида алюминия в 100 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 20:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel (мл)	Объем 100 мМ трис (мл)
0,25	5	20:1	2,5	5	2,5

Системную концентрацию соединения 15 оценивали после однократной 200 мкл подкожной инъекции двух различных уровней дозы соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, где гидроксид алюминия был с фиксированной концентрацией дозы, составляющей 5 мг/мл.

В данном исследовании самцам крыс линии Wistar из двух групп (n=3 на группу) подкожно инъецировали (s.c.) либо 50 мкг, либо 600 мкг соединения 15, абсорбированного на гидроксиде алюминия. Применяли объем инъекции 200 мкл суспензии G и суспензии F с получением 50 и 600 мкг соединения 15, абсорбированного на гидроксиде алюминия, соответственно. Объем инъекции 200 мкл на каждую крысу не нормализовали по весу тела крыс. Как описано выше, соотношение соединение 15/гидроксид алюминия для суспензии F составляло 1:1,7 вес/вес, при этом для суспензии G оно составляло 1:20 вес/вес.

Образцы крови (~100 мкл каждый) собирали повторно путем кровопускания из подкожной вены у каждой крысы в период до 168 ч. после введения дозы (см. таблицу 9, план отбора образцов). Образцы крови центрифугировали для отделения плазмы крови и образцы плазмы крови замораживали при -20°C до анализа с применением LC/MS/MS (как описано в примере 5) с получением системных концентраций соединения 15.

Кроме того, образцы плазмы крови анализировали в отношении уровней интерферон-гамма-индуцированного белка 10 (IP-10), как описано в примере 7.

В данном исследовании два состава с фиксированной концентрацией гидроксида алюминия (5 мг/мл), но отличающиеся концентрацией соединения 15 (т. е. два различных соотношения соединения 15 и гидроксида алюминия), применяли для оценки эффективности связывания при системном воздействии соединения 15. Системные воздействия соединения 15 после однократной s.c. инъекции 50 и 600 мкг соединение 15/гидроксида алюминия обобщены в таблице 15 и PK-профили проиллюстрированы на фигуре 5A. Данные, полученные в примере 9 для свободной формы соединения 15 в 100 мМ трис-буфере, также включены.

Таблица 15

Доза соединения 15 (мкг)	Состав	% свободного соединения 15	T1/2 (ч.)	Tmax (ч.)	Cmax (нг/мл)	AUC(0-∞) (нг*ч./ мл)
50 (s.c.)	Суспензия G	1,4	12,3	7	7	164
600 (s.c.)	Суспензия F	0,4	37,3	7	48	2053
600 (s.c.)	100 мМ трис	100	2,1	0,25	3655	2560

где AUC(0-∞) представляет собой площадь под кривой начиная от нулевого момента и экстраполированную на бесконечность;

Cmax представляет собой максимальную наблюдаемую концентрацию;

Tmax представляет собой время, в которое наблюдают максимальную концентрацию.

Как видно в таблице 15, два состава приводят к высокому уровню адсорбции соединения 15 на гидроксид алюминия (>98%). При сравнении PK данных, полученных из примера 9 и примера 10, становится очевидно, что AUC для уровней дозы как 50 мкг, так и 600 мкг, является подобной, при этом Tmax отсрочен и значения Cmax дополнительно снижены в примере 10.

На фигуре 5A показаны системные PK-профили соединения 15, полученные из различных доз и которые показывают, что адсорбция соединения 15 на гидроксид алюминия приводит к постоянному, медленному и замедленному высвобождению соединения 15 в большой круг кровообращения и сохраняет соединение 15 в локальных участках инъекции в течение не более 1 недели после подкожной инъекции.

На фигуре 5B показаны профили IP-10 в плазме крови у самцов крыс линии Wistar после однократной подкожной инъекции свободного соединения 15 или соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при уровнях дозы 50 и 600 мкг. PD ответ, как измерено с помощью индуцирования выработки IP-10, был отсрочен относительно Tmax в плазме крови и максимум уровней IP-10 достигался в период 7-24 ч. после s.c. инъекции 50 и 600 мкг соединение 15/гидроксид алюминия. При этом и максимальный ответ IP-10 происходил через приблизительно 3 ч. после s.c. инъекции 600 мкг свободного соединения 15. Также, по сравнению с результатами, полученными для 600 мкг соединения 15/гидроксида алюминия, результаты, полученные для 600 мкг свободного соединения 15, показали более высокие пиковые уровни IP-10 с быстрой скоростью падения, которые соответствуют соответствующим PK-профилям.

Пример 11. Системное воздействие алюминия

ICP-MS применяли для анализа уровней алюминия в сыворотке крови после введения соединения 15 с гидроксидом алюминия и после введения гидроксида алюминия отдельно.

Образцы цельной крови собирали в пробирку для отделения сыворотки (пробирка для сбора крови для исследования следовых элементов Royal Blue Stopper Covidien Monoject™, код 8881307006). После сбора пробирку аккуратно переворачивали 5 раз для смешивания активатора свертывания с кровью и обеспечения свертывания в течение по меньшей мере 30 минут в вертикальном положении, но не более 60 минут при комнатной температуре. Наличие сгустка должно быть визуально подтверждено перед центрифугированием. Все пробы крови центрифугировали при ускорении примерно 1500-2200 × g в течение примерно 10 минут при комнатной температуре. Полученную в результате сыворотку крови выливали/переносили (с применением не содержащих металла наконечников - наконечников для пипетки Thomas Brand/наконечников для переноса) в пробирки, не содержащие металла, с уникальной маркировкой (микроцентрифужные пробикри Multi Safeseal Sorenson™) и замораживали в кратчайший срок над сухим льдом перед переносом в морозильную камеру, настроенную поддерживать температуру -80°C.

Контейнеры/пробирки/наконечники, соответствующие классу, не содержащие металла/содержащие металл в следовых количествах (<1 нг/г Al), использовали для обработки образцов и образцы переносили с помощью переливания или с применением не содержащих металла наконечников. Зону обработки образцов поддерживали чистой и без пыли и участок прокола вены очищали спиртом. Не использовали йод-содержащие продукты, включая обработанные повидон-йодом тампоны или подкладки. Образцы сыворотки крови не разворачивали с помощью деревянной палочки для удаления сгустков и образцы не разворачивали с помощью деревянной палочки для содействия переносу сыворотки крови.

Все контейнеры, пробирки и наконечники пипетки замачивали в 10% азотной кислоте от Trace Metal Grade в течение ночи и затем замачивали в очищенной воде в течение по меньшей мере 12 часов. После этого осуществляли ополаскивание очищенной водой по меньшей мере три раза перед применением.

Включенных в исследование животных разделяли на пять групп, которые получали 2 мл/животное буфера без гидроксида алюминия (группа 1) или 2 мл/животное буфера, содержащего гидроксид алюминия, составленного с соединением 15 в дозе 0 мг/животное (группа 2), 0,3 мг/животное (группа 3), 1 мг/животное (группа 4) и 2 мг/животное (группа 5). Применяемый буфер представлял собой 16 мМ трис, 7,5% (вес/объем) сахарозу, pH 7,5 и для групп 2-5 гидроксид алюминия присутствовал в концентрации 2 мг/мл.

Группы 1, 2, и 5 состояли из пяти животных/пол/группа; двое из которых были предназначены для исследований чувствительности. Группы 3 и 4 состояли из трех животных/пол/группа. Образцы крови собирали у всех животных в день 1 перед введением дозы и через примерно 0,5, 3, 6, 24, 72 и 168 часов после введения дозы. Образцы крови собирали у всех основных животных и животных, включенных в исследования чувствительности, в день 29 через примерно 0,5, 3, 6 и 24 часа после введения дозы. Образцы крови также собирали у животных, включенных в исследования чувствительности, (группы 1, 2 и 5) в день 29 через 72 часа после введения дозы и в дни 36, 43, 50, 57 и 63.

Для анализа ICP-MS 50 мкл образца (заменитель матрицы (для двойного контроля и контроля), калибровочные стандарты (10-1000 нг/мл), QC-образцы (30, 300 и 750 нг/мл) и исследуемые образцы) добавляли в определенную 1,5-мл пластиковую центрифужную пробирку, не содержащую металла, предварительно промытую с применением кислоты, как указано выше. 20 мкл аликвоту рабочего раствора, который применяли в качестве внутреннего стандарта (50 нг/мл), и 500 мкл аликвоту 0,1% HNO3 добавляли во все пробирки. После этого осуществляли вихревое смешивание в течение приблизительно 3 минут и центрифугирование при 12000 об./мин. в течение 5 мин. 500 мкл объем надосадочной жидкости из каждой пробирки переносили в определенную пластиковую пробирку для образцов, предварительно промытую с применением кислоты, как указано выше. Все пробирки помещали в автоматический дозатор в соответствии с заранее подготовленной последовательностью анализа.

Количество алюминия с масса/заряд 27 и родия с масса/заряд 103 измеряли с применением прибора для ICP-MS Agilent 7700x (Agilent Technologies UK Ltd), оснащенного автоматическим дозатором Agilent ASX-500. Программное обеспечение Agilent MassHunter (версия C.01.02) применяли для сбора данных и интегрирования. Watson LIMS версия 7.3 применяли для управления образцами, управления данными и расчета концентраций образца. (Thermo Fisher Scientific, США).

Автоматическая настройка и проверка настроек прибора.

Настроечный раствор, который содержит 1 нг/мл Ce, Co, Li, Mg, Tl и Y в 2% HNO3 (Agilent партия № 5188-6564 или эквивалент) применяли для автоматической настройки и проверки настроек. Автоматическую настройку проводили при поджиге ICP. Проверку настроек осуществляли в начале анализа партии. Если результаты проверки настроек не соответствовали определенным критериям, автоматически останавливали партию.

Автоматический дозатор и условия эксплуатации.

Автоматический дозатор
Промывание иглы 8 сек., скорость насоса 0,5 об./с	Очищенная вода
Промывка 1 120 сек., скорость насоса 0,4 об./с	2% HNO3/H2O (объем/объем)
Промывка 2 60 сек., скорость насоса 0,3 об./с	0,1% HNO3/H2O (объем/объем)
Введение образца 20 сек., скорость насоса 0,4 об./мин. Стабилизация 20 сек., скорость насоса 0,1 об./с

Параметры ICP-MS.

Масс-спектрометр с ICP	Agilent 7700x
Распылитель	Концентрический распылитель MicroMist
Темп. распылительной камеры	2°C
Режим эксплуатации	He
Параметры настройки*
Сыворотка крови	RF-мощность (Вт)	1550
	Согласование RF (В)	1,8
	Глубина отбора образцов (мм)	8,0
	Газ-носитель (л/мин.)	1,00
	Насос распылителя (об./с)	0,10
Вспомогательный газ (л/мин.)	0,10
Линзы	Экстракт 1	-5,8
	Экстракт 2	-185
	Смещение Omega	-90
	Линза Omega	7,4
	Введение клеток	-112
	Выведение клеток	-109
	Отклонение	8,2
Смещение пластины	-104
Клетка	Газ (гелий, мл/мин.)	4,5
	Смещение OctP	-18,2
	OctP RF	200
Дискриминирование по энергии	4,0
Паттерн интегрирования пика: 3 точки Повторности: 3	Алюминий	0,099 сек.
Родий ISTD	0,099 сек.

Результаты

Поддающиеся количественному определению концентрации алюминия не наблюдали в образцах сыворотки крови, собранных от животных контрольной группы (группы 1), введение которым осуществляли без гидроксида алюминия и соединения 15.

На фигуре 6 показаны концентрации алюминия в сыворотке крови в зависимости от времени после введения дозы для группы 2 (гидроксид алюминия (2 мл/животное) Al(OH)₃ в 16 мМ трис, 7,5% (вес/объем) сахарозы, pH 7,5, (0 мг/животное соединения 15)) и группы 5 (гидроксид алюминия (2 мл/животное) Al(OH)₃ в 16 мМ трис, 7,5% (вес/объем) сахарозы, pH 7,5, (2 мг/животное соединения 15)). На фигуре 3 показано отличие в концентрации алюминия в сыворотке крови между группой 2 (без соединения 15) и группой 5 (2 мг/животное соединения 15), что указывает на то, что системное воздействие алюминия после введения соединения 15, связанного с гидроксидом алюминия, было в значительной степени ниже, чем системное воздействие после введения гидроксида алюминия отдельно.

Пример 12. Воздействие алюминия на сыворотку крови и мочу

Фармакокинетические свойства и массовый баланс алюминия и соединения 15 исследовали после однократной подкожной (s.c.) дозы (1 мл) суспензии H (соединение 15/Alhydrogel® при соотношении 2:1 алюминия и соединения 15) у самцов крыс линии Wistar. Кроме того, фармакокинетические свойства алюминия исследовали после однократной внутривенной (i.v.) дозы (0,5 мл) 0,4 мг/мл AlCl₃⋅6H₂O (эквивалент 0,2 мг алюминия) у самцов крыс линии Wistar. Дополнительно, контрольную группу, которой подкожно вводили дозу солевого раствора, оценивали в отношении исходного уровня алюминия в условиях окружающей среды.

Суспензия H.

1 мг/мл соединения 15, 2 мг/мл гидроксида алюминия и 5,5% (вес/объем) маннита в 5 мМ трис (pH 7,5) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:2)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 1,25 мг/мл соединения 15, 6,875% (вес/объем) маннита в 6,25 мМ трис-буфера (pH 7,5) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 1 мг/мл соединения 15, 2 мг/мл гидроксида алюминия и 5,5% (вес/объем) маннита в 5 мМ трис (pH 7,5) при соотношении 2:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)
1	2	2:1	4	1

Сбор и обработка образца сыворотки крови и мочи: группы i.v. и s.c.

Контейнеры/пробирки/наконечники, соответствующие классу, не содержащие металла/содержащие металл в следовых количествах (<1 нг/г Al), использовали для обработки образца. Содержание алюминия анализировали в сыворотке крови и моче (Frontage Laboratories).

Примерно 0,3-0,5 мл образцов крови собирали посредством канюлирования сонной артерии через 0 (перед введением дозы), 0,083 (только IV), 0,25 (только IV), 0,5, 3, 6, 24, 72, 168, 336, 504, 672 часа после введения дозы.

Мочу собирали от каждого животного в течение следующих периодов: 0 (24 ч. пред введением дозы), 0-24, 24-48, 48-72, 72-96, 96-168 часов после введения дозы, затем еженедельно до 672 ч. Образцы мочи хранили при -20°C до анализа. Кал собирали от каждого животного и образцы объединяли для субъекта в конце исследования на 672 ч.

Уровни соединения 15 и алюминия анализировали в образцах сыворотки крови и мочи, полученных от группы s.c., при этом только уровни алюминия анализировали в группе i.v.

Сбор и обработка образца сыворотки крови и мочи: контрольные группы

Примерно 0,3-0,5 мл образцов крови собирали посредством канюлирования сонной артерии через 0 (перед дозированием), 0,5, 3, 24, 168, 336, 504, 672 часа после введения дозы. Образцы крови оставляли при комнатной температуре в течение по меньшей мере 20 мин. перед центрифугированием с получением сыворотки крови. Образцы сыворотки крови переносили в другую пробирку и хранили при -70°C до анализа.

Мочу собирали от каждого животного в течение следующих периодов: 0 (24 ч. пред введением дозы), 0-24, 48-72, 96-168 часов после введения дозы, затем еженедельно до 672 ч. Образцы мочи хранили при -20°C до анализа. Кал собирали от каждого животного и образцы объединяли для субъекта в конце исследования на 672 ч. Образцы кала хранили при -20°C.

На фигуре 7 показана концентрация алюминия в сыворотке крови в зависимости от временного профиля после подкожного введения суспензии H и внутривенного введения AlCl₃⋅6H₂O в солевом растворе.

Фармакокинетические параметры алюминия, полученные после однократной подкожной дозы соединения 15/Alhydrogel® (эквивалент 2 мг алюминия на животное), показывают низкое системное воздействие, при средней C_max алюминия в сыворотке, составляющей 76,2 нг/мл, и средней T_max через 3,2 часа после введения дозы. AUC_last и AUC_inf составляли 3950 нг.ч./мл и 4490 нг/мл соответственно. Период полувыведения составлял 23,8 часа. Биодоступность являлась низкой (0,6%).

Фармакокинетические параметры алюминия, полученные после однократной внутривенной дозы AlCl₃⋅6H₂O (эквивалент 0,2 мг алюминия на животное), обеспечили среднюю C_max алюминия в сыворотке крови, составляющую 26000 нг/мл, и среднюю T_max через 0,22 часа после введения дозы. AUC_last и AUC_inf составляли 67400 нг.ч./мл и 67500 нг/мл соответственно. Период полувыведения составлял 3,40 часа. CL составлял 0,71 мл/ч., в основном посредством почечного выведения исходя из данных массового баланса. Vss являлся средним при 7,66 мл, исходя из общего количества воды в организме 7,8 мл у крысы (Davies B and Morris T (1993) Physiological parameters in laboratory animals and humans, Pharmaceutical Research. Vol. 10, pp 1093-95).

После однократной внутривенной дозы AlCl₃⋅6H₂O моча являлась единственным анализируемым выделением, и среднее значение извлечения алюминия в моче было почти полным при ~0,2 мг, что позволяет предположить, что почечное выведение являлось основным путем клиренса. Согласно массовому балансу после однократной подкожной дозы соединения 15/Alhydrogel®, большая часть алюминия была обнаружена в участке инъекции (от 71,7% до 85,7%), при этом ~1% и ~2% алюминия извлекалось с мочой и калом соответственно. В кости, головном мозге, почке и печени обнаружили следовые количества алюминия (<0,01%).

На основе контрольной группы исходное воздействие алюминия в условиях окружающей среды в моче и сыворотке крови составляло ~10 нг/мл.

Взятые вместе, полученные фармакокинетические параметры алюминия, показывают, что системные уровни алюминия являются низкими после однократной подкожной дозы соединения 15/Alhydrogel, или после однократной внутривенной дозы AlCl₃⋅6H₂O.

Наконец, фармакокинетические параметры, полученные для соединения 15 после однократной подкожной дозы суспензии H, являлись подобными таковым, полученным в примере 5, в частности получали среднюю C_max 75,8 нг/мл для соединения 15, со средним T_max 5 часов после введения дозы. AUC_last и AUC_inf составляли 3660 нг.ч./мл и 3730 нг/мл соответственно. Период полувыведения составлял 66,2 часа, что дополнительно демонстрирует контролируемое высвобождение соединения 15 в участке инъекции.

Пример 13. Эффективность in vivo в качестве отдельного средства

Суспензия I.

4 мг/мл соединения 15, 6 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:1,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 10 мг/мл соединения 15, 2,25% (вес/объем) NaCl в 125 мМ трис-буфера (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 4 мг/мл соединения 15, 6 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 1,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)	Объем воды (мл)
4	6	1,5:1	2,0	3,0	0,0

Суспензия J.

2 мг/мл соединения 15, 3 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:1,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 5 мг/мл соединения 15, 2,25% (вес/объем) NaCl в 125 мМ трис-буфера (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 2 мг/мл соединения 15, 3 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 1,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)	Объем воды (мл)
2	3	1,5:1	2,0	1,5	1,5

Суспензия K.

1 мг/мл соединения 15, 1,5 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:1,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 2,5 мг/мл соединения 15, 2,25% (вес/объем) NaCl в 125 мМ трис-буфера (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 1 мг/мл соединения 15, 1,5 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 1,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)	Объем воды (мл)
1	1,5	1,5:1	2,0	0,75	2,25

Суспензия L.

0,5 мг/мл соединения 15, 0,75 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:1,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 1,25 мг/мл соединения 15, 2,25% (вес/объем) NaCl в 125 мМ трис-буфера (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 0,5 мг/мл соединения 15, 0,75 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 1,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)	Объем воды (мл)
0,5	0,75	1,5:1	2,0	0,375	2,63

Контроли:

a) Без обработки

b) Только соединение 15: 2 мг/мл соединения 15 и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4)

c) Только Alhydydrogel®: 3 мг/мл Alhydrogel® в 50 мМ трис (pH 7,4)

Противоопухолевую эффективность соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel®, определяли с применением сингенной модели лимфомы у мыши с билатеральной опухолью с использованием клеток A20 у самок мышей BALB/c.

Клетки A20 выращивали в стерильных условиях в инкубаторе при 37°C с 5% CO₂ в течение двух недель. Клетки выращивали в среде RPMI 1640 с 2 мМ L-глутамина, скорректированной для содержания 1,5 г/л бикарбоната натрия, 4,5 г/л глюкозы, 10 мМ HEPES, и 1,0 мМ пирувата натрия и дополненной с помощью 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола, 10% фетальной бычьей сыворотки. Клетки пассировали каждые 2-3 дня. В день имплантации обеспечивали всплытие клеток (пассаж 12) и ресуспендировали в HBSS при концентрации 5×10⁶ клеток/100 мкл. Клетки тестировали с помощью Radil в отношении микоплазмы и мышиных вирусов. Для каждой мыши 5×10⁶ клеток имплантировали посредством подкожной инъекции в правый и левый бок с применением иглы 28,5 g (объем инъекции 100 мкл). Размеры опухоли оценивали три раза в неделю, после того как опухоли становились пальпируемыми. Размеры опухоли определяли с применением измерения штангенциркулем, при этом объемы опухоли рассчитывали с применением формулы: (длина x ширина x ширина)/2.

Самок мышей Balb/c, несущих опухолевые клетки A20, рандомизировали на 7 групп (n=10 мышей на группу) через 8 дней после имплантации опухолевых клеток со средним объемом опухоли в диапазоне 111,40 ± 23,57 мм³. 50 мкл любого из суспензии I, суспензии J, суспензии K, суспензии L, контроля в виде только соединения 15 или контроля в виде только Alhydrogel® интратуморально вводили различным группам животных один раз в неделю в течение двух недель. В таблице 16 приведена доза соединения 15, полученная посредством внутриопухолевого введения 50 мкл контролей и суспензии.

Таблица 16

	Доза соединения 15 (мкг)
Контроль в виде соединения 15	100
Контроль в виде Alhydrogel®	0
Суспензия I	25
Суспензия J	50
Суспензия K	100
Суспензия L	200

Объемы опухолей измеряли с помощью цифрового штангенциркуля 3 раза в неделю, а вес тела каждого животного регистрировали на протяжении исследования. Мышей умерщвляли, когда объемы опухоли превышали 1500 мм³ или мышь была умирающей.

На фигуре 8 показана эффективность и зависимость доза-ответ 0 мкг, 25 мкг, 50 мкг, 100 мкг и 200 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия (при фиксированном соотношении 1:1,5, вес/вес, и 97% связывания) в сингенной модели лимфомы у мыши с билатеральной опухолью с использованием клеток A20. После двух еженедельных доз 25 мкг, 50 мкг, 100 мкг и 200 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, было показано значительное подавление роста опухоли (p<0,05-0,001) в день 21 в обработанном участке опухоли, при этом наблюдалось дозозависимое повышение противоопухолевой эффективности при внутриопухолевой доставке (i.t.). Однако значительного подавления роста опухоли (p>0,05) в день 21 в дистальном участке опухоли не наблюдали. Кроме того, после двух еженедельных доз соединение 15, адсорбированное на Alhydrogel®, показало лучшую эффективность, чем 100 мкг соединения 15 отдельно, и 100 мкг соединения 15 отдельно не имели значимого различия на обоих участках опухоли.

Пример 14. Эффект в виде эффективности in vivo эффективности связывания

Суспензия M.

2 мг/мл соединения 15, 2 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:1)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 5 мг/мл соединения 15, 2,25% (вес/объем) NaCl в 125 мМ трис-буфера (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 2 мг/мл соединения 15, 32 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 1:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)	Объем воды (мл)
2	2	1:1	2,0	1,0	2,0

Суспензия N.

2 мг/мл соединения 15, 1,0 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:0,5)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 5 мг/мл соединения 15, 2,25% (вес/объем) NaCl в 125 мМ трис-буфера (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 2 мг/мл соединения 15, 0,5 мг/мл гидроксида алюминия и 0,9% NaCl в 50 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 0,5:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)	Объем воды (мл)
2	1,0	0,5:1	2,0	0,50	2,50

Контроль: только Alhydydrogel®: 3 мг/мл Alhydrogel® в 50 мМ трис (pH 7,4)

Эффект эффективности связывания соединения 15, адсорбированного на Alhydrogel®, в отношении противоопухолевой эффективности определяли с применением сингенной модели лимфомы у мыши с билатеральной опухолью с использованием клеток A20 у самок мышей BALB/c (описанной в примере 12). Исследование зависимости доза-эффект проводили с применением суспензии J, суспензии M и суспензии N, характеризующихся соотношением соединение 15/Alhydrogel® и эффективностью связывания 1:1,5 (прим. 98% связывания), 1:1 (прим. 80% связывания) и 1:0,5 (прим. 50% связывания) соответственно.

Самок мышей Balb/c, несущих опухолевые клетки A20, рандомизировали на 4 группы (n=10 мышей на группу) через 9 дней после имплантации опухолевых клеток со средним объемом опухоли в диапазоне 128,43 ± 23,42 мм³. 50 мкл любого из суспензии J, суспензии M, суспензии N или контроля в виде только Alhydrogel® интратуморально вводили различным группам животных. Объем 50 мкл дозы внутриопухолевого введения 100 мкг соединения 15. Объемы опухоли измеряли и рассчитывали как в примере 12. Мышей умерщвляли при объеме опухоли, превышающем 1500 мм³, или если мышь была умирающей.

На фигуре 9 показана эффективность и зависимость доза-ответ 100 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при прим. 98% связывания (соединение 15/Alhydrogel® соотношение 1:1,5, вес/вес), при прим. 80% связывания (соединение 15/Alhydrogel® соотношение 1:1, вес/вес) и при прим. 50% связывания (соединение 15/Alhydrogel® соотношение 1:0,5, вес/вес). После однократной дозы было обнаружено, что соединение 15 индуцирует регрессию опухоли только если оно на прим. 98% связано с Alhydrogel®, и показывало сниженную эффективность при уменьшенных процентах связывания с Alhydrogel®.

Пример 15. Эффективность in vivo в качестве средства в комбинации с одним или несколькими ингибиторами контрольных точек

Суспензия O.

1 мг/мл соединения 15, 2 мг/мл гидроксида алюминия и 7,5% (вес/объем) сахарозы в 16 мМ трис (pH 7,4) - соединение 15/Alhydrogel® (соотношение 1:2)

2% Alhydrogel® (гидроксид алюминия в виде геля: 10 мг/мл алюминия) получали от Brenntag Biosector A/S, Elsenbakken 23, 3600 Фредерикссунн, Королевство Дания, и применяли в качестве исходного раствора для разбавления с получением необходимой концентрации алюминия. Исходный раствор 1,25 мг/мл соединения 15, 9,375% (вес/объем) сахарозы в 20 мМ трис-буфере (pH 7,4) получали для разбавления исходным раствором 2% Alhydrogel®. В таблице ниже приведены объемы, применяемые для получения 5 мл суспензии, содержащей 1 мг/мл соединения 15, 2 мг/мл гидроксида алюминия и 7,5% (вес/объем) сахарозы в 16 мМ трис (pH 7,4) при соотношении 2:1 Alhydrogel® и соединения 15.

Конечная конц. соединения 15 (мг/мл)	Конечная конц. алюминия (мг/мл)	Соотношение алюминия и соединения 15	Объем исходного раствора соединения 15 (мл)	Объем 2% Alhydrogel® (мл)
1	2	2:1	4	1

Реагенты.

Соединение 15 находилось в суспензии с Alhydrogel® (суспензия N).

Антитело к PD-L1 (BAP058-hum13 с вариабельным доменом тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и вариабельным доменом легкой цепи с SEQ ID NO: 17).

Антитело к CTLA4 приобретали от Bio X Cell. клон 9D9, партия № 5311-11/1014. № по кат. BE0146.

Формирование сингенной модели опухоли с использованием клеток MC38, относящейся к толстой кишке

Клетки MC38 выращивали в стерильных условиях в инкубаторе при 37°C с 5% CO₂ в течение двух недель. Клетки культивировали в среде Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM), дополненной с помощью 10% FBS, при этом клетки пассировали каждые 2-3 дня. В день инъекции клетки собирали (пассаж 12) и ресуспендировали в сбалансированном солевом растворе Хенкса (HBSS) при концентрации 2,5×10⁶/мл. Клетки тестировали с помощью Radil в отношении микоплазмы и мышиных вирусов.

Для каждой мыши 0,25×10⁶ клеток имплантировали посредством подкожной инъекции в правый бок с применением иглы с параметрами 28-1/2 g (объем инъекции 100 мкл). После первой имплантации в день 3 (0,25×10⁶) клетки имплантировали с помощью подкожной инъекции в левый блок с применением иглы с параметрами 28-1/2 g (объем инъекции 100 мкл). Размеры опухоли оценивали три раза в неделю, после того как опухоли становились пальпируемыми. Размеры опухоли определяли с применением измерения штангенциркулем, при этом объемы опухоли рассчитывали с применением формулы: (длина x ширина x ширина)/2.

Введение доз и отбор образцов у несущих опухолевые клетки MC38 мышей C57/BL6

Самок мышей C57BL/6, несущих опухолевые клетки MC38, рандомизировали на 7 групп (n=9 мышей на группу) через 9 дней после имплантации опухолевых клеток со средним объемом опухоли в диапазоне 69,09-142,25 мм³, и отдельные группы мышей, несущих опухоль, получали обработку, как показано в таблице 17.

Таблица 17

Группа	Обработка	Доза	Объем дозы	Путь введения	Схема
1	Без обработки	---	---	---	---
2	Соединение 15	50 (мкг)	50 (мкл) (суспензии N)	Внутриопухолевый (i.t.)	Один раз в неделю в течение 2 недель
3	Антитело к PD-L1	10 (мг/кг)	10 (мкл/г)	Внутрибрюшинно (i.p.)	Два раза в неделю в течение 2 недель
4	Антитело к CTLA4	10 (мг/кг)	10 (мкл/г)	Внутрибрюшинно (i.p.)	Два раза в неделю в течение 2 недель
5	Соединение 15	50 (мкг)	50 (мкл) (суспензии N)	Внутриопухолевый (i.t.)	Один раз в неделю в течение 2 недель
Антитело к PD-L1	10 (мг/кг)	10 (мкл/г)	Внутрибрюшинно (i.p.)	Два раза в неделю в течение 2 недель
6	Соединение 15	50 (мкг)	50 (мкл) (суспензии N)	Внутриопухолевый (i.t.)	Один раз в неделю в течение 2 недель
Антитело к CTLA4	10 (мг/кг)	10 (мкл/г)	Внутрибрюшинно (i.p.)	Два раза в неделю в течение 2 недель
7	Соединение 15	50 (мкг)	50 (мкл) (суспензии N)	Внутриопухолевый (i.t.)	Один раз в неделю в течение 2 недель
	Антитело к PD-L1	10 (мг/кг)	10 (мкл/г)	Внутрибрюшинно (i.p.)	Два раза в неделю в течение 2 недель
Антитело к CTLA4	10 (мг/кг)	10 (мкл/г)	Внутрибрюшинно (i.p.)	Два раза в неделю в течение 2 недель

где раствор антитела к PD-L1 представлял собой 10 (мг/мл) в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) (pH 7) и раствор антитела к CTLA4 представлял собой 10 (мг/мл) в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) (pH 7).

Противоопухолевую эффективность соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия (Alhydrogel®), отдельно или в комбинации с ингибиторами контрольных точек, определяли с применением модели контралатерального рака толстой кишки с использованием клеток MC38. Объем опухоли получали после двух еженедельных внутриопухолевых инъекций соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия (50 мкг каждая), либо отдельно (группа 2), в двойной комбинации с внутрибрюшинной инъекцией (дважды еженедельно) антитела к PD-L1 (10 мг/кг) (группа 5), в двойной комбинации с внутрибрюшинной инъекцией (дважды еженедельно) антитела к CTLA4 (10 мг/кг) (группа 6), либо в тройной комбинации с внутрибрюшинной инъекцией (дважды еженедельно) антитела к PD-L1 (10 мг/кг) и с внутрибрюшинной инъекцией антитела к CTLA4 (10 мг/кг) (группа 7). Для сравнения данные получали после внутрибрюшинной инъекции (дважды еженедельно) антитела к PD-L1 (10 мг/кг) отдельно (группа 3) и после внутрибрюшинной инъекции (дважды еженедельно) антитела к CTLA4 (10 мг/кг) отдельно (группа 4). Также получали данные необработанного контроля (группа 1). На фигуре 10A показан объем опухоли в первичном участке внутриопухолевой инъекции и на фигуре 10B показан объем опухоли в отдаленном контралатеральном участке.

Противоопухолевую эффективность соединения 15 отдельно (без гидроксида алюминия (Alhydrogel®)) или в комбинации с ингибиторами контрольных точек определяли с применением модели контралатерального рака толстой кишки с использованием клеток MC38. Объем опухоли получали после двух еженедельных внутриопухолевых инъекций соединения 15 отдельно (без гидроксида алюминия (Alhydrogel®) (50 мкг каждая)) или в тройной комбинации с внутрибрюшинной инъекцией (дважды еженедельно) антитела к PD-L1 (10 мг/кг) и антитела к CTLA4 (10 мг/кг). Для сравнения данные получали после внутрибрюшинной инъекции (дважды еженедельно) комбинации антитела к PD-L1 (10 мг/кг) и антитела к CTLA4 (10 мг/кг) отдельно. Кроме того, противоопухолевую эффективность соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия (Alhydrogel®), отдельно или в тройной комбинации с ингибиторами контрольных точек определяли с применением модели контралатерального рака толстой кишки с использованием клеток MC38. Объем опухоли получали после двух еженедельных внутриопухолевых инъекций соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия (Alhydrogel®) (50 мкг каждая)), отдельно или в тройной комбинации с внутрибрюшинной инъекцией (дважды еженедельно) антитела к PD-L1 (10 мг/кг) и антитела к CTLA4 (10 мг/кг). Для сравнения данные получали после внутрибрюшинной инъекции (дважды еженедельно) комбинации антитела к PD-L1 (10 мг/кг) и антитела к CTLA4 (10 мг/кг) отдельно. Также получали данные необработанного контроля. На фигуре 10C показан объем опухоли, полученный в первичном участке внутриопухолевой инъекции, и на фигуре 10D показан объем опухоли, полученный в отдаленном контралатеральном участке.

Введение доз в виде отдельных средств.

В первичном участке инъекции антитело CTLA4 отдельно в значительной степени не отличалось от группы без обработки, (p >0,05) с %T/C 99,98%. Подобным образом, соединение 15 отдельно (без гидроксида алюминия (Alhydrogel®) не проявляло отличия от группы без обработки. Однако, антитело к PD-L1 отдельно в значительной степени отличалось (p <0,05), с %T/C 56,22%, и соединение 15/Alhydrogel® отдельно также в значительной степени отличались (p <0,0001), с %T/C 25,22%. Соединение 15, адсорбированное на гидроксиде алюминия, как оказалось, обладало улучшенной эффективностью в качестве отельного средства в участке инъекции относительно любого антитела, вводимого в виде отдельных средств.

В контралатеральном участке опухоли антитело к CTLA4 отдельно в значительной степени не отличалось от группы без обработки (p >0,05), с %T/C 79,72%. Подобным образом, соединение 15 отдельно (без гидроксида алюминия (Alhydrogel®) не проявляло отличия от группы без обработки. Однако, антитело к PD-L1 отдельно в значительной степени отличалось (p <0,001), с %T/C 27,02%, и соединение 15/Alhydrogel® отдельно также в значительной степени отличались (p <0,01), с T/C 29,50%. Соединение 15, адсорбированное на гидроксиде алюминия, как оказалось, обладало улучшенной эффективностью в качестве отельного средства в отдаленном участке относительно любого антитела, вводимого в виде отдельных средств.

Введение доз в комбинации с ингибитором контрольных точек.

Комбинация внутриопухолевого введения соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, с внутрибрюшинной инъекцией антитела к PD-L1 проявляла значительное улучшение противоопухолевой эффективности как в первичном участке внутриопухолевой инъекции, так и в контралатеральном участке, при этом получали (p <0,0001) с T/C 8,93% и (p <0,0001) с %T/C 5,39% для первичного участка внутриопухолевой инъекции и контралатерального участка соответственно.

В первичном участке для внутриопухолевого введения комбинация внутриопухолевого введения соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, и внутрибрюшинного введения антитела к CTLA4, проявляла подобное поведение как полученное от соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, вводимого отдельно, при этом в контралатеральном участке комбинация оказалась менее эффективной, чем соединение 15, адсорбированное на гидроксиде алюминия, вводимое отдельно. Однако наблюдали значимое отличие от необработанной группы, при этом получали (p <0,0001) с %T/C 26,74% и (p <0,05) с %T/C 48,70% для первичного участка внутриопухолевого введения и контралатерального участка соответственно.

Кроме того, дозирование антитела к PD-L1 и антитела к CTLA-4 в комбинации не приводило в результате к полной регрессии опухоли (данные не показаны).

Введение доз в комбинации с двумя ингибиторами контрольных точек.

Тройная комбинация внутриопухолевой инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, внутрибрюшинной инъекции антитела к PD-L1 и внутрибрюшинной инъекции антитела к CTLA4 показала полную регрессию опухоли у 7 из 9 животных, при этом получали (p <0,0001) с T/C -38,51% и (p <0,0001) с T/C -9,60% для первичного участка внутриопухолевой инъекции и контралатерального участка соответственно.

Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей, и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и область действия настоящей заявки и объем прилагаемой формулы изобретения.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Novartis AG

Cooke, Michael Paul

Kasibhatla, Shailaja

Miller, Andrew Todd

Wu, Tom Yao-Hsiang

<120> КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА И АЛЮМОСОДЕРЖАЩЕЕ

ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ СРЕДСТВО, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ СОЛИДНЫХ

ОПУХОЛЕЙ

<130> PAT057568-WO-PCT

<160> 61

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 1

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Tyr

1 5 10

<210> 2

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 2

Ser Tyr Trp Met Tyr

5

<210> 3

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 3

Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 4

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 4

Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 5

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 5

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

1. 5

<210> 6

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 6

Asp Pro Asn Ser Gly Ser

5

<210> 7

<211> 120

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 8

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полинуклеотид

<400> 8

gaggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggctac agtgaaaatc 60

tcctgcaagg tttctggcta caccttcacc agttactgga tgtactgggt gcgacaggct 120

cgtggacaac gccttgagtg gataggtagg attgatccta atagtgggag tactaagtac 180

aatgagaagt tcaagaacag attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aagggactat 300

agaaaggggc tctatgctat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcctcc 360

<210> 9

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Asn Ser Gly Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Arg Lys Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 10

<211> 1341

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полинуклеотид

<400> 10

Gly Ala Gly Gly Thr Cys Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Ala Cys

1 5 10 15

Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr

20 25 30

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr

35 40 45

Ala Cys Ala Gly Thr Gly Ala Ala Ala Ala Thr Cys Thr Cys Cys Thr

50 55 60

Gly Cys Ala Ala Gly Gly Thr Thr Thr Cys Thr Gly Gly Cys Thr Ala

65 70 75 80

Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Ala Gly Thr Thr Ala Cys

85 90 95

Thr Gly Gly Ala Thr Gly Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Gly Cys

100 105 110

Gly Ala Cys Ala Gly Gly Cys Thr Cys Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala

115 120 125

Ala Cys Gly Cys Cys Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ala

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Gly Gly Ala Thr Thr Gly Ala Thr Cys Cys Thr Ala

145 150 155 160

Ala Thr Ala Gly Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Ala Cys Thr Ala Ala

165 170 175

Gly Thr Ala Cys Ala Ala Thr Gly Ala Gly Ala Ala Gly Thr Thr Cys

180 185 190

Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Cys Cys Ala

195 200 205

Thr Cys Thr Cys Cys Ala Gly Ala Gly Ala Cys Ala Ala Thr Thr Cys

210 215 220

Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala Cys Gly Cys Thr Gly Thr Ala Thr

225 230 235 240

Cys Thr Thr Cys Ala Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys

245 250 255

Thr Gly Ala Gly Ala Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys

260 265 270

Gly Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr

275 280 285

Gly Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala Cys Thr Ala Thr Ala Gly Ala Ala

290 295 300

Ala Gly Gly Gly Gly Cys Thr Cys Thr Ala Thr Gly Cys Thr Ala Thr

305 310 315 320

Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly

325 330 335

Gly Gly Cys Ala Cys Cys Ala Cys Cys Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly

340 345 350

Thr Gly Thr Cys Cys Thr Cys Cys Gly Cys Thr Thr Cys Cys Ala Cys

355 360 365

Cys Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Cys Ala Thr Cys Cys Gly Thr Cys

370 375 380

Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly Gly Cys Gly Cys Cys Cys Thr

385 390 395 400

Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Ala Gly Cys Ala Cys Cys Thr Cys

405 410 415

Cys Gly Ala Gly Ala Gly Cys Ala Cys Ala Gly Cys Cys Gly Cys Cys

420 425 430

Cys Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala

435 440 445

Ala Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Thr Thr Cys Cys Cys Cys Gly Ala

450 455 460

Ala Cys Cys Gly Gly Thr Gly Ala Cys Gly Gly Thr Gly Thr Cys Gly

465 470 475 480

Thr Gly Gly Ala Ala Cys Thr Cys Ala Gly Gly Cys Gly Cys Cys Cys

485 490 495

Thr Gly Ala Cys Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Gly Thr Gly Cys Ala

500 505 510

Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Cys Cys Gly Gly Cys Thr Gly Thr Cys

515 520 525

Cys Thr Ala Cys Ala Gly Thr Cys Cys Thr Cys Ala Gly Gly Ala Cys

530 535 540

Thr Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly

545 550 555 560

Cys Gly Thr Gly Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Cys Cys Cys

565 570 575

Thr Cys Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Thr Gly Gly Gly Cys Ala

580 585 590

Cys Gly Ala Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Ala Cys Cys Thr Gly

595 600 605

Cys Ala Ala Cys Gly Thr Ala Gly Ala Thr Cys Ala Cys Ala Ala Gly

610 615 620

Cys Cys Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Ala Ala Gly Gly

625 630 635 640

Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Gly Ala Gly Thr Thr Gly Ala

645 650 655

Gly Thr Cys Cys Ala Ala Ala Thr Ala Thr Gly Gly Thr Cys Cys Cys

660 665 670

Cys Cys Ala Thr Gly Cys Cys Cys Ala Cys Cys Gly Thr Gly Cys Cys

675 680 685

Cys Ala Gly Cys Ala Cys Cys Thr Gly Ala Gly Thr Thr Cys Cys Thr

690 695 700

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly Thr Cys

705 710 715 720

Thr Thr Cys Cys Thr Gly Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Cys Ala Ala

725 730 735

Ala Ala Cys Cys Cys Ala Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys Thr Cys Thr

740 745 750

Cys Ala Thr Gly Ala Thr Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Ala Cys Cys

755 760 765

Cys Cys Thr Gly Ala Gly Gly Thr Cys Ala Cys Gly Thr Gly Cys Gly

770 775 780

Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Ala Gly

785 790 795 800

Cys Cys Ala Gly Gly Ala Ala Gly Ala Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly

805 810 815

Gly Thr Cys Cys Ala Gly Thr Thr Cys Ala Ala Cys Thr Gly Gly Thr

820 825 830

Ala Cys Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly Gly Cys Gly Thr Gly Gly Ala

835 840 845

Gly Gly Thr Gly Cys Ala Thr Ala Ala Thr Gly Cys Cys Ala Ala Gly

850 855 860

Ala Cys Ala Ala Ala Gly Cys Cys Gly Cys Gly Gly Gly Ala Gly Gly

865 870 875 880

Ala Gly Cys Ala Gly Thr Thr Cys Ala Ala Cys Ala Gly Cys Ala Cys

885 890 895

Gly Thr Ala Cys Cys Gly Thr Gly Thr Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys

900 905 910

Gly Thr Cys Cys Thr Cys Ala Cys Cys Gly Thr Cys Cys Thr Gly Cys

915 920 925

Ala Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Ala Ala

930 935 940

Cys Gly Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Gly Thr Ala Cys Ala Ala Gly

945 950 955 960

Thr Gly Cys Ala Ala Gly Gly Thr Gly Thr Cys Cys Ala Ala Cys Ala

965 970 975

Ala Ala Gly Gly Cys Cys Thr Cys Cys Cys Gly Thr Cys Cys Thr Cys

980 985 990

Cys Ala Thr Cys Gly Ala Gly Ala Ala Ala Ala Cys Cys Ala Thr Cys

995 1000 1005

Thr Cys Cys Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Ala Ala Gly Gly Gly

1010 1015 1020

Cys Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly Ala Gly Cys Cys Ala

1025 1030 1035

Cys Ala Gly Gly Thr Gly Thr Ala Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly

1040 1045 1050

Cys Cys Cys Cys Cys Ala Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly Ala Gly

1055 1060 1065

Gly Ala Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys

1070 1075 1080

Cys Ala Gly Gly Thr Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys

1085 1090 1095

Thr Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala Ala Ala Gly Gly Cys

1100 1105 1110

Thr Thr Cys Thr Ala Cys Cys Cys Cys Ala Gly Cys Gly Ala Cys

1115 1120 1125

Ala Thr Cys Gly Cys Cys Gly Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly

1130 1135 1140

Gly Ala Gly Ala Gly Cys Ala Ala Thr Gly Gly Gly Cys Ala Gly

1145 1150 1155

Cys Cys Gly Gly Ala Gly Ala Ala Cys Ala Ala Cys Thr Ala Cys

1160 1165 1170

Ala Ala Gly Ala Cys Cys Ala Cys Gly Cys Cys Thr Cys Cys Cys

1175 1180 1185

Gly Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala Cys

1190 1195 1200

Gly Gly Cys Thr Cys Cys Thr Thr Cys Thr Thr Cys Cys Thr Cys

1205 1210 1215

Thr Ala Cys Ala Gly Cys Ala Gly Gly Cys Thr Ala Ala Cys Cys

1220 1225 1230

Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Gly

1235 1240 1245

Thr Gly Gly Cys Ala Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ala Ala Thr

1250 1255 1260

Gly Thr Cys Thr Thr Cys Thr Cys Ala Thr Gly Cys Thr Cys Cys

1265 1270 1275

Gly Thr Gly Ala Thr Gly Cys Ala Thr Gly Ala Gly Gly Cys Thr

1280 1285 1290

Cys Thr Gly Cys Ala Cys Ala Ala Cys Cys Ala Cys Thr Ala Cys

1295 1300 1305

Ala Cys Ala Cys Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys

1310 1315 1320

Thr Cys Cys Cys Thr Gly Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Thr

1325 1330 1335

Ala Ala Ala

1340

<210> 11

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 11

Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala

5 10

<210> 12

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 12

Trp Ala Ser Thr Arg His Thr

1 5

<210> 13

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 13

Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 14

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 14

Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

1 5

<210> 15

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 15

Trp Ala Ser

1

<210> 16

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 16

Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

1 5

<210> 17

<211> 107

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 17

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 18

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический

полинуклеотид

<400> 18

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtacct gcagaagcca 120

gggcagtctc cacagctcct gatctattgg gcatccaccc ggcacactgg ggtcccctcg 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccttta ccatcagtag cctggaagct 240

gaagatgctg caacatatta ctgtcagcag tataacagct atcctctcac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa a 321

<210> 19

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 19

Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 20

<211> 642

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 20

gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgca aggccagtca ggatgtgggt actgctgtag cctggtacct gcagaagcca 120

gggcagtctc cacagctcct gatctattgg gcatccaccc ggcacactgg ggtcccctcg 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccttta ccatcagtag cctggaagct 240

gaagatgctg caacatatta ctgtcagcag tataacagct atcctctcac gttcggccaa 300

gggaccaagg tggaaatcaa acgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360

tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420

cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480

gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540

ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600

ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642

<210> 21

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 21

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Trp Met His

1 5 10

<210> 22

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 22

Thr Tyr Trp Met His

1 5

<210> 23

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 23

Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asn

<210> 24

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 24

Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr

1 5

<210> 25

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 25

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

1 5

<210> 26

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 26

Tyr Pro Gly Thr Gly Gly

1 5

<210> 27

<211> 117

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 27

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 28

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 28

gaggtgcagc tggtgcagtc aggcgccgaa gtgaagaagc ccggcgagtc actgagaatt 60

agctgtaaag gttcaggcta caccttcact acctactgga tgcactgggt ccgccaggct 120

accggtcaag gcctcgagtg gatgggtaat atctaccccg gcaccggcgg ctctaacttc 180

gacgagaagt ttaagaatag agtgactatc accgccgata agtctactag caccgcctat 240

atggaactgt ctagcctgag atcagaggac accgccgtct actactgcac taggtggact 300

accggcacag gcgcctactg gggtcaaggc actaccgtga ccgtgtctag c 351

<210> 29

<211> 443

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 29

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Trp Thr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 30

<211> 1329

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 30

Gly Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly Thr Gly Cys

1 5 10 15

Ala Gly Thr Cys Ala Gly Gly Cys Gly Cys Cys Gly Ala Ala Gly Thr

20 25 30

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Gly Gly Cys Gly Ala Gly

35 40 45

Thr Cys Ala Cys Thr Gly Ala Gly Ala Ala Thr Thr Ala Gly Cys Thr

50 55 60

Gly Thr Ala Ala Ala Gly Gly Thr Thr Cys Ala Gly Gly Cys Thr Ala

65 70 75 80

Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Ala Cys Thr Ala Cys Cys Thr Ala Cys

85 90 95

Thr Gly Gly Ala Thr Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys

100 105 110

Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Thr Ala Cys Cys Gly Gly Thr Cys Ala

115 120 125

Ala Gly Gly Cys Cys Thr Cys Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Thr Ala Thr Cys Thr Ala Cys Cys Cys Cys Gly

145 150 155 160

Gly Cys Ala Cys Cys Gly Gly Cys Gly Gly Cys Thr Cys Thr Ala Ala

165 170 175

Cys Thr Thr Cys Gly Ala Cys Gly Ala Gly Ala Ala Gly Thr Thr Thr

180 185 190

Ala Ala Gly Ala Ala Thr Ala Gly Ala Gly Thr Gly Ala Cys Thr Ala

195 200 205

Thr Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys Gly Ala Thr Ala Ala Gly Thr Cys

210 215 220

Thr Ala Cys Thr Ala Gly Cys Ala Cys Cys Gly Cys Cys Thr Ala Thr

225 230 235 240

Ala Thr Gly Gly Ala Ala Cys Thr Gly Thr Cys Thr Ala Gly Cys Cys

245 250 255

Thr Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys

260 265 270

Cys Gly Cys Cys Gly Thr Cys Thr Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Cys

275 280 285

Ala Cys Thr Ala Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys Cys Gly

290 295 300

Gly Cys Ala Cys Ala Gly Gly Cys Gly Cys Cys Thr Ala Cys Thr Gly

305 310 315 320

Gly Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Gly Cys Ala Cys Thr Ala Cys Cys

325 330 335

Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Thr Cys Thr Ala Gly Cys Gly

340 345 350

Cys Thr Ala Gly Cys Ala Cys Thr Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Cys

355 360 365

Gly Thr Cys Cys Gly Thr Gly Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Thr Gly

370 375 380

Gly Cys Ala Cys Cys Thr Thr Gly Thr Ala Gly Cys Cys Gly Gly Ala

385 390 395 400

Gly Cys Ala Cys Thr Ala Gly Cys Gly Ala Ala Thr Cys Cys Ala Cys

405 410 415

Cys Gly Cys Thr Gly Cys Cys Cys Thr Cys Gly Gly Cys Thr Gly Cys

420 425 430

Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Gly Ala Thr Thr Ala Cys Thr

435 440 445

Thr Cys Cys Cys Gly Gly Ala Gly Cys Cys Cys Gly Thr Gly Ala Cys

450 455 460

Cys Gly Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys

465 470 475 480

Gly Gly Ala Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Thr Cys Cys Gly

485 490 495

Gly Ala Gly Thr Gly Cys Ala Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Cys Cys

500 505 510

Cys Gly Cys Thr Gly Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Ala Gly Cys

515 520 525

Thr Cys Cys Gly Gly Gly Cys Thr Gly Thr Ala Cys Thr Cys Gly Cys

530 535 540

Thr Gly Thr Cys Gly Thr Cys Gly Gly Thr Gly Gly Thr Cys Ala Cys

545 550 555 560

Gly Gly Thr Gly Cys Cys Thr Thr Cys Ala Thr Cys Thr Ala Gly Cys

565 570 575

Cys Thr Gly Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Thr

580 585 590

Ala Cys Ala Cys Thr Thr Gly Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly Gly Ala

595 600 605

Cys Cys Ala Cys Ala Ala Gly Cys Cys Thr Thr Cys Cys Ala Ala Cys

610 615 620

Ala Cys Thr Ala Ala Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Cys

625 630 635 640

Gly Cys Gly Thr Cys Gly Ala Ala Thr Cys Gly Ala Ala Gly Thr Ala

645 650 655

Cys Gly Gly Cys Cys Cys Ala Cys Cys Gly Thr Gly Cys Cys Cys Gly

660 665 670

Cys Cys Thr Thr Gly Thr Cys Cys Cys Gly Cys Gly Cys Cys Gly Gly

675 680 685

Ala Gly Thr Thr Cys Cys Thr Cys Gly Gly Cys Gly Gly Thr Cys Cys

690 695 700

Cys Thr Cys Gly Gly Thr Cys Thr Thr Thr Cys Thr Gly Thr Thr Cys

705 710 715 720

Cys Cys Ala Cys Cys Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Ala Ala Gly Gly

725 730 735

Ala Cys Ala Cys Thr Thr Thr Gly Ala Thr Gly Ala Thr Thr Thr Cys

740 745 750

Cys Cys Gly Cys Ala Cys Cys Cys Cys Thr Gly Ala Ala Gly Thr Gly

755 760 765

Ala Cys Ala Thr Gly Cys Gly Thr Gly Gly Thr Cys Gly Thr Gly Gly

770 775 780

Ala Cys Gly Thr Gly Thr Cys Ala Cys Ala Gly Gly Ala Ala Gly Ala

785 790 795 800

Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Thr Thr Cys

805 810 815

Ala Ala Thr Thr Gly Gly Thr Ala Cys Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly

820 825 830

Gly Cys Gly Thr Cys Gly Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Cys Ala Ala

835 840 845

Cys Gly Cys Cys Ala Ala Ala Ala Cys Cys Ala Ala Gly Cys Cys Gly

850 855 860

Ala Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Gly Cys Ala Gly Thr Thr Cys Ala

865 870 875 880

Ala Cys Thr Cys Cys Ala Cys Thr Thr Ala Cys Cys Gly Cys Gly Thr

885 890 895

Cys Gly Thr Gly Thr Cys Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Cys Gly

900 905 910

Gly Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala Thr Cys Ala Gly Gly Ala Cys Thr

915 920 925

Gly Gly Cys Thr Gly Ala Ala Cys Gly Gly Gly Ala Ala Gly Gly Ala

930 935 940

Gly Thr Ala Cys Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Ala Ala Gly Thr Gly

945 950 955 960

Thr Cys Cys Ala Ala Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala Cys Thr Thr Cys

965 970 975

Cys Thr Ala Gly Cys Thr Cys Ala Ala Thr Cys Gly Ala Ala Ala Ala

980 985 990

Gly Ala Cys Cys Ala Thr Cys Thr Cys Gly Ala Ala Ala Gly Cys Cys

995 1000 1005

Ala Ala Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Gly

1010 1015 1020

Gly Ala Ala Cys Cys Cys Cys Ala Ala Gly Thr Gly Thr Ala Thr

1025 1030 1035

Ala Cys Cys Cys Thr Gly Cys Cys Ala Cys Cys Gly Ala Gly Cys

1040 1045 1050

Cys Ala Gly Gly Ala Ala Gly Ala Ala Ala Thr Gly Ala Cys Thr

1055 1060 1065

Ala Ala Gly Ala Ala Cys Cys Ala Ala Gly Thr Cys Thr Cys Ala

1070 1075 1080

Thr Thr Gly Ala Cys Thr Thr Gly Cys Cys Thr Thr Gly Thr Gly

1085 1090 1095

Ala Ala Gly Gly Gly Cys Thr Thr Cys Thr Ala Cys Cys Cys Ala

1100 1105 1110

Thr Cys Gly Gly Ala Thr Ala Thr Cys Gly Cys Cys Gly Thr Gly

1115 1120 1125

Gly Ala Ala Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Ala Ala Cys

1130 1135 1140

Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys

1145 1150 1155

Ala Ala Cys Thr Ala Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Ala Cys Cys

1160 1165 1170

Cys Cys Thr Cys Cys Gly Gly Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala Cys

1175 1180 1185

Thr Cys Ala Gly Ala Cys Gly Gly Ala Thr Cys Cys Thr Thr Cys

1190 1195 1200

Thr Thr Cys Cys Thr Cys Thr Ala Cys Thr Cys Gly Cys Gly Gly

1205 1210 1215

Cys Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ala Ala Gly

1220 1225 1230

Ala Gly Cys Ala Gly Ala Thr Gly Gly Cys Ala Gly Gly Ala Gly

1235 1240 1245

Gly Gly Ala Ala Ala Thr Gly Thr Gly Thr Thr Cys Ala Gly Cys

1250 1255 1260

Thr Gly Thr Thr Cys Thr Gly Thr Gly Ala Thr Gly Cys Ala Thr

1265 1270 1275

Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Thr Gly Cys Ala Cys Ala Ala Cys

1280 1285 1290

Cys Ala Cys Thr Ala Cys Ala Cys Thr Cys Ala Gly Ala Ala Gly

1295 1300 1305

Thr Cys Cys Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys

1310 1315 1320

Cys Thr Gly Gly Gly Ala

1325

<210> 31

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 31

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 32

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 32

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 33

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 33

Gln Asn Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 34

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 34

Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe

1 5 10

<210> 35

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 35

Trp Ala Ser

1

<210> 36

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический пептид

<400> 36

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr

1 5

<210> 37

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 37

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 38

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 38

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 39

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 39

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys

35 40 45

Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 40

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 40

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg taaagcccct aagctgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tgcagcccga ggatatcgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 41

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 41

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 42

<211> 339

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 42

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaag 339

<210> 43

<211> 220

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 43

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser

20 25 30

Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

<210> 44

<211> 660

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 44

gagatcgtcc tgactcagtc acccgctacc ctgagcctga gccctggcga gcgggctaca 60

ctgagctgta aatctagtca gtcactgctg gatagcggta atcagaagaa cttcctgacc 120

tggtatcagc agaagcccgg tcaagcccct agactgctga tctactgggc ctctactaga 180

gaatcaggcg tgccctctag gtttagcggt agcggtagtg gcaccgactt caccttcact 240

atctctagcc tggaagccga ggacgccgct acctactact gtcagaacga ctatagctac 300

ccctacacct tcggtcaagg cactaaggtc gagattaagc gtacggtggc cgctcccagc 360

gtgttcatct tcccccccag cgacgagcag ctgaagagcg gcaccgccag cgtggtgtgc 420

ctgctgaaca acttctaccc ccgggaggcc aaggtgcagt ggaaggtgga caacgccctg 480

cagagcggca acagccagga gagcgtcacc gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc 540

ctgagcagca ccctgaccct gagcaaggcc gactacgaga agcataaggt gtacgcctgc 600

gaggtgaccc accagggcct gtccagcccc gtgaccaaga gcttcaacag gggcgagtgc 660

<210> 45

<211> 15

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 45

acctactgga tgcac 15

<210> 46

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 46

aatatctacc ccggcaccgg cggctctaac ttcgacgaga agtttaagaa t 51

<210> 47

<211> 24

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 47

tggactaccg gcacaggcgc ctac 24

<210> 48

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 48

ggctacacct tcactaccta c 21

<210> 49

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 49

taccccggca ccggcggc 18

<210> 50

<211> 51

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 50

aaatctagtc agtcactgct ggatagcggt aatcagaaga acttcctgac c 51

<210> 51

<211> 21

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 51

tgggcctcta ctagagaatc a 21

<210> 52

<211> 27

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 52

cagaacgact atagctaccc ctacacc 27

<210> 53

<211> 39

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 53

agtcagtcac tgctggatag cggtaatcag aagaacttc 39

<210> 54

<211> 9

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 54

tgggcctct 9

<210> 55

<211> 18

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полинуклеотид

<400> 55

gactatagct acccctac 18

<210> 56

<211> 440

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 56

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

115 120 125

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

130 135 140

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

145 150 155 160

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys

180 185 190

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

195 200 205

Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala

210 215 220

Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

225 230 235 240

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

245 250 255

Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

260 265 270

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

275 280 285

Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

290 295 300

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

305 310 315 320

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

325 330 335

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr

340 345 350

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

355 360 365

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

370 375 380

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

385 390 395 400

Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe

405 410 415

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

420 425 430

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 57

<211> 214

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 57

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 58

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 58

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 59

<211> 218

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 59

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

35 40 45

Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg

85 90 95

Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105 110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

115 120 125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

130 135 140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145 150 155 160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

180 185 190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

195 200 205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 60

<211> 447

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 60

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys

85 90 95

Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 61

<211> 213

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: Синтетический полипептид

<400> 61

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Arg Ser Ser Val Ser Tyr Met

20 25 30

His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Trp Ile Tyr

35 40 45

Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Cys Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro Glu

65 70 75 80

Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Phe Pro Leu Thr

85 90 95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

100 105 110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

115 120 125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

130 135 140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145 150 155 160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

180 185 190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys

210

<---

1. Фармацевтическая комбинация для лечения солидной опухоли, содержащая:

a) эффективное количество первой фармацевтической композиции, содержащей 3–(5–амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где

буферное средство представляет собой трис-буфер;

фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой маннит;

композиция имеет pH в диапазоне от 6,5 до 9,0, и

алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию частиц гидроксида алюминия, и

b) эффективное количество второй фармацевтической композиции, содержащей антитело к PD–L1.

2. Фармацевтическая комбинация для лечения солидной опухоли, содержащая:

a) эффективное количество первой фармацевтической композиции, содержащей 3–(5–амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где

буферное средство представляет собой трис-буфер;

фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой маннит;

композиция имеет pH в диапазоне от 6,5 до 9,0, и

алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию частиц гидроксида алюминия,

b) эффективное количество второй фармацевтической композиции, содержащей антитело к PD–L1, и

c) эффективное количество третьей фармацевтической композиции, содержащей антитело к CTLA–4.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где композиция содержит 0,5–2 мг/мл 3–(5–амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5–100 мМ трис–буфер, 5–10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1–4 мг/мл.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где фармацевтическая композиция содержит 1 мг/мл 3–(5–амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5–20 мМ трис–буфер, 5–10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0–8,0.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где фармацевтическая композиция содержит 1 мг/мл 3–(5–амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис–буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0–8,0.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где фармацевтическая композиция содержит 1 мг/мл 3–(5–амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис–буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0–8,0.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, где фармацевтическая композиция содержит 1 мг/мл 3–(5–амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис–буфер, 5,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0–8,0.