Композиции, содержащие производные нафтиридина и алюмосодержащее вспомогательное средство, предназначенные для применения в лечении солидных опухолей

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, содержащей: a) эффективное количество первой фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино–2–(4–(2–(3,3–дифтор–3–фосфонопропокси)этокси)–2–метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин–8–ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где буферное средство представляет собой трис-буфер; фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой маннит; композиция имеет pH в диапазоне от 6,5 до 9,0, и алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию частиц гидроксида алюминия, и b) эффективное количество второй фармацевтической композиции, содержащей антитело к PD–L1. Также изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, такой как указано выше, дополнительно содержащей c) эффективное количество третьей фармацевтической композиции, содержащей антитело к CTLA–4. Технический результат: эффективное лечение солидных опухолей. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 10 ил., 17 табл., 15 пр.

 

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит перечень последовательностей, который был подан в электронном виде в формате ASCII и включен посредством ссылки во всей своей полноте. Указанная ASCII-копия, созданная 17 мая 207 года, имеет название PAT057568-US-PSP_ST25.txt и размер 73200 байтов.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем изобретении представлены способы лечения опухолей посредством внутриопухолевого введения агонистов TLR7 и применение таких агонистов для лечения опухолей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Toll-подобные рецепторы (TLR) являются паттерн-распознающими рецепторами, которые играют важную роль во врожденном иммунитете благодаря распознаванию инвазии микробных патогенов и инициации внутриклеточных путей передачи сигналов для инициации экспрессии генов, продукты которых могут контролировать врожденные иммунные ответы. В частности, агонисты toll-подобных рецепторов (TLR) активируют врожденные иммунные клетки посредством путей TLR-MyD88-NFkβ и IRF3/7. TLR7, TLR8 и TLR9 принадлежат к подсемейству TLR, исходя из их геномной структуры, схожести последовательности и гомологии. TLR7, TLR8 и TLR9 расположены во внутриклеточных эндолизосомальных компартментах и проявляют уникальный паттерн специфической в отношении типа клеток экспрессии, которая, как полагают, ответственна за различные профили ответа на патоген.

Сообщалось и демонстрировалось, что низкомолекулярные агонисты TLR7 и/или TLR8 активируют врожденные иммунные ответы путем индуцирования биосинтеза выбранных цитокинов, индуцирования костимулирующих молекул и путем повышения антигенпредставляющей способности клеток. Такие соединения включают производные имидазохинолинамина (патент США № 4689338), производное имидазопиридинамина (патент США № 5446153), производное имидазонафтиридина (патент США № 6194425), производные оксазолохинолинамина (патент США № 6110929); производные тиазолохинолинамина (патент США № 6110929), производные селеназолохинолинамина (патент США № 6110929), производные пиразолопиридина (патент США № 9145410) и производные бензонафтиридинамина (патенты США №№ 8466167 и 9045470).

Синтетический агонист TLR7 имиквимод (1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин) является одобренным FDA для местного лечения кожной базальноклеточной карциномы, актинического кератоза и остроконечных бородавок с помощью состава в виде крема и характеризуется ограниченной активностью против меланомы кожи и опухолей молочной железы (J. Immunol. 2014, 193(9): 4722-4731). Системное введение имиквимода и подобного по структуре резиквимода ограничено цитокин-опосредованными побочными эффектами, включающими тяжелые гриппоподобные симптомы (Expert Opin. Emerging Drugs (2010), 15:544-555). Следовательно, имиквимод применяют исключительно для местного применения и не применяют для лечения глубоких, не относящихся к кожным опухолей, таких как меланома или солидные опухоли.

Был описан липид-модифицированный имидазохинолин для инъекций (двойной агонист TLR7/8), который образует депо в тканях с постепенным замедленным высвобождением, которое обеспечивает местную TLR-триггерную активность без системного высвобождения цитокинов (J. Immunol. 2014, 193(9): 4722-4731). Однако было показано, что данное соединение является неэффективным в отношении крупных опухолей и, кроме того, концентрация данного соединения в сыворотке крови в течение 24 часов после подкожного введения снижалась примерно на 50% (Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2014, 2:12). Следовательно, остается необходимость во внутриопухолевом введении агониста TLR7 с пролонгированным замедленным высвобождением, что может способствовать лечению крупных опухолей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Остается необходимость в новых средствах лечения и видах терапии в отношении солидных опухолей и гемобластозов. В настоящем изобретении представлены фармацевтические композиции и фармацевтические комбинации, содержащие агонист TLR7 и суспензию частиц, содержащих алюминий. В настоящем изобретении также представлены фармацевтические композиции и фармацевтические комбинации, содержащие агонист TLR7 и суспензию частиц, содержащих алюминий, предназначенные для применения в лечении солидных опухолей или гемобластозов. В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения солидной опухоли или гемобластоза, осуществляемые посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, таких фармацевтических композиций или фармацевтических комбинаций, и применение таких фармацевтических композиции или фармацевтических комбинаций в лечении солидной опухоли или гемобластоза.

В настоящем изобретении предусмотрены следующие аспекты, преимущественные признаки и конкретные варианты осуществления, соответственно по отдельности или в комбинации, как указано в следующих пунктах.

В настоящем изобретении предусмотрены следующие аспекты, преимущественные признаки и конкретные варианты осуществления, соответственно по отдельности или в комбинации, как указано в следующих пунктах.

Пункт 1. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4.

Пункт 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 1, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, выбранное из маннита и сахарозы, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0, и алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию алюмосодержащих частиц.

Пункт 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 1 или пунктом 2, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, маннит, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0, и алюмосодержащие частицы представляют собой суспензию алюмосодержащих частиц.

Пункт 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-3, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-4, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,2-7,8.

Пункт 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-5, где алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, частицы оксигидроксида алюминия или частицы гидроксифосфата алюминия, и суспензия алюмосодержащих частиц представляет собой суспензию частиц гидроксида алюминия, частиц оксигидроксида алюминия или частиц гидроксифосфата алюминия.

Пункт 7. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-6, где алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и суспензия алюмосодержащих частиц представляет собой суспензию частиц гидроксида алюминия.

Пункт 8. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Пункт 9. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 10. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-9, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 11. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-10, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 12. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-11, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 13. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-12, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 14. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-12, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 15. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-12, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 5,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 16. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Пункт 17. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 18. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-17, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 19. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 15-17, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 20. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-20, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 21. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-20, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 22. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 16-21, где композиция содержит 1 мг/мл соединения, характеризующегося структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 23. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-22, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1 до 1:20.

Пункт 24. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-23, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1,5 до 1:2,5.

Пункт 25. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-22, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:1,5.

Пункт 26. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-22, где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:2.

Пункт 27. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 28. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 30. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 31. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-15 или 23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 5,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса соединения формулы A и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 32. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 33. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 34. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 35. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 16-23, где композиция содержит соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) соединения формулы A и алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 36. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-34, где соединение, характеризующееся структурой формулы (A), представляет собой:

3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту и

3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту;

(3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропил)фосфоновую кислоту;

4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрофосфат;

((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фосфоновую кислоту;

5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторпентилфосфоновую кислоту;

(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторбутил)фосфоновую кислоту;

(3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторпропил)фосфоновую кислоту;

3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновую кислоту;

2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновую кислоту;

(3-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)фосфоновую кислоту;

(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этил)фосфоновую кислоту;

(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексил)фосфоновую кислоту;

(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторгексил)фосфоновую кислоту;

(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)бензил)фосфоновую кислоту;

(2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)этил)фосфоновую кислоту;

(5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентил)фосфоновую кислоту и

(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)бутил)фосфоновую кислоту;

2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтилфосфоновую кислоту;

(E)-(2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)винил)фосфоновую кислоту;

2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновую кислоту;

(E)-(2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1-фторвинил)фосфоновую кислоту или

(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-карбонил)фосфоновую кислоту.

Пункт 37. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-36, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 38. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-36, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 39. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Пункт 40. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 41. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-40, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 42. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-41, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-42, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 44. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-43, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 45. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-43, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 46. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-43, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 5,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 47. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Пункт 48. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 49. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-48, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 50. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-49, где композиция содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 51. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-50, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 52. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-51, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 53. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-52, где композиция содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, и где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 54. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или пп. 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1 до 1:20.

Пункт 55. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц находится в диапазоне от 1:1,5 до 1:2,5.

Пункт 56. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:1,5.

Пункт 57. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8 или пп. 39-53, где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и веса алюминия в суспензии алюмосодержащих частиц составляет 1:2.

Пункт 58. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 59. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 60. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5 (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 61. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25 (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 62. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-8 или 39-45, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 5,5 (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 63. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:20.

Пункт 64. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 65. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 16 мМ трис-буфер, 7,5 (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 66. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-7 или 47-53, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 5 мМ трис-буфер, 8,25 (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, и где соотношение (вес/вес) веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и веса алюминия в суспензии частиц составляет 1:2, и композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Пункт 67. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-66, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство.

Пункт 68. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 67, где дополнительные терапевтические средства представляют собой ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Пункт 69. Фармацевтическая комбинация, содержащая первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Пункт 70. Фармацевтическая комбинация, содержащая первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66, вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство, и третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Пункт 71. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Пункт 72. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1.

Пункт 73. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1.

Пункт 74. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1.

Пункт 75. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1.

Пункт 76. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

где контрольная точка третьей композиции является отличной от ингибитора контрольных точек из второй композиции.

Пункт 77. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4.

Пункт 78. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4.

Пункт 79. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4.

Пункт 80. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4.

Пункт 81. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из пунктов 1-68 или фармацевтической комбинации в соответствии с любым из пунктов 69-80.

Пункт 82. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

где контрольная точка третьей композиции является отличной от ингибитора контрольных точек из второй композиции, и

где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Пункт 83. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию в соответствии с любым из пунктов 1-66 и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Пункт 84. Способ в соответствии с любым из пунктов 81-33, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Пункт 85. Применение фармацевтической композиции в соответствии с любым из пунктов 1-68 или применение фармацевтической комбинации в соответствии с любым из пунктов 69-80 в лечении солидной опухоли.

Пункт 86. Применение в соответствии с пунктом 85, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Пункт 87. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пунктов 1-68 или фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из пунктов 69-80 для применения в лечении солидной опухоли.

Пункт 88. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 87, где солидная опухоль представляет собой плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), меланому или висцеральную опухоль.

Пункт 89. Лиофилизат, содержащий соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4.

Пункт 90. Лиофилизат в соответствии с пунктом 89, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 91. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4.

Пункт 92. Лиофилизат в соответствии с пунктом 91, где соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Пункт 93. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из пунктов 89-92 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц.

Пункт 94. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктом 93, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из пунктов 89-92 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц, характеризующейся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Пункт 95. Фармацевтическая композиция в соответствии с пунктами 93-94, где алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фигура 1. Кривые зависимости концентрации соединения 15 в плазме крови от времени у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции 100 мкг раствора свободного соединения 15 или соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

Фигура 2. A) Уровни TNFα в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной

внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

B) Уровни IL-6 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

C) Уровни IP-10 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:1,5 вес/вес.

Фигура 3. A) Уровни TNFα в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной

внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:2 вес/вес.

B) Уровни IL-6 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:2 вес/вес.

C) Уровни IP-10 в плазме крови у мышей C57/BL6, несущих опухолевые клетки MC38, после однократной внутриопухолевой (i.t.) или подкожной (sc) инъекции соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, при соотношении 1:2 вес/вес.

Фигура 4. Кривые зависимости концентрации соединения 15 в плазме крови от времени у самцов крыс линии Wistar после однократной подкожной инъекции 600 мг свободного соединения 15 в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4), однократной подкожной (sc) инъекции 600 мкг свободного соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:2,5 вес/вес (97% связывания), однократной подкожной (sc) инъекции 200 мкг свободного соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:2,5 вес/вес (94% связывания) и однократной подкожной (sc) инъекции 50 мкг свободного соединения 15 в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4), адсорбированного на гидроксиде алюминия при соотношении 1:2,5 вес/вес (91% связывания).

Фигура 5. A) Кривые зависимости концентрации соединения 15 в плазме от времени у самцов крыс линии Wistar после однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15 в 100 мМ трис (pH 7,4), однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:1,7 вес/вес (98% связывания) и однократной подкожной инъекции 50 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:20 вес/вес (98% связывания).

B) Уровни IP-10 в плазме крови у самцов крыс линии Wistar после однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15 в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4), однократной подкожной инъекции 600 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:1,7 вес/вес (98% связывания) и однократной подкожной инъекции 50 мкг соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, в 100 мМ трис-буфере (pH 7,4) при соотношении 1:20 вес/вес (98% связывания).

Фигура 6. Значения концентрации алюминия в сыворотке крови относительно времени после введения дозы гидроксида алюминия отдельно (группа 2) или после введения дозы соединения 15 с гидроксидом алюминия (группа 5).

Фигура 7. Кривая зависимости концентрации алюминия в сыворотке крови от времени после подкожного введения соединения 15, адсорбированного на гидроксиде алюминия, и внутривенного введения AlCl₃⋅6H₂O в солевом растворе.

Фигура 8. Эффективность и зависимость доза-ответ в A20-мышиной модели лимфомы после 2-х еженедельных внутриопухолевых (i.t.) инъекций различных доз соединения 15/гидроксида алюминия (при постоянном соотношении 1:1,5 вес/вес и 97% связывания).

Фигура 9. Эффективность после однократной i.t. инъекции 100 мкг соединения 15/гидроксида алюминия при соотношениях соединения 15 и гидроксида алюминия 1:1,5, 1:1 и 1:0,5 в А20-мышиной модели лимфомы.

Фигура 10. A) Эффективность на участке внутриопухлевой инъекции после введения соединения 15/гидроксида алюминия, антитела к PDL1 или антитела к CTLA4 в виде отдельных средств или после введения комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия и антитела к PDL1 и/или антитела к CTLA4. Значимые отличия рассчитывали с применением критерия множественного сравнения с апостериорным критерием Тьюки в однофакторном ANOVA на 22 день после имплантации при N=9 на группу, при этом на обрабатываемом участке уровень антитела к PD-L1 отдельно в опухоли значительно отличался (*p <0,05). Уровни соединения 15/гидроксида алюминия, соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 или антителом к CTLA4, соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA4 значительно отличались (**** p<0,0001).

B) Эффективность на участке, удаленном от участка инъекции, после введения соединения 15/гидроксида алюминия, антитела к PDL1 или антитела к CTLA4 в виде отдельных средств или после введения комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия и антитела к PDL1 и/или антитела к CTLA4. Значимые отличия рассчитывали с применением критерия множественного сравнения с апостериорным критерием Тьюки в однофакторном ANOVA на 19 день после имплантации при N=9 на группу, при этом в опухоли на удаленном участке уровень антитела к CTLA4 отдельно значительно не отличался от такового для случая отсутствия обработки (*p <0,05). Уровень антитела к PD-L1 отдельно значительно отличался (p <0,001). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия отдельно значительно отличался (**p <0,01). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 значительно отличался (****p <0,0001). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к CTLA4 значительно отличался (*p <0,05). Уровень соединения 15/гидроксида алюминия с антителом к PD-L1 и антителом к CTLA4 значительно отличался (****p <0,0001).

C) Эффективность на участке внутриопухолевой инъекции после введения соединения 15 или соединения 15/гидроксида алюминия в виде отдельных средств, или после введения комбинации антитела к PDL1 и антитела к CTLA4, или после введения тройных комбинаций соединения 15, и антитела к PDL1, и антитела к CTLA4, или после введения тройных комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия, и антитела к PDL1, и антитела к CTLA4.

D) Эффективность на участке, удаленном от участка инъекции, после введения соединения 15 или соединения 15/гидроксида алюминия в виде отдельных средств, или после введения комбинации антитела к PDL1 и антитела к CTLA4, или после введения тройных комбинаций соединения 15, и антитела к PDL1, и антитела к CTLA4 или после введения тройных комбинаций соединения 15/гидроксида алюминия и антитела к PDL1 и антитела к CTLA4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Термины "алкенил" или "алкен", используемые в данном документе, относятся к частично ненасыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью, имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Атомы, ориентированные вокруг двойной связи, находятся либо в цис- (Z), либо в транс- (E) конформации. В некоторых вариантах осуществления такая алкенильная или алкеновая группа является необязательно замещенной. Термины "C₂-C₃алкенил", "C₂-C₄алкенил", "C₂-C₅алкенил", "C₂-C₆алкенил", "C₂-C₇алкенил" и "C₂-C₈алкенил" относятся к алкенильной группе, содержащей по меньшей мере 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкенильная группа обычно представляет собой C₂-C₆алкенил. Неограничивающие примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и т. п.

Термин "алкенилен", используемый в данном документе, относится к частично ненасыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, полученному из алкенильной группы. В некоторых вариантах осуществления такая алкениленовая группа является необязательно замещенной. Используемый в данном документе термины "C₂-C₃алкенилен", "C₂-C₄алкенилен", "C₂-C₅алкенилен", "C₂-C₆алкенилен", "C₂-C₇алкенилен" и "C₂-C₈алкенилен" относятся к алкениленовой группе, содержащей по меньшей мере 2 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкениленовая группа обычно представляет собой C₂-C₆алкенилен. Неограничивающие примеры алкениленовых групп, используемых в данном документе, включают этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен и т. п.

Термин "алкил", используемый в данном документе, относится к насыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью. Термины "C₁-C₃алкил", "C₁-C₄алкил", "C₁-C₅алкил", "C₁-C₆алкил", "C₁-C₇алкил" и "C₁-C₈алкил" относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа обычно представляет собой C₁-C₆алкил. Неограничивающие примеры алкильных групп, используемых в данном документе, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т. п.

Термин "алкилен", используемый в данном документе, относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, полученному из алкильной группы. В некоторых вариантах осуществления такие алкиленовые группы являются необязательно замещенными. Используемые в данном документе термины "C₁-C₃алкилен", "C₁-C₄алкилен", "C₁-C₅алкилен", "C₁-C₆алкилен", "C₁-C₇алкилен" и "C₁-C₈алкилен" относятся к алкиленовой группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода соответственно. В предпочтительных вариантах осуществления алкиленовая группа обычно представляет собой C₁-C₆алкилен. Неограничивающие примеры алкиленовых групп, используемых в данном документе, включают, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен и т. п.

Термин "арил", используемый в данном документе, относится к фенилу или нафталину.

Термин "арилен", используемый в данном документе, означает двухвалентный радикал, полученный из арильной группы. В предпочтительных вариантах осуществления ариленовая группа представляет собой фенилен.

Термин "5-6-членный гетероарил", используемый в данном документе, относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, имеющей 5 или 6 членов кольца, где 1-3 члена кольца независимо выбраны из гетероатомов N, O и S. Неограничивающие примеры 5-6-членных гетероарилов включают 2- или 3-фурил; 2- или 3-тиенил; 1-, 2- или 3-пирролил; 2-, 4- или 5-оксазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 4- или 5-1,2,3-оксадиазолил; 4- или 5-1,2,3-триазолил; 2- или 5-1,3,4-тиадиазолил; 2-, 3- или 4-пиридил; 3-, 4-, 5- или 6-пиридазинил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил и 2- или 3-пиразинил.

Термин "гетероатомы", используемый в данном документе, относится к атомам азота (N), кислорода (O) или серы (S).

Термин "5-6 членный гетероарилен", используемый в данном документе, означает двухвалентный радикал, полученный из 5-6-членной гетероарильной группы.

Термин "гемобластоз", используемый в данном документе, относится к видам рака, которые поражают костный мозг, клетки крови и лимфатическую систему. Примером гемобластоза является лейкоз.

Термин "солидная опухоль", используемый в данном документе, относится к атипичному образованию в ткани, которое обычно не содержит кисты или жидкие участки. Как правило, термин относится к раковым (злокачественным) опухолям, хотя солидная опухоль может представлять собой (доброкачественную) опухоль, не относящуюся к раковым. Примеры солидных опухолей представляют собой виды саркомы, виды карциномы и виды лимфомы, которые включают без ограничения опухоль, относящуюся к раку молочной железы, опухоль, относящуюся к раку мочевого пузыря, опухоль, относящуюся к раку головы и шеи (например, плоскоклеточному раку головы и шеи (HNSCC)), опухоль, относящуюся к немелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к мелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к колоректальному раку, желудочно-кишечную стромальную опухоль, гастроэзофагеальную карциному, опухоль, относящуюся к раку клеток почечного эпителия, опухоль, относящуюся к раку предстательной железы, опухоль, относящуюся к раку печени, опухоль, относящуюся к раку толстой кишки, опухоль, относящуюся к раку поджелудочной железы, опухоль, относящуюся к раку яичника, лимфому, T-клеточную лимфому кожи, висцеральные опухоли или меланому.

Термины "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", используемые в данном документе, означают продукт, который получен в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, как, например, соединение, раскрытое в настоящем документе, и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту одновременно в форме единого объекта или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, как, например, соединение, раскрытое в настоящем документе, и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, вводят субъекту как отдельные объекты одновременно, параллельно либо последовательно без конкретных ограничений по времени, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни активных ингредиентов в организме субъекта. Последнее также применяется в отношении "коктейльной" терапии, например, введение 3 или более активных ингредиентов.

Термины "композиция" или "фармацевтическая композиция", используемые в данном документе, относятся к смеси соединения, раскрытого в настоящем документе, с по меньшей мере одним и необязательно несколькими другими фармацевтически приемлемыми химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или вспомогательные вещества.

Термин "оптический изомер" или "стереоизомер", используемый в данном документе, относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для данного соединения согласно настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Понятно, что заместитель может быть присоединен при хиральном центре атома углерода. Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают свойством несовпадения при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые являются совпадающими при наложении со своим партнером, представляющим собой их зеркальное отображение. Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения. "Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовпадающими зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. Термин используют для обозначения рацемической смеси, если это необходимо. "Диастереоизомеры" представляют собой стереоизомеры, которые имеют по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отображениями друг друга. Абсолютная стереохимия указана в соответствии с системой R-S Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном атоме углерода может быть указана как либо R, либо S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых является неизвестной, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающее), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D-линии натрия. Некоторые соединения, описанные в данном документе, содержат один или несколько асимметричных центров или осей и могут, таким образом, являться источником энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно определить с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый в данном документе, относится к соли, которая не устраняет биологическую активность и свойства соединений, раскрытых в настоящем документе, и не вызывает значительного раздражения у субъекта, которому ее вводят.

Термин "субъект", используемый в данном документе, охватывает млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают без ограничения людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, нечеловекообразных обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т. п. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают без ограничения птиц, рыб и подобных. Зачастую субъектом является человек.

Термин "субъект, нуждающийся в таком лечении", относится к субъекту, который получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или в отношении качества жизни в результате такого лечения.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, относится к количеству, которое может увеличивать иммунный ответ, ослаблять по меньшей мере один симптом или клинический признак опухоли и/или уменьшать число и/или размер метастаз. Уменьшение интенсивности проявления по меньшей мере одного симптома или клинического признака опухоли может включать уменьшение размера опухоли, стабилизацию размера или роста опухоли, снижение скорости роста опухоли, увеличение степени некроза опухоли, изменение структуры опухоли, например, разложение, изменение биохимического маркера, ассоциированного со снижением развития опухоли, уменьшение прогрессирования опухоли или уменьшение выживаемости опухоли. Увеличение иммунного ответа относится к увеличению по меньшей мере одного клеточно-опосредованного иммунного ответа популяции клеток, которая включает клетки опухоли, относится к увеличению по меньшей мере одного биохимического, гистологического или иммунологического маркера, ассоциированного с улучшением иммунологического профиля микроокружения опухоли. Маркеры, для которых увеличение количества маркера ассоциировано с улучшением иммунологического профиля микроокружения опухоли, включают без ограничения интерферон-альфа; интерферон-гамма; интерферон-индуцибельные белки; интерферон-гамма-индуцированный белок 10 (IP-10); TNF-альфа; хемокины, такие как CCL2, CCL3, CCL4, CXCL2; активированные T-клетки; активированные B-клетки; активированные NK-клетки; T-клетки, специфичные в отношении опухоли, активированные макрофаги, ассоциированные с опухолью; хемокиновые рецепторы, например CCR6; или лимфоидные агрегаты, ассоциированные с опухолью. Маркеры, ассоциированные с микроокружением опухоли, можно определить, например, путем анализа биоптата (например, полученного путем игольчатой биопсии) из опухоли, области локализованной опухоли или лимфатического узла, дренирующего опухоль. Анализ маркеров можно осуществить с применением стандартных методик, таких как гистология (HNE-окрашивание), проточная цитометрия, анализы с применением экспрессии генов (количественная ПЦР), иммунохимические методики, а также других методик, широко известных специалистам в данной области.

Термин "агонист TLR7", используемый в данном документе, относится к соединению, которое нацелено на или активирует биологическую активность toll-подобного рецептора 7 (TLR7). В частности, "агонист TLR7" может представлять собой соединение, которое активирует TLR7 при EC₅₀ менее 5 мкМ, измеренной с помощью анализа с применением репортерного гена, описанного в данном документе, при этом человеческие эмбриональные клетки почек 293 (HEK 293) были стабильно трансфицированными с помощью TLR7 человека. Предпочтительно "агонист TLR7" может представлять собой соединение, которое активирует TLR7 при EC₅₀ менее 1 мкМ, измеренной с помощью анализа с применением репортерного гена, описанного в данном документе, при этом человеческие эмбриональные клетки почек 293 (HEK 293) были стабильно трансфицированными с помощью TLR7 человека. Агонист TLR7 может представлять собой, например, любое соединение, описанное в WO 2011/049677 и иллюстративные соединения, описанные в данном документе.

Термины "лечить", "осуществлять лечение", "лечение" или "терапия", используемые в данном документе, включают лечение, облегчающее, уменьшающее или ослабляющее по меньшей мере один симптом у субъекта или обеспечивающее эффект задержки прогрессирования заболевания. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов нарушения или полную ликвидацию нарушения, такого как рак. В контексте настоящего изобретения термин "лечить" также обозначает приостановку, задержку наступления (т. е. периода до клинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. Термин "защита" используется в данном документе для обозначения предупреждения задержки или лечения или, в случае необходимости, всего, развития, или продолжения, или обострения заболевания у субъекта, например, млекопитающего или человека.

Термины "предупредить", "осуществлять предупреждение" или "предупреждение", используемые в данном документе, включают предупреждение по меньшей мере одного симптома, вызванного состоянием, заболеванием или нарушением, которые предупреждают, или связанного с ними.

Названия соединений, представленные в данном документе, получали с применением ChemBioDraw Ultra 14.0 (CambridgeSoft®).

Если не указано иное, термин "соединения согласно настоящему изобретению", "соединения согласно изобретению" или "соединения, раскрытые в данном документе" относится к соединениям формулы (A) и их фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и изотопно-меченным соединениям (включая замещения дейтерием).

Применяемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия с контекстом.

Описание настоящего изобретения и предпочтительных вариантов осуществления

Фармацевтические композиции

Один аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, содержащие агонист TLR7 или его фармацевтически приемлемую соль, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и алюмосодержащие частицы. В некоторых вариантах осуществления данного аспекта фармацевтические композиции представляют собой жидкие композиции. В некоторых вариантах осуществления такие жидкие композиции представляют собой суспензии, при этом в других вариантах осуществления такие жидкие композиции представляют собой растворы. В некоторых вариантах осуществления данного аспекта данные фармацевтические композиции представляют собой твердые композиции. В некоторых вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой лиофилизаты, при этом в других вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой порошки, высушенные распылительной сушкой.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую агонист TLR7 или его фармацевтически приемлемую соль, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтические композиции, содержащие агонист TLR7 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В некоторых вариантах осуществления данного аспекта данные фармацевтические композиции представляют собой твердые композиции. В некоторых вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой лиофилизаты, при этом в других вариантах осуществления такие твердые композиции представляют собой порошки, высушенные распылительной сушкой.

В частности, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению (жидкие композиции или твердые композиции) содержат соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль,

формула (A),

где

R¹ представляет собой -L₁R⁴, -L₁R⁵, -OL₁R⁴, -OL₁R⁵, CH₃, -C(=O)P(O)(OH)₂ или -C(=O)CF₂P(O)(OH)₂;

R² представляет собой -L₂R⁴, -L₂R⁶, -L₂L₃L₂R⁶, -L₂L₃R⁴, -L₂L₃L₂R⁴, -OL₂R⁴, -OR⁴, -OL₂R⁶, -OL₂L₃R⁶, -OL₂L₃L₂R⁶, -OL₂L_3R⁴ -OL₂L₃L₂R⁴ или -OCH₃;

каждый R³ независимо выбран из H и фтора;

R⁴ представляет собой -P(O)(OH)₂,

R⁵ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

R⁶ представляет собой -CF₂P(O)(OH)₂ или -C(O)OH;

L₁ представляет собой C₁-C₆алкилен, C₂-C₆алкенилен или -((CR⁴R⁴)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен и C₂-C₆алкенилен в L₁ замещены 0-4 фторсодержащими группами;

каждый L₂ независимо выбран из C₁-C₆алкилена и -((CR³R³)_pO)_q(CH₂)_p-, где C₁-C₆алкилен в L₂ замещен 0-4 фторсодержащими группами;

L₃ представляет собой арилен или 5-6-членный гетероарилен;

каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6, и

q равняется 1, 2, 3 или 4,

и где соединение формулы (A) является агонистом TLR7.

Общие процедуры получения соединений формулы (A) описаны в WO 2011/049677.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (A) получают в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения оснований. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений формулы (A) включают без ограничения солевые формы натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка, меди, изопропиламина, бензатина, холината, диэтаноламина, диэтиламина, лизина, аргинина, меглюмина, пиперазина или трометамина. Перечни дополнительных подходящих солей присоединения оснований можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985) и в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению представляют собой композиции для инъекций, которые содержат соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемая соль, включенные в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, присутствуют в терапевтически эффективном количестве. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включенные в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения, объемообразующие средства, лиопротекторы, буферные средства, средства, регулирующие тоничность, изотонические средства, антиоксиданты, противомикробные средства, антибактериальные средства, противогрибковое средства, солюбилизирующие средства, поверхностно-активные вещества и смачивающие средства. Такие вспомогательные вещества, предназначенные для применения в составе для инъекций, известны специалистам в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990 and Pharma Times, Vol. 45, No. 3, 2013 pp. 65-77). Фармацевтические композиции для парентерального применения согласно настоящему изобретению также содержат воду в качестве фармацевтически и физиологически приемлемой жидкой среды-носителя для инъекций.

Как правило, для обеспечения объема и структуры лиофилизированного порошка в лиофилизированный продукт включены объемообразующие средства, что способствует растворению активного агента. Лиопротекторы способствуют стабилизации и предотвращению разложения активного средства в ходе сублимационной сушки и хранения. Объемообразующие средства и лиопротекторы, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения сахарозу, лактозу, трегалозу, маннит, сорбит, рафинозу, глицин, гистидин, полиэтиленгликоль и низкомолекулярные поливинилпирролидоны (т. е. повидон K12 и повидон K17).

Буферные средства включают в фармацевтические композиции для регулирования и стабилизации pH и оптимизации растворимости и стабильности активных средств. Буферные средства также применяют в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для обеспечения ионизации групп фосфоновой кислоты соединений формулы (А) (например, в диапазоне рН 7-9). Буферные средства, которые могут быть включены в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения трис, глицин, меглюмин, гистидин и цитрат/лимонную кислоту.

Средства, регулирующие тоничность, и изотонические средства включают в фармацевтические композиции для обеспечения поддержания того, что композиция является изотоничной в плазме крови человека. Средства, регулирующие тоничность, и изотонические средства, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения декстрозу, глицерин, хлорид натрия, глицерин и маннит.

Антиоксиданты применяют для предотвращения/минимизации даже малейшего окисления активного средства или вспомогательных веществ во время хранения, при этом противомикробные средства применяют для предотвращения роста микроорганизмов. Антиоксиданты, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, соли сернистой кислоты (бисульфит, метабисульфит), монотиоглицерин, бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA) и тиомочевину. Противомикробные средства, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения фенол, метакрезол, бензиловый спирт, парабенметил, пропил, бутил, бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал и фенилртутные соли (ацетат, борат, нитрат).

Солюбилизирующие средства, которые можно широко классифицировать как поверхностно-активные вещества и сорастворители, способствуют растворению или увеличению растворимости активного средства в составе. Поверхностно-активные вещества, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80), сорбитанмоноолеатполиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (Tween 20), лецитин, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры (Pluronics). Поверхностно-активные вещества могут также действовать как смачивающие средства, и поверхностно-активные вещества/смачивающие средства, которые можно включать в фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, включают без ограничения лецитин, Polysorbate 20, Polysorbate 80, Pluronic F-68 и сорбитантриолеат (span 85).

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать с применением способов, которые предусматривают смешивание соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемых солей с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и водой. Альтернативно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать посредством смешивания растворенного лиофилизата (растворенного с помощью воды) с раствором, содержащим алюмосодержащие частицы, при этом лиофилизат содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемые соли, буферное средство (pH 7,0-8,0), объемообразующее средство и лиопротектор.

В другом аспекте фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать посредством смешивания растворенного лиофилизата (растворенного с помощью воды) с раствором, содержащим алюмосодержащие частицы, при этом лиофилизат содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемые соли, буферное средство (pH 7,0-8,0), объемообразующее средство, лиопротектор, поверхностно-активное вещество и смачивающее средство.

Частицы, которые содержат алюминий, включенные в фармацевтическую композицию или лиофилизат согласно настоящему изобретению, включают без ограничения гидроксид алюминия, оксигидроксид алюминия и гидроксифосфат алюминия. Соединения формулы (A) могут связываться с такими частицами, например, исключительно в качестве примера, гидроксидом алюминия, оксигидроксидом алюминия и гидроксифосфатом алюминия. Алюмосодержащие частицы использовались в вакцинах для связывания антигена. Обсуждение алюмосодержащих частиц и вариантов их применения в вакцинах приведено в Expert Rev. Vaccines, 46(5), 2007, 685-698 and Vaccines, 25, 2007, 6618-6624.

Некоторые аспекты и примеры фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 1. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где соединение формулы (A) выбрано из любого из соединений из таблицы 1:

Таблица 1

Номер соединения	Структура	Название соединения
1		(3-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)-1,1-дифторпропил)фосфоновая кислота
2		(3-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пропил)фосфоновая кислота
3		4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенилдигидрогофосфат
4		((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фосфоновая кислота
5		5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторпентилфосфоновая кислота
6		(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторбутил)фосфоновая кислота
7		3-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)-1,1-дифторпропилфосфоновая кислота
8		2-(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)-1,1-дифторэтилфосфоновая кислота
9		2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтилфосфоновая кислота
10		(E)-(2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)винил)фосфоновая кислота
11		2-(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)этилфосфоновая кислота
12		(E)-(2-(5-Амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)-1-фторвинил)фосфоновая кислота
13		(3-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)фенил)фосфоновая кислота
14		(5-амино-2-(4-метокси-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-карбонил)фосфоновая кислота
15		3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
16		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(3-фосфонопропокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
17		3-(5-амино-2-(4-(4,4-дифтор-4-фосфонобутокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
18		3-(5-амино-2-(4-(2-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
19		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
20		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
21		3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота
22		(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этил)фосфоновая кислота
23		(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)гексил)фосфоновая кислота
24		(6-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)-1,1-дифторгексил)фосфоновая кислота
25		(4-((4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)метил)бензил)фосфоновая кислота
26		(2-(2-(2-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)этокси)этокси)этил)фосфоновая кислота
27		(5-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)пентил)фосфоновая кислота
28		(4-(4-(2-(5-амино-8-метилбензо[f][1,7]нафтиридин-2-ил)этил)-3-метилфенокси)бутил)фосфоновая кислота

Вариант осуществления 2. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1.

Вариант осуществления 3. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Вариант осуществления 4. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 5. Лиофилизат, содержащий агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1.

Вариант осуществления 6. Лиофилизат, содержащий агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Вариант осуществления 7. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 8. Лиофилизат, содержащий агонист TLR7, характеризующийся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где агонист TLR7 представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту.

Вариант осуществления 9. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и буферное средство.

Вариант осуществления 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и буферное средство, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц и буферное средство, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и сахарозу, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию алюмосодержащих частиц, буферное средство и маннит, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия и трис-буфер, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 21. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 22. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 23. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 24. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 25. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 26. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 27. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 28. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 29. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 30. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, суспензию частиц гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 32. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 33. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 34. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 35. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 36. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 37. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 38. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 39. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 40. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 41. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 42. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-41, где соединение формулы (A) представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1, или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-42, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 44. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-42, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 45. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-42, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 46. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-45, где соединение формулы (A) присутствует в терапевтически эффективном количестве.

Вариант осуществления 47. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-46, где композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 10-46, где композиция дополнительно содержит 1-2% полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц.

Вариант осуществления 50. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и суспензию алюмосодержащих частиц.

Вариант осуществления 51. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц.

Вариант осуществления 52. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 53. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 6,5-9,0.

Вариант осуществления 54. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 55. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 56. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, сахарозу и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 57. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство, маннит и суспензию алюмосодержащих частиц, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 58. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и суспензию частиц гидроксида алюминия.

Вариант осуществления 59. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер, сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 60. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 61. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 62. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 63. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 64. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 65. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 66. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 67. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 68. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 69. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) сахарозу и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 70. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер, маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 71. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 72. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 73. Фармацевтическая композиция, содержащая 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 74. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер, 5-10% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 75. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 76. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH в диапазоне 7,0-8,0.

Вариант осуществления 77. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 78. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,5.

Вариант осуществления 79. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер, 7,5% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 80. Фармацевтическая композиция, содержащая 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер, 8,25% (вес/объем) маннит и суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, где композиция характеризуется pH 7,5 +/- 0,3.

Вариант осуществления 81. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 49-80, где 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота присутствует в терапевтически эффективном количестве.

Вариант осуществления 82. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 49-81, где композиция дополнительно содержит полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 83. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 49-81, где композиция дополнительно содержит 1-2% полиэтиленгликоля, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 84. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 85. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 86. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 87. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 88. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 89. Лиофилизат, содержащий соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 90. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 91. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 92. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 93. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 94. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 95. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 96. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 97. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 98. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 99. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 100. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 101. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 102. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 103. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 104. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 105. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 106. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 107. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 108. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 109. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 110. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 111. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 112. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 113. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 114. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 115. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 116. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 117. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 118. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 119. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой соединение, выбранное из любого из соединений из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Вариант осуществления 120. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 121. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 122. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-118, где соединение формулы (A) представляет собой 3-(5-амино-2-(2-метил-4-(2-(2-(2-фосфоноэтокси)этокси)этокси)фенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 123. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 124. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 125. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 126. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 127. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 128. Лиофилизат, содержащий 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 129. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 130. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 6,5-9,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 131. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и буферное средство.

Вариант осуществления 132. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 133. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 134. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 135. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и трис-буфер.

Вариант осуществления 136. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 137. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 138. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 139. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 140. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 141. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 142. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 143. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 144. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 145. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 146. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 147. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 148. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 149. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 150. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 151. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 152. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 153. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,0-8,0 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 154. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 155. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,5 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 156. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 157. Лиофилизат, полученный из раствора, характеризующегося pH 7,5 +/- 0,3 и содержащего 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 158. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157, дополнительно содержащий алюмосодержащие частицы.

Вариант осуществления 159. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157, дополнительно содержащий частицы гидроксида алюминия.

Вариант осуществления 160. Лиофилизат в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-159, дополнительно содержащий полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80) или Pluronic F-68.

Вариант осуществления 161. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц, характеризующейся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Вариант осуществления 162. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата по любому из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией частиц гидроксида алюминия, характеризующейся содержанием алюминия 1-4 мг/мл.

Вариант осуществления 163. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата по любому из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией алюмосодержащих частиц, характеризующейся содержанием алюминия 2 мг/мл.

Вариант осуществления 164. Фармацевтическая композиция, полученная посредством растворения лиофилизата в соответствии с любым из вариантов осуществления 84-157 водой и смешивания с суспензией частиц гидроксида алюминия, характеризующейся содержанием алюминия 2 мг/мл.

Алюмосодержащие частицы в фармацевтических композициях и определенных лиофилизатах согласно настоящему изобретению могут присутствовать в виде суспензии. Как правило, алюмосодержащие частицы присутствуют в виде 0,1-5% суспензии. В некоторых вариантах осуществления алюмосодержащие частицы могут присутствовать в виде 0,1-2% суспензии. Распределение алюмосодержащих частиц по размеру может составлять 0,1-20 микрометров. В некоторых вариантах осуществления распределение алюмосодержащих частиц по размеру может составлять 1-20 микрометров. В некоторых вариантах осуществления распределение алюмосодержащих частиц по размеру может составлять 2-10 микрометров. В других вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой 0,3-0,4% суспензию с распределением по размеру 2-10 микрометров. В другом варианте осуществления представлена 0,4% суспензия алюмосодержащих частиц с распределением по размеру 2-10 микрометров.

В качестве примера алюмосодержащие частицы в фармацевтических композициях и определенных лиофилизатах согласно настоящему изобретению представляют собой частицы гидроксида алюминия. Как правило, частицы гидроксида алюминия присутствуют в виде 0,1-5% суспензии, но предпочтительно в виде 0,1-2% суспензии. Распределение частиц гидроксида алюминия по размеру, как правило, составляет 1-20 микрометров, но предпочтительно распределение частиц гидроксида алюминия по размеру составляет 2-10 микрометров. В некотором варианте осуществления частицы гидроксида алюминия присутствуют в виде 0,3-0,4% суспензии с распределением по размеру 2-10 микрометров. В другом варианте осуществления представлена 0,4% суспензия частиц гидроксида алюминия с распределением по размеру 2-10 микрометров.

В некоторых вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединения формулы (A) связаны с частицами гидроксида алюминия/адсорбированы на частицах гидроксида алюминия В еще одних вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, где 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановая кислота связана с частицами гидроксида алюминия/адсорбирована на частицах гидроксида алюминия.

Эффективность связывания соединений формулы (A) с алюмосодержащими частицами

Соединения формулы (A) в фармацевтических композициях и лиофилизатах согласно настоящему изобретению могут связываться с алюмосодержащими частицами, например, исключительно в качестве примера, частицами гидроксида алюминия, частицами оксигидроксида алюминия и частицами гидроксифосфата алюминия. Соединения формулы (A) содержат либо фосфат, либо фосфонат (ионизированную фосфоновую кислоту), при этом определенные соединения формулы (A) имеют дополнительные, способные к ионизации группы, такие как карбоновая кислота. Соединения формулы (A) могут быть связаны с частицами гидроксида алюминия/адсорбированы на частицах гидроксида алюминия посредством ионных взаимодействий между ионами алюминия алюмосодержащей частицы и фосфатной или фосфонатной группой соединения формулы (A).

Эффективность связывания соединений формулы (A) с алюмосодержащей частицей, выраженная как процент (%) связывания с алюмосодержащей частицей, зависит от соотношения (вес/вес) веса соединения и веса алюминия в алюмосодержащих частицах. Кроме того, в зависимости от соотношения (вес/вес) эффективность связывания имеет очевидную зависимость от pH. Связывание с алюмосодержащими частицами/адсорбция на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A) опосредованы посредством взаимодействий ионных зарядов между ионами алюминия и фосфатной или фосфонатной группой соединения формулы (А). Связывание/адсорбция лучше всего достигается в диапазоне рН от точки нулевого заряда (PZC) соединения формулы (A) до PZC алюмосодержащей частицы. Адсорбция соединений формулы (А) на алюмосодержащие частицы продемонстрирована в примере 3 и примере 4. Пример 4 иллюстрирует зависимость эффективности связывания от соотношения (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения, а также зависимость от рН. Кроме того, при постоянном соотношении алюминия и соединения эффективность связывания может зависеть от конечной концентрации соединения формулы (A) при значениях менее 0,5 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 75-100%. В других вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 80-100%. В дополнительных вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 95-100%. В дополнительных вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 97-100%. В дополнительных вариантах осуществления эффективность связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами составляет 98-100%.

В некоторых вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 75-100%. В других вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 80-100%. В дополнительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 95-100%. В дополнительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 97-100%. В дополнительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и эффективность связывания соединения формулы (A) с частицами гидроксида алюминия составляет 98-100%.

В другом варианте осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, где эффективность связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты с частицами гидроксида алюминия составляет 95-100%. В дополнительном варианте осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, при этом эффективность связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты с частицами гидроксида алюминия составляет 97-100%. В одном варианте осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой гидроксид алюминия, и соединение представляет собой 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, при этом эффективность связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты с частицами гидроксида алюминия составляет 98-100%.

Как правило, эффективность связывания, составляющая приблизительно 75% - 100%, в случае связывания соединения формулы (A) с алюмосодержащими частицами может быть обеспечена при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от приблизительно 0,8:1 до приблизительно 2,5:1. В некоторых вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 80% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 90% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,25:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 98% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) алюминия в алюмосодержащих частицах и соединения формулы (A), находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1.

Как правило, эффективность связывания, составляющую приблизительно 75% - 100%, в случае связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой с алюмосодержащими частицами можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,8:1 до приблизительно 2,5:1. В некоторых вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 80% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 90% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,25:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 98% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1.

Как правило, эффективность связывания, составляющую приблизительно 75% - 100%, в случае связывания 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой с частицами гидроксида алюминия можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,8:1 до приблизительно 2,5:1. В некоторых вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 80% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 90% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,25:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2,5:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 97% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1. В других вариантах осуществления значения эффективности связывания в диапазоне 98% - 100% можно обеспечивать при соотношении (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой, находящемся в диапазоне от 1,5:1 до 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения формулы (A) составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса соединения формулы (A) составляет 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в алюмосодержащих частицах и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса соединения формулы (A) составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса соединения формулы (A) составляет 2:1.

Предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 1,5:1, при этом наиболее предпочтительное соотношение (вес/вес) веса алюминия в частицах гидроксида алюминия и веса 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты составляет 2:1.

В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), находится в диапазоне от pH 6,5 до pH 9,0. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), находится в диапазоне от pH 7 до pH 8. В предпочтительных вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах гидроксида алюминия соединений формулы (A), находится в диапазоне от pH 7,2 до pH 7,8. В предпочтительных вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), составляет pH 7,5 +/- 0,5. В наиболее предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах соединений формулы (A), составляет pH 7,5 +/- 0,3.

Соответственно, связывание с алюмосодержащими частицами/адсорбирование на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты опосредовано посредством взаимодействий ионных зарядов между ионами алюминия и фосфонатной группой (ионизированной фосфоновой кислотой) в 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоте. Таким образом, связывание/адсорбирование 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты является более эффективным в диапазоне pH от точки нулевого заряда (PZC) 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты и PZC алюмосодержащей частицы. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 6,5 до pH 9. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 7 до pH 8. В более предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 7,2 до pH 7,8. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,5. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с алюмосодержащими частицами/адсорбирования на алюмосодержащих частицах 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,3.

В предпочтительных вариантах осуществления алюмосодержащие частицы представляют собой частицы гидроксида алюминия и, соответственно, связывание с частицами гидроксида алюминия/адсорбирование на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты опосредовано посредством взаимодействий ионных зарядов между ионами алюминия и фосфонатной группой (ионизированной фосфоновой кислотой) в 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоте. Таким образом, связывание/адсорбирование является более эффективным в диапазоне pH от точки нулевого заряда (PZC) 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты до PZC частиц гидроксида алюминия. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с частицами гидроксида алюминия/адсорбирования на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты находится в диапазоне от pH 6,5 до pH 9. В некоторых вариантах осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с частицами гидроксида алюминия/адсорбирования на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты находится в диапазоне от pH 7 до pH 8. В более предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания с частицами гидроксида алюминия/адсорбирования на частицах гидроксида алюминия 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, находится в диапазоне от pH 7,2 до pH 7,8. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания/адсорбирования 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,5. В предпочтительном варианте осуществления показатель pH, применяемый для обеспечения связывания/адсорбирования 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты, составляет pH 7,5 +/- 0,3.

Удерживание на участке введения-инъекции

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить посредством инъекции, в частности интратуморально (внутриопухолевая инъекция), внутримышечно (внутримышечная инъекция), внутрикожно (внутрикожная инъекция) или подкожно (подкожная инъекция). В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят интратуморально, при этом в других вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят подкожно. В некоторых вариантах осуществления внутриопухолевого введения фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, содержащие соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, можно вводить/инъецировать в перитуморальную область, окружающую опухоль. Перитуморальная область может содержать противоопухолевые иммунные клетки.

Связывание соединений формулы (A) с алюмосодержащими частицами увеличивает удерживание соединения формулы (A) на участке, представляющем собой участок инъекции, что снижает клиренс соединения и увеличивает период полужизни соединения и, таким образом, уменьшает системное воздействие. Кроме того, удерживание на участке опухоли может привести к улучшению иммунного праймирования и уменьшению системного воспаления по сравнению с системным введением несвязанных (свободных) соединений формулы (А) или их фармацевтически приемлемых солей. Таким образом, медленное высвобождение соединения формулы (А) считается полезным как для эффективности, так и для безопасности, поскольку оно минимизирует потенциальные системные побочные эффекты со стороны агониста TLR7 и увеличивает удерживание лекарственного средства в локальной среде опухоли. Профили концентрации в плазме в зависимости от времени, полученные после внутриопухолевой инъекции соединения 15, свободного или связанного с гидроксидом алюминия, показаны в примере 5 для иллюстрации данного эффекта депо.

Неожиданно было обнаружено, что системное воздействие алюминия после введения соединения 15, связанного с гидроксидом алюминия, было значительно ниже, чем системное воздействие после введения гидроксида алюминия отдельно (см. пример 11).

Фармакология и применимость

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут инициировать иммунный ответ на опухоль у субъекта. Соответственно, в настоящем изобретении представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством инициации иммунного ответа в отношении солидной опухоли у субъекта. Кроме того, в настоящем изобретении представлены способы лечения гемобластоза, осуществляемые посредством инициации иммунного ответа в отношении опухоли у субъекта.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164 для лечения солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для лечения солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой применение фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для лечения солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164, предназначенную для применения в лечении солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, предназначенную для применения в лечении солидной опухоли.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, предназначенную для применения в лечении солидной опухоли.

В настоящем изобретении представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, характеризующееся структурой формулы (A), или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей соединение-агонист TLR7, представленное в таблице 1, или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Солидные опухоли, которые можно лечить с помощью таких способов и вариантов применения включают без ограничения опухоль, относящуюся к раку молочной железы, опухоль, относящуюся к раку мочевого пузыря, опухоль, относящуюся к раку головы и шеи, опухоль, относящуюся к немелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к мелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к колоректальному раку, желудочно-кишечную стромальную опухоль, гастроэзофагеальную карциному, опухоль, относящуюся к раку клеток почечного эпителия, опухоль, относящуюся к раку предстательной железы, опухоль, относящуюся к раку печени, опухоль, относящуюся к раку толстой кишки, опухоль, относящуюся к раку поджелудочной железы, опухоль, относящуюся к раку яичника, лимфому, T-клеточную лимфому кожи или меланому.

Крупные солидные опухоли становятся инфильтрованными субпопуляцией клеток-супрессоров миелоидного происхождения (mMDSC), которые подавляют противоопухолевый иммунитет. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения опухоли, обладающей иммуносупрессивными свойствами. Опухоль, обладающая иммуносупрессивными свойствами, представляет собой опухоль, которая содержит связанные с подавлением иммунитета клетки, такие как, например, клетки T Reg, клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), макрофаги M2 и подобные, или факторы подавления иммунитета, такие как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), PD-L1 и тому подобное.

Количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, включенное в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, которая применяется в способе или применении согласно настоящему изобретению, может варьироваться в соответствии с факторами, известными в данной области техники, такими как, например, физический и клинический статусы субъекта, способ введения, содержимое состава, запланированный режим дозирования или последовательность. При рассмотрении таких факторов соответствующее включенное количество может быть легко определено специалистом в данной области. В качестве примера фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для обеспечения дозы соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющее от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 мг. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обеспечивает дозу соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющую от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 мг.

В отношении продолжительности и частоты применения терапевтического средства врачи соответствующей квалификации обычно проводят мониторинг субъектов, чтобы определить, когда лечение обеспечивает терапевтическую пользу, и определить, следует увеличивать или уменьшать дозу, увеличивать или уменьшать частоту введения, прекращать лечение, возобновлять лечение или внести другие изменения в схему лечения.

Примерами режимов дозирования, предназначенных для введения соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, адсорбированной на гидроксиде алюминия, либо отдельно в виде отдельного средства, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, являются введение один раз в неделю, два раза в неделю, три раза в неделю или один раз в месяц на протяжении периода цикла, при этом такое введение осуществляется в на протяжении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 периодов цикла.

Период цикла представляет собой количество и расчет по времени или рекомендуемые повторения применения терапии, которые обычно выражаются в количестве дней. Примеры периода цикла включают каждые 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 день, 22 дня, 23 дня, 24 дня, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 30 дней или 31 день.

Режим дозирования может включать задержку дозы (паузу), при которой соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение цикла 1, и при этом соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, не вводят в течение одного или нескольких последующих периодов цикла.

В качестве примера в течение осуществления режима дозирования с девятью циклами соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение циклов 1, 3, 5, 7 и 9 с задержкой дозы (пауза) в течение циклов 2, 4, 6 и 8, где не вводят соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия.

В качестве другого примера в течение осуществления режима дозирования с восемью циклами соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение циклов 1, 2, 4, 5, 7 и 8 с задержкой дозы (пауза) в течение циклов 3 и 6, где не вводят соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия.

В качестве дополнительного примера в течение осуществления режима дозирования с шестью циклами соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, вводят в течение циклов 1, 2, 5 и 6 с задержкой дозы (пауза) в течение циклов 3 и 4, где не вводят соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия. В качестве примера режима дозирования с шестью циклами, предназначенного для введения соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли, адсорбированных на гидроксиде алюминия, либо отдельно в виде отдельного средства, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, соединение формулы (А) или его фармацевтически приемлемую соль, адсорбированные на гидроксиде алюминия, можно вводить путем внутриопухолевой инъекции в 1 и 15 день (двухнедельный режим) или только в 1 день (месячный график) в течение 28-дневного цикла. Внутриопухолевое введение осуществляется в циклах 1 и 2, после чего следует задержка дозирования на протяжении двух циклов (циклы 3 и 4), а затем повторные инъекции в 1 и 15 день (двухнедельный режим) или только в 1 день (месячный режим) для циклов 5 и 6. Доза соединения формулы (А) или его фармацевтически приемлемой соли, вводимая в течение режима из шести циклов, может составлять от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 мг или от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 0,6 мг.

Хотя раскрытые способы и варианты применения таких композиций будут обычно применяться для лечения субъектов-людей, их также можно применять для лечения аналогичных или идентичных заболеваний у других позвоночных, таких как другие приматы, собаки, кошки, лошади и коровы.

Определенные аспекты и примеры вариантов применения фармацевтической композиции, варианты применения фармацевтических композиций и способы согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 165. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Вариант осуществления 166. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164.

Вариант осуществления 167. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 168. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 169. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 170. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 171. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 172. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 173. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 174. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 175. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и трис-буфер.

Вариант осуществления 176. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 177. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 178. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 179. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 180. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 181. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 182. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0, содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 183. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 184. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 185. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 186. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 187. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 188. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 189. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, характеризующейся pH 7,0-8,0 и содержащей 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл гидроксида алюминия, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 190. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 191. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 192. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 193. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 194. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 195. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 196. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 197. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и трис-буфер.

Вариант осуществления 198. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 199. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 200. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 201. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 202. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 203. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 204. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 205. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит.

Вариант осуществления 206. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 207. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 208. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 209. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 210. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 211. Применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 212. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 213. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 214. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 215. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 216. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 217. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 218. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и буферное средство.

Вариант осуществления 219. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и сахарозу.

Вариант осуществления 220. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и маннит.

Вариант осуществления 221. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия и трис-буфер.

Вариант осуществления 222. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу.

Вариант осуществления 223. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 224. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 225. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 226. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 227. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 228. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу.

Вариант осуществления 229. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 230. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 231. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 232. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 233. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит.

Вариант осуществления 234. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где композиция характеризуется pH 7,0-8,0 и содержит 1,0 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит.

В примере 7 проиллюстрировано влияние на объем опухоли, обеспечиваемое посредством введения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (А) с алюмосодержащими частицами или без них. В частности, в примере 7 проиллюстрировано влияние на объем опухоли, обеспечиваемое посредством введения фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту, с алюмосодержащими частицами или без них.

Комбинации

В настоящем изобретении также представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164 в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими другое терапевтическое средство. Такие дополнительные терапевтические средства могут представлять собой ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

В настоящем изобретении дополнительно представлены способы лечения солидной опухоли, осуществляемые посредством введения интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции, раскрытой в данном документе, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими другое терапевтическое средство. Такие дополнительные терапевтические средства могут представлять собой ингибитор контрольных точек, агонист TLR9, агонист TLR8, агонист TLR7, агонист STING или химиотерапевтическое средство.

Основные химиотерапевтические средства, рассматриваемые для применения в видах комбинированной терапии, включают анастрозол (Arimidex®), бикалутамид (Casodex®), блеомицина сульфат (Blenoxane®), бусульфан (Myleran®), бусульфан для инъекций (Busulfex®), капецитабин (Xeloda®), N4-пентоксикарбонил-5-дезокси-5-фторцитидин, карбоплатин (Paraplatin®), кармустин (BiCNU®), хлорамбуцил (Leukeran®), цисплатин (Platinol®), кладрибин (Leustatin®), циклофосфамид (Cytoxan® или Neosar®), цитарабин, цитозинарабинозид (Cytosar-U®), липосомальный цитарабин для инъекций (DepoCyt®), дакарбазин (DTIC-Dome®), дактиномицин (актиномицин D, Cosmegan), даунорубицина гидрохлорид (Cerubidine®), липосомальный даунорубицина цитрат для инъекций (DaunoXome®), дексаметазон, доцетаксел (Taxotere®), доксорубицина гидрохлорид (Adriamycin®, Rubex®), этопозид (Vepesid®), флударабина фосфат (Fludara®), 5-фторурацил (Adrucil®, Efudex®), флутамид (Eulexin®), тезацитибин, гемцитабин (дифтордезоксицитидин), гидроксимочевину (Hydrea®), идарубицин (Idamycin®), ифосфамид (IFEX®), иринотекан (Camptosar®), L-аспарагиназу (ELSPAR®), лейковорин кальция, мелфалан (Alkeran®), 6-меркаптопурин (Purinethol®), метотрексат (Folex®), митоксантрон (Novantrone®), милотарг, паклитаксел (Taxol®), феникс (иттрий-90/MX-DTPA), пентостатин, полифепрозан 20 с кармустином для имплантации (Gliadel®), цитрат тамоксифена (Nolvadex®), тенипозид (Vumon®), 6-тиогуанин, тиотепу, тирапазамин (Tirazone®), топотекана гидрохлорид для инъекций (Hycamptin®), винбластин (Velban®), винкристин (Oncovin®), винорелбин (Navelbine®), эпирубицин (Ellence®), оксалиплатин (Eloxatin®), эксеместан (Aromasin®), летрозол (Femara®) и фулвестрант (Faslodex®).

Комбинации с ингибиторами контрольных точек

Toll-подобные рецепторы (TLR) представляют собой класс белков, которые играют важную роль в распознавании патогенов и активации врожденной иммунной системы. Для защиты от аутоиммунности в иммунной системе используется семейство рецепторов, известных как рецепторы контрольных точек, для подавления активированных иммунных клеток, таких как Т-клетки. Ряд опухолей способны экспрессировать поверхностные белки-агонисты в рецепторах контрольных точек и, таким образом, избегать противоопухолевого иммунного ответа в среде опухоли. С целью обеспечения эффективного противоопухолевого иммунного ответа в среде опухоли данное маскирующее поведение может быть преодолено посредством блокирования пути контрольных точек путем введения ингибиторов пути контрольных точек и, в сочетании с этим, активирования иммунной системы при введении агониста Toll-подобного рецептора 7.

Соединения формулы (А) или их фармацевтически приемлемые соли являются агонистами TLR7 и, таким образом, активируют множественные клеточно-опосредованные противоопухолевые иммунные ответы (такие как, например, активация Т-клеток). Следовательно, комбинация активации иммунитета с помощью соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли и блокада путей контрольных точек иммунного ответа с помощью одного или нескольких ингибиторов контрольных точек может усиливать и поддерживать противоопухолевый иммунный ответ, инициируемый с помощью соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, в настоящем изобретении представлены комбинации фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Соответственно, в настоящем изобретении дополнительно представлены способы и варианты применения, которые можно применять для лечения солидных опухолей посредством введения таких комбинаций.

В частности, в настоящем изобретении представлены комбинации фармацевтической композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164 в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-83 или 161-164, дополнительно содержащая один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении представлены комбинации фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, в комбинации с одной или несколькими фармацевтическими композициями, содержащими один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Ингибитор контрольных точек иммунного ответа может представлять собой ингибитор рецептора или ингибитор лиганда. Рецептор контрольных точек иммунного ответа, на который могут оказывать нацеленное воздействие ингибиторы, включает без ограничения ассоциированный с цитотоксическими T-лимфоцитами антиген 4 (CTLA-4), белок запрограммированной смерти 1 (PD-1), ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3), T-клеточный мембранный белок 3 (TIM-3), рецептор B- и T-лимфоцитарного аттенюатора (BTLA) и иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров (KIR), и лиганды рецептора контрольных точек иммунного ответа, на которые могут оказывать нацеленное воздействие ингибиторы, включают без ограничения лиганд 1 белка запрограммированной смерти (PD-L1) и лиганд 2 белка запрограммированной смерти (PD-L2).

Ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, может представлять собой ингибитор рецептора или ингибитор лиганда. В качестве примера ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой ингибитор рецептора CTLA-4, ингибитор рецептора PD-1, ингибитор рецептора LAG-3, ингибитор рецептора TIM-3, ингибитор рецептора BTLA или ингибитор рецептора KIR. Кроме того, в качестве примера ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой ингибитор лиганда 1 белка запрограммированной смерти (PD-L1) и/или лиганда 2 белка запрограммированной смерти (PD-L2).

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, применяемые в комбинациях согласно настоящему изобретению, могут представлять собой низкомолекулярную органическую молекулу (молекулярная масса менее 1000 дальтон), пептид, полипептид, белок, антитело, фрагмент антитела или производное антитела. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой антитело. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, являющийся антителом, представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, являющийся антителом, представляет собой антитело человека или гуманизированное моноклональное антитело.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой антитело к рецептору CTLA-4, антитело к рецептору PD-1, антитело к рецептору LAG-3, антитело к рецептору TIM-3, антитело к рецептору BTLA, антитело к рецептору KIR, антитело к рецептору PD-L1 или антитело к рецептору PD-L2.

В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек иммунного ответа, применяемый в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой ингибитор пути PD-L1/PD-1 или пути PD-L2/PD-1.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1, предназначенная для применения в комбинациях согласно настоящему изобретению, представляет собой одну из таковых, раскрытых в заявке на патент США № 20160108123, поданной 13 октября 2015 г. под названием "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof" ("Молекулы антител к PD-L1 и варианты их применения"), включенной посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-L1 содержит по меньшей мере один или два вариабельных домена тяжелой цепи (необязательно включающих константный участок), по меньшей мере один или два вариабельных домена легкой цепи (необязательно включающих константный участок) или и то, и другое, содержащие аминокислотную последовательность любого из BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O; или описанные в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1 заявки на патент США № 20160108123; или имеющие последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три определяющих комплементарность участка (CDR) из вариабельного участка тяжелой цепи и/или вариабельного участка легкой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из любого из BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O; или описанных в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемых нуклеотидной последовательностью из таблицы 1 заявки на патент США № 20160108123, или имеющих последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеупомянутых последовательностей.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка тяжелой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123.

В еще одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка легкой цепи, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123. В определенных вариантах осуществления молекула антитела к PD-L1 предусматривает замену в CDR легкой цепи, например одну или несколько замен в CDR1, CDR2 и/или CDR3 легкой цепи.

В другом варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть CDR (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка тяжелой и легкой цепей, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123, или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например аминокислотных замен или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 1 из заявки на патент США № 20160108123.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 содержит по меньшей мере один, два или три CDR или одну, две или три гипервариабельные петли из вариабельного участка тяжелой цепи антитела, описанного в данном документе, например антитела, выбранного из любого из BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-Clone-K, BAP058-Clone-L, BAP058-Clone-M, BAP058-Clone-N или BAP058-Clone-O, в соответствии с определениями по Kabat и Chothia (например, по меньшей мере один, два или три CDR или гипервариабельные петли в соответствии с определениями по Kabat и Chothia, как указано в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123); или кодируемые нуклеотидной последовательностью из таблицы 1 заявки на патент США № 20160108123; или имеющие последовательность, по сути идентичную (например, идентичную на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% или больше) любой из вышеуказанных последовательностей; или которые имеют по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех изменений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен), по сравнению с одним, двумя или тремя CDR или гипервариабельными петлями в соответствии с Kabat и/или Chothia, показанными в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1 может содержать CDR1 VH в соответствии с Kabat et al. ((1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD), или гипервариабельную петлю 1 VH в соответствии с Chothia et al. (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817, или их комбинацию, например, как показано в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123. В одном варианте осуществления VHCDR1 согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTSYWMY (SEQ ID NO:1 или аминокислотную последовательность, по сути идентичную ей (например, имеющую по меньшей мере одно изменение аминокислоты, но не более двух, трех или четырех измерений (например, замен, делеций или вставок, например, консервативных замен)). Молекула антитела к PD-L1 может дополнительно содержать, например, CDR 2-3 VH в соответствии с Kabat et al. и CDR 1-3 VL в соответствии с Kabat et al., например, показанные в таблице 1 заявки на патент США № 20160108123.

В предпочтительном варианте осуществления молекула антитела к PD-L1, предназначенная для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению содержит (см. таблицу 2):

(a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 5, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 6 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16;

(b) VH, содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 2, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 3 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и VL, содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 11, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 12 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 13;

(c) VH, содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 1, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 6 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и VL, содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 14, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 15 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 16; или

(d) VH, содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 1, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 3 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 4; и VL, содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 11, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 12 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 13.

В одном аспекте молекула антитела к PD-L1, применяемая в комбинациях согласно настоящему изобретению, содержит:

(a) вариабельный домен тяжелой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Таблица 2

Аминокислотные и нуклеотидные последовательности гуманизированных mAb BAP058-hum013. Показаны аминокислотные и нуклеотидные последовательности CDR тяжелых и легких цепей, вариабельных участков тяжелых и легких цепей, а также тяжелых и легких цепей.

BAP058-hum13-HC
SEQ ID NO:2 (Kabat)	HCDR1	SYWMY
SEQ ID NO:3 (Kabat)	HCDR2	RIDPNSGSTKYNEKFKN
SEQ ID NO:4 (Kabat)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO:5 (Chothia)	HCDR1	GYTFTSY
SEQ ID NO:6 (Chothia)	HCDR2	DPNSGS
SEQ ID NO:4 (Chothia)	HCDR3	DYRKGLYAMDY
SEQ ID NO:7	VH	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO:8	ДНК, кодирующая VH	GAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCTACAGTGAAAATCTCCTGCAAGGTTTCTGGCTACACCTTCACCAGTTACTGGATGTACTGGGTGCGACAGGCTCGTGGACAACGCCTTGAGTGGATAGGTAGGATTGATCCTAATAGTGGGAGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAAGGGACTATAGAAAGGGGCTCTATGCTATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCC
SEQ ID NO:9	Тяжелая цепь	EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO:10	ДНК, кодирующая тяжелую цепь	GAGGTCCAGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCTACAGTGAAAATCTCCTGCAAGGTTTCTGGCTACACCTTCACCAGTTACTGGATGTACTGGGTGCGACAGGCTCGTGGACAACGCCTTGAGTGGATAGGTAGGATTGATCCTAATAGTGGGAGTACTAAGTACAATGAGAAGTTCAAGAACAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCAAGGGACTATAGAAAGGGGCTCTATGCTATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCCGCTTCCACCAAGGGCCCATCCGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAGTTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA
BAP058-hum13-LC
SEQ ID NO:11 (Kabat)	LCDR1	KASQDVGTAVA
SEQ ID NO:12 (Kabat)	LCDR2	WASTRHT
SEQ ID NO:13 (Kabat)	LCDR3	QQYNSYPLT
SEQ ID NO:14 (Chothia)	LCDR1	SQDVGTA
SEQ ID NO:15 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO:16 (Chothia)	LCDR3	YNSYPL
SEQ ID NO:17	VL	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO:18	ДНК, кодирующая VL	GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGCAGTATAACAGCTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA
SEQ ID NO:19	Легкая цепь	AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO:20	ДНК, кодирующая легкую цепь	GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTACTGCTGTAGCCTGGTACCTGCAGAAGCCAGGGCAGTCTCCACAGCTCCTGATCTATTGGGCATCCACCCGGCACACTGGGGTCCCCTCGAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACCTTTACCATCAGTAGCCTGGAAGCTGAAGATGCTGCAACATATTACTGTCAGCAGTATAACAGCTATCCTCTCACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT

В одном варианте осуществления партнер ингибитора PD-1 из комбинации согласно настоящему изобретению представляет собой молекулу антитела к PD-1. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой молекулу антитела к PD-1, описанную в US 2015/0210769, опубликованном 30 июля 2015 г. под названием "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof" ("Молекулы антител к PD-1 и варианты их применения"), включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть определяющих комплементарность участков (CDR) (или в совокупности все CDR) из вариабельного участка тяжелой и легкой цепей, содержащего аминокислотную последовательность, показанную в таблице 3 (например, из последовательностей вариабельного участка тяжелой и легкой цепей BAP049-Clone-E или BAP049-Clone-B, раскрытых в таблице 3), или кодируемого нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 3. В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Kabat (например, как изложено в таблице 3). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии со схемой нумерации по Chothia (например, как изложено в таблице 3). В некоторых вариантах осуществления CDR определены в соответствии с комбинированной схемой нумерации CDR как по Kabat, так и по Chothia (например, как изложено в таблице 3). В одном варианте осуществления VHCDR1 согласно комбинированной схеме нумерации CDR по Kabat и Chothia содержит аминокислотную последовательность GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 21). В одном варианте осуществления один или несколько CDR (или в совокупности все CDR) имеют одно, два, три, четыре, пять, шесть или больше изменений, например, аминокислотных замен (например, консервативных аминокислотных замен) или делеций, по сравнению с аминокислотной последовательностью, показанной в таблице 1, или кодируются нуклеотидной последовательностью, показанной в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 22, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 23 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 31, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 32 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33, каждая из которых раскрыта в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, содержащий VHCDR1, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 45, VHCDR2, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 46, и VHCDR3, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 47; и VL, содержащий VLCDR1, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 50, VLCDR2, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 51, и VLCDR3, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 52, каждая из которых раскрыта в таблице 3.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 27. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 41. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 37. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 28 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 28. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VL, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 42 или 38 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 42 или 38. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит VH, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 28, и VL, кодируемый нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 42 или 38.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 43. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39 или аминокислотную последовательность, идентичную на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 39. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39.

В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 30 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 30. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 44 или 40 или нуклеотидной последовательностью, идентичной на по меньшей мере 85%, 90%, 95% или 99% или больше SEQ ID NO: 44 или 40. В одном варианте осуществления молекула антитела содержит тяжелую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 30, и легкую цепь, кодируемую нуклеотидной последовательностью под SEQ ID NO: 44 или 40.

Молекулы антител, описанные в данном документе, можно получать с использованием векторов, клеток-хозяев и способов, описанных в US 2015/0210769, включенном посредством ссылки во всей своей полноте.

Участки VH и VL можно подразделить на участки гипервариабельности, называемые "определяющими комплементарность участками" (CDR), которые чередуются с участками, являющимися более консервативными, называемыми "каркасными участками" (FR или FW).

Размеры каркасного участка и CDR были точно определены с помощью ряда способов (см. Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; и определения AbM, используемого в программном обеспечении Oxford Molecular's AbM для моделирования антител. См. в целом, например, Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. В Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg).

Термины "определяющий комплементарность участок" и "CDR", используемые в данном документе, относятся к последовательностям аминокислот в вариабельных участках антитела, которые придают антигенную специфичность и аффинность связывания. Как правило, в каждом вариабельном участке тяжелой цепи присутствуют три CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3), и в каждом вариабельном участке легкой цепи присутствуют три CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3).

Точные границы аминокислотной последовательности данного CDR могут быть определены с использованием любой из ряда хорошо известных схем, в том числе описанных в Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (схема нумерации в соответствии с "Kabat"), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 (схема нумерации в соответствии с "Chothia"). Как используется в данном документе, CDR, определенные согласно схеме нумерации "Chothia", также иногда называют "гипервариабельными петлями".

Например, согласно Kabat аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене тяжелой цепи (VH) нумеруются 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки CDR в вариабельном домене легкой цепи (VL) нумеруются 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3). Согласно Chothia аминокислоты CDR в VH нумеруются 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3); а аминокислотные остатки в VL нумеруются 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2) и 91-96 (LCDR3). Объединяя определения CDR согласно Kabat и согласно Chothia, CDR состоят из аминокислотных остатков 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2) и 95-102 (HCDR3) в человеческом VH и аминокислотных остатков 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2) и 89-97 (LCDR3) в человеческом VL.

Как правило, если конкретно не указано иное, молекулы антитела к PD-1 могут содержать любую комбинацию одного или нескольких CDR по Kabat и/или CDR по Chothia, например, описанных в таблице 3. В одном варианте осуществления для молекул антитела к PD-1, описанных в таблице 3, используются следующие определения: HCDR1 в соответствии с комбинированными определениями CDR как по Kabat, так и по Chothia, и HCCDR 2-3 и LCCDR 1-3 в соответствии с определением CDR по Kabat. Согласно всем определениям, каждый из VH и VL, как правило, содержит три CDR и четыре FR, расположенные от аминоконца к карбоксиконцу в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

Расчеты гомологии или идентичности последовательностей между последовательностями (термины используются в данном документе взаимозаменяемо) выполняют следующим образом.

Чтобы определить процентную идентичность двух аминокислотных последовательностей или двух последовательностей нуклеиновых кислот, последовательности выравнивают в целях оптимального сравнения (например, для оптимального выравнивания можно вводить гэпы в одну или обе из первой и второй аминокислотной последовательности или последовательности нуклеиновых кислот, и негомологичные последовательности могут не учитываться в целях сравнения). В предпочтительном варианте осуществления длина эталонной последовательности, выровненной в целях сравнения, составляет по меньшей мере 30%, предпочтительно по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере 70%, 80%, 90%, 100% длины эталонной последовательности. Затем сравнивают аминокислотные остатки или нуклеотиды в соответствующих аминокислотных положениях или нуклеотидных положениях. Когда положение в первой последовательности занято тем же аминокислотным остатком или нуклеотидом, что и соответствующее положение во второй последовательности, тогда молекулы являются идентичными в данном положении (как используется в данном документе, "идентичность" аминокислоты или нуклеиновой кислоты эквивалентна "гомологии" аминокислоты или нуклеиновой кислоты).

Процентная идентичность двух последовательностей зависит от числа идентичных положений, общих для последовательностей, при этом учитывается число гэпов и длина каждого гэпа, которые необходимо ввести для оптимального выравнивания двух последовательностей.

Сравнение последовательностей и определение процентной идентичности двух последовательностей можно осуществлять с применением математического алгоритма. В предпочтительном варианте осуществления процентную идентичность двух аминокислотных последовательностей определяют с помощью алгоритма Нидлмана-Вунша ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453), который был включен в программу GAP в составе пакета программного обеспечения GCG (доступного на www.gcg.com), с применением либо матрицы Blossom 62, либо матрицы PAM250, а также штрафа за открытие гэпа, составляющего 16, 14, 12, 10, 8, 6 или 4, и штрафа за продление гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. В еще одном предпочтительном варианте осуществления процентную идентичность между двумя нуклеотидными последовательностями определяют с применением программы GAP в пакете программного обеспечения GCG (доступного на www.gcg.com) с применением матрицы NWSgapdna.CMP и штрафа за открытие гэпа, составляющего 40, 50, 60, 70 или 80, и штрафа за продление гэпа, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или 6. Особенно предпочтительным набором параметров (и тем, который следует применять, если не указано иное) является матрица весов Blossum 62 со штрафом за открытие гэпа 12, штрафом за продление гэпа 4 и штрафом за сдвиг рамки гэпа 5.

Процентную идентичность двух аминокислотных или нуклеотидных последовательностей можно определить с помощью алгоритма E. Meyers и W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17), который был включен в программу ALIGN (версия 2.0), с применением таблицы весов замен остатков PAM120, штрафа за продление гэпа 12 и штрафа за открытие гэпа 4.

Последовательности нуклеиновой кислоты и белка, описанные в данном документе, можно применять в качестве "запрашиваемой последовательности" для проведения поиска в общедоступных базах данных, например, для идентификации других представителей семейства или родственных последовательностей. Такие поиски можно выполнять с применением программ NBLAST и XBLAST (версия 2.0) Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. Поиски нуклеотидов посредством BLAST можно выполнять с помощью программы NBLAST, оценка=100, длина слова=12, чтобы получить нуклеотидные последовательности, гомологичные молекулам нуклеиновой кислоты по настоящему изобретению. Поиски белка посредством BLAST можно выполнять с помощью программы XBLAST, оценка=50, длина слова=3, чтобы получить аминокислотные последовательности, гомологичные молекулам белка по настоящему изобретению. Для получения выравниваний с гэпами в целях сравнения можно использовать Gapped BLAST, как описано в Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. При использовании программ BLAST и Gapped BLAST можно применять параметры по умолчанию из соответствующих программ (например, XBLAST и NBLAST). См. www.ncbi.nlm.nih.gov.

"Консервативная аминокислотная замена" представляет собой замену, при которой аминокислотный остаток замещается аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих сходные боковые цепи, были определены в уровне техники. Данные семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).

Таблица 3. Аминокислотные и нуклеотидные последовательности иллюстративных молекул антител к PD-1

HC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 22 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 23 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 24 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 25 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 26 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 24 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 27	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 28	ДНК, кодирующая VH	Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc
SEQ ID NO: 29	HC	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 30	ДНК, кодирующая HC	gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
LC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 31 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 32 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 33 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 34 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 35 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 36 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 37	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 38	ДНК, кодирующая VL	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 39	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGKAPKLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 40	ДНК, кодирующая LC	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtaaagcccctaagctgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctgcagcccgaggatatcgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
HC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 22 (Kabat)	HCDR1	TYWMH
SEQ ID NO: 23 (Kabat)	HCDR2	NIYPGTGGSNFDEKFKN
SEQ ID NO: 24 (Kabat)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 25 (Chothia)	HCDR1	GYTFTTY
SEQ ID NO: 26 (Chothia)	HCDR2	YPGTGG
SEQ ID NO: 24 (Chothia)	HCDR3	WTTGTGAY
SEQ ID NO: 27	VH	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 28	ДНК, кодирующая VH	Gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagc
SEQ ID NO: 29	HC	EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTTYWMHWVRQATGQGLEWMGNIYPGTGGSNFDEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCTRWTTGTGAYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
SEQ ID NO: 30	ДНК, кодирующая HC	gaggtgcagctggtgcagtcaggcgccgaagtgaagaagcccggcgagtcactgagaattagctgtaaaggttcaggctacaccttcactacctactggatgcactgggtccgccaggctaccggtcaaggcctcgagtggatgggtaatatctaccccggcaccggcggctctaacttcgacgagaagtttaagaatagagtgactatcaccgccgataagtctactagcaccgcctatatggaactgtctagcctgagatcagaggacaccgccgtctactactgcactaggtggactaccggcacaggcgcctactggggtcaaggcactaccgtgaccgtgtctagcgctagcactaagggcccgtccgtgttccccctggcaccttgtagccggagcactagcgaatccaccgctgccctcggctgcctggtcaaggattacttcccggagcccgtgaccgtgtcctggaacagcggagccctgacctccggagtgcacaccttccccgctgtgctgcagagctccgggctgtactcgctgtcgtcggtggtcacggtgccttcatctagcctgggtaccaagacctacacttgcaacgtggaccacaagccttccaacactaaggtggacaagcgcgtcgaatcgaagtacggcccaccgtgcccgccttgtcccgcgccggagttcctcggcggtccctcggtctttctgttcccaccgaagcccaaggacactttgatgatttcccgcacccctgaagtgacatgcgtggtcgtggacgtgtcacaggaagatccggaggtgcagttcaattggtacgtggatggcgtcgaggtgcacaacgccaaaaccaagccgagggaggagcagttcaactccacttaccgcgtcgtgtccgtgctgacggtgctgcatcaggactggctgaacgggaaggagtacaagtgcaaagtgtccaacaagggacttcctagctcaatcgaaaagaccatctcgaaagccaagggacagccccgggaaccccaagtgtataccctgccaccgagccaggaagaaatgactaagaaccaagtctcattgacttgccttgtgaagggcttctacccatcggatatcgccgtggaatgggagtccaacggccagccggaaaacaactacaagaccacccctccggtgctggactcagacggatccttcttcctctactcgcggctgaccgtggataagagcagatggcaggagggaaatgtgttcagctgttctgtgatgcatgaagccctgcacaaccactacactcagaagtccctgtccctctccctggga
LC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 31 (Kabat)	LCDR1	KSSQSLLDSGNQKNFLT
SEQ ID NO: 32 (Kabat)	LCDR2	WASTRES
SEQ ID NO: 33 (Kabat)	LCDR3	QNDYSYPYT
SEQ ID NO: 34 (Chothia)	LCDR1	SQSLLDSGNQKNF
SEQ ID NO: 35 (Chothia)	LCDR2	WAS
SEQ ID NO: 36 (Chothia)	LCDR3	DYSYPY
SEQ ID NO: 41	VL	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIK
SEQ ID NO: 42	ДНК, кодирующая VL	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaag
SEQ ID NO: 43	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCKSSQSLLDSGNQKNFLTWYQQKPGQAPRLLIYWASTRESGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQNDYSYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQ ID NO: 44	ДНК, кодирующая LC	Gagatcgtcctgactcagtcacccgctaccctgagcctgagccctggcgagcgggctacactgagctgtaaatctagtcagtcactgctggatagcggtaatcagaagaacttcctgacctggtatcagcagaagcccggtcaagcccctagactgctgatctactgggcctctactagagaatcaggcgtgccctctaggtttagcggtagcggtagtggcaccgacttcaccttcactatctctagcctggaagccgaggacgccgctacctactactgtcagaacgactatagctacccctacaccttcggtcaaggcactaaggtcgagattaagcgtacggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggagagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcataaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaacaggggcgagtgc
HC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 45 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 46 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 47 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 48 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 49 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 47 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
LC BAP049-Clone-B
SEQ ID NO: 50 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 51 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 52 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 53 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 54 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 55 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC
HC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 45 (Kabat)	HCDR1	ACCTACTGGATGCAC
SEQ ID NO: 46 (Kabat)	HCDR2	AATATCTACCCCGGCACCGGCGGCTCTAACTTCGACGAGAAGTTTAAGAAT
SEQ ID NO: 47 (Kabat)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
SEQ ID NO: 48 (Chothia)	HCDR1	GGCTACACCTTCACTACCTAC
SEQ ID NO: 49 (Chothia)	HCDR2	TACCCCGGCACCGGCGGC
SEQ ID NO: 47 (Chothia)	HCDR3	TGGACTACCGGCACAGGCGCCTAC
LC BAP049-Clone-E
SEQ ID NO: 50 (Kabat)	LCDR1	AAATCTAGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTCCTGACC
SEQ ID NO: 51 (Kabat)	LCDR2	TGGGCCTCTACTAGAGAATCA
SEQ ID NO: 52 (Kabat)	LCDR3	CAGAACGACTATAGCTACCCCTACACC
SEQ ID NO: 53 (Chothia)	LCDR1	AGTCAGTCACTGCTGGATAGCGGTAATCAGAAGAACTTC
SEQ ID NO: 54 (Chothia)	LCDR2	TGGGCCTCT
SEQ ID NO: 55 (Chothia)	LCDR3	GACTATAGCTACCCCTAC

В предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит:

(a) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 25, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 34, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 35 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 36;

(b) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 22, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 23 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 31, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 32 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33;

(c) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 21, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 26 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 34, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 35 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 36; или

(d) вариабельный участок тяжелой цепи (VH), содержащий аминокислотную последовательность VHCDR1 под SEQ ID NO: 21, аминокислотную последовательность VHCDR2 под SEQ ID NO: 23 и аминокислотную последовательность VHCDR3 под SEQ ID NO: 24; и вариабельный участок легкой цепи (VL), содержащий аминокислотную последовательность VLCDR1 под SEQ ID NO: 31, аминокислотную последовательность VLCDR2 под SEQ ID NO: 32 и аминокислотную последовательность VLCDR3 под SEQ ID NO: 33.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 41.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит VH, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и VL, содержащий аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 43.

В другом предпочтительном варианте осуществления антитело к PD-1, предназначенное для применения в комбинациях, способах и композициях согласно настоящему изобретению, содержит тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 29, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 39.

Другие иллюстративные ингибиторы PD-1, предназначенные для применения в комбинациях, описанных в данном документе

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой ниволумаб (Bristol-Myers Squibb), также известный как MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 или OPDIVO®. Ниволумаб (клон 5C4) и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 8008449 и WO 2006/121168, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи ниволумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пембролизумаб (Merck & Co), также известный как ламбролизумаб, MK-3475, MK03475, SCH-900475 или KEYTRUDA®. Пембролизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, US 8354509 и WO 2009/114335, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пембролизумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой пидилизумаб (CureTech), также известный как CT-011. Пидилизумаб и другие антитела к PD-1 раскрыты в Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18, US 7695715, US 7332582 и US 8686119, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи пидилизумаба, например, раскрытые в таблице 4.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой MEDI0680 (Medimmune), также известное как AMP-514. MEDI0680 и другие антитела к PD-1 раскрыты в US 9205148 и WO 2012/145493, включенных посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи MEDI0680.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой REGN2810 (Regeneron). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи REGN2810.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой PF-06801591 (Pfizer). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи PF-06801591.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой BGB-A317 или BGB-108 (Beigene). В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи BGB-A317 или BGB-108.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой INCSHR1210 (Incyte), также известное как INCSHR01210 или SHR-1210. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи INCSHR1210.

В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 представляет собой TSR-042 (Tesaro), также известное как ANB011. В одном варианте осуществления молекула антитела к PD-1 содержит одну или несколько последовательностей CDR (или в совокупности все последовательности CDR), последовательность вариабельного участка тяжелой цепи или легкой цепи или последовательность тяжелой цепи или легкой цепи TSR-042.

Дополнительные известные антитела к PD-1 включают антитела, описанные, например, в WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8735553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 и US 9102727, включенных посредством ссылки во всей своей полноте.

В одном варианте осуществления антитело к PD-1 представляет собой антитело, которое конкурирует за связывание с тем же эпитопом на PD-1, что и одно из антител к PD-1, описанных в данном документе, и/или связывает его.

В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой пептид, который ингибирует сигнальный путь с участием PD-1, например, как описано в US 8907053, включенном посредством ссылки во всей своей полноте. В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой иммуноадгезин (например, иммуноадгезин, содержащий внеклеточную или PD-1-связывающую часть PD-L1 или PD-L2, слитую с константным участком (например, Fc-участок последовательности иммуноглобулина)). В одном варианте осуществления ингибитор PD-1 представляет собой AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), например, раскрытый в WO 2010/027827 и WO 2011/066342, включенных посредством ссылки во всей своей полноте).

Таблица 4. Аминокислотные последовательности других иллюстративных молекул антител к PD-1

Ниволумаб
SEQ ID NO: 56	HC	QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 57	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Пембролизумаб
SEQ ID NO: 58	HC	QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGGINPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 59	LC	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Пидилизумаб
SEQ ID NO: 60	HC	QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 61	LC	EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

Определенные аспекты и примеры комбинаций согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 235. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, выбранную из любого из вариантов осуществления 1-83 или 161-164, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 236. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 237. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 238. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 239. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 240. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, выбранное из таблицы 2, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 241. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 242. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, выбранное из таблицы 3, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 243. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 244. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 245. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 246. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 247. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 248. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 249. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 250. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 251. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 252. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 253. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 254. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 255. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 256. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 257. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 258. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 259. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 260. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 261. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 262. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 263. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 264. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 265. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 266. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 267. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 268. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 269. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 270. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 271. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 272. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 273. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 274. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 264-273, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 275. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 264-274, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 276. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 277. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 278. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 279. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 280. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 281. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 282. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 283. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 284. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 285. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 286. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 276-285, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 287. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 276-286, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 288. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 236-287, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы A, а вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1 или антитела к PD-1.

Вариант осуществления 289. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 244-287, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, а вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1 или антитела к PD-1.

Вариант осуществления 290. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 291. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 292. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 293. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 294. Комбинация фармацевтической композиции, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 295. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 296. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 297. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 298. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 299. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 300. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 301. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 302. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 303. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 304. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 305. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 306. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 307. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 308. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 309. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 310. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 311. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 312. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 313. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

c) и третью фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 314. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 315. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 316. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, трис-буфер и сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 317. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 318. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 319. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 320. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 321. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 322. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 323. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 324. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 325. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 326. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 327. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 328. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 329. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 330. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 331. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 332. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 333. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 334. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 335. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 336. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 337. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 355-364, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 338. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 355-364, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 339. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 340. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 341. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 342. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 343. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 344. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 345. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 346. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 347. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 348. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к CTLA-4.

Вариант осуществления 349. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 367-376, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 350. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 367-376, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 351. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-304, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы A, вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1, и третья фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1.

Вариант осуществления 352. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 305-350, где первая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, вторая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1, и третья фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество ингибитора контрольных точек иммунного ответа, антитела к PD-L1, антитела к CTLA-4 или антитела к PD-1.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где фармацевтические композиции вводят раздельно посредством одних и тех же или разных путей введения, либо одновременно, либо в разное время. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно, при этом фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно или посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую один или несколько ингибиторов контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где обе фармацевтические композиции вводят интратуморально в одну и ту же опухоль или в область, непосредственно окружающую наружный край той же опухоли. В некоторых вариантах осуществления данные фармацевтические композиции вводят в разное время, при этом в других вариантах осуществления данные фармацевтические композиции вводят одновременно.

В настоящем изобретении дополнительно представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где фармацевтические композиции вводят раздельно посредством одних и тех же или разных путей введения, либо одновременно, либо в разное время. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно или подкожно, при этом фармацевтические композиции, содержащие ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, можно вводить интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

В одном варианте осуществления представлен способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, содержащей:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где фармацевтические композиции вводят интратуморально в одну и ту же опухоль или в область, непосредственно окружающую наружный край той же опухоли. В некоторых вариантах осуществления данные три фармацевтические композиции вводят в разное время, при этом в других вариантах осуществления данные три фармацевтические композиции вводят одновременно.

В настоящем изобретении дополнительно представлено применение фармацевтической композиции для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлено применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В настоящем изобретении дополнительно представлено применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая композиция, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая композиция содержит соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В настоящем изобретении дополнительно представлена фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

Солидные опухоли, которые можно лечить с помощью таких способов и вариантов применения включают без ограничения опухоль, относящуюся к раку молочной железы, опухоль, относящуюся к раку мочевого пузыря, опухоль, относящуюся к раку головы и шеи, опухоль, относящуюся к немелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к мелкоклеточному раку легкого, опухоль, относящуюся к колоректальному раку, желудочно-кишечную стромальную опухоль, гастроэзофагеальную карциному, опухоль, относящуюся к раку клеток почечного эпителия, опухоль, относящуюся к раку предстательной железы, опухоль, относящуюся к раку печени, опухоль, относящуюся к раку толстой кишки, опухоль, относящуюся к раку поджелудочной железы, опухоль, относящуюся к раку яичника, лимфому, T-клеточную лимфому кожи или меланому.

Крупные солидные опухоли становятся инфильтрованными субпопуляцией клеток-супрессоров миелоидного происхождения (mMDSC), которые подавляют противоопухолевый иммунитет. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении представлен способ лечения опухоли, обладающей иммуносупрессивными свойствами. Опухоль, обладающая иммуносупрессивными свойствами, представляет собой опухоль, которая содержит связанные с подавлением иммунитета клетки, такие как, например, клетки T Reg, клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), макрофаги M2 и подобные, или факторы подавления иммунитета, такие как индуцибельная синтаза оксида азота (iNOS), PD-L1 и тому подобное.

Количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, включенное в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, которая применяется в способе или применении согласно настоящему изобретению, может варьироваться в соответствии с факторами, известными в данной области техники, такими как, например, физический и клинический статусы субъекта, способ введения, содержимое состава, запланированный режим дозирования или последовательность. При рассмотрении таких факторов соответствующее включенное количество может быть легко определено специалистом в данной области. В качестве примера фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может содержать количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для обеспечения дозы соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющее от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 5 мг. Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит количество соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обеспечивает дозу соединения формулы (A) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, составляющую от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 1 мг.

Хотя раскрытые способы и варианты применения таких композиций и комбинаций будут обычно применяться для лечения субъектов-людей, их также можно применять для лечения аналогичных или идентичных заболеваний у других позвоночных, таких как другие приматы, собаки, кошки, лошади и коровы.

Определенные аспекты и примеры способов согласно настоящему изобретению представлены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.

Вариант осуществления 353. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

Вариант осуществления 354. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

Вариант осуществления 355. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа.

Вариант осуществления 356. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, выбранный из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 357. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор PD-L1.

Вариант осуществления 358. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор рецептора PD-1.

Вариант осуществления 359. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 360. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 361. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 362. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 363. Способ лечения солидной опухоли, осуществляемый посредством внутриопухолевого введения субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 364. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 365. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 366. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, для лечения солидной опухоли, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 367. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор рецептора PD-1, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 368. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор PD-L1, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 369. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 370. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1 из таблицы 2, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 371. Применение фармацевтической композиции, содержащей 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 372. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 373. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 374. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор контрольных точек иммунного ответа, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 375. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор рецептора PD-1, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 376. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и ингибитор PD-L1, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 377. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 378. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1 из таблицы 2, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 379. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 380. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-1 из таблицы 3, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 381. Фармацевтическая композиция, содержащая 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство, одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 382. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294.

Вариант осуществления 383. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 384. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 385. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 386. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 387. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 388. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 389. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 390. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 391. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 392. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 393. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 394. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 395. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 396. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 397. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 398. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 399. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 400. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 401. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 402. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 403. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 404. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 405. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 406. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 407. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 408. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 409. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 410. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 411. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 412. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 413. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 414. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 415. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 416. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 417. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 418. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 419. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-418, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 420. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-418, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 421. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 422. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 423. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 424. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 425. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 426. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 427. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 428. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 429. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 430. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 431. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 421-430, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 432. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 421-430, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 433. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-432, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 434. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 409-433, причем первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции.

Вариант осуществления 435. Применение фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294 для лечения солидной опухоли.

Вариант осуществления 436. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 437. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 438. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 439. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 440. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 441. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 442. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 443. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 444. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 445. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 446. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 447. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 448. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 449. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 450. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 451. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 452. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 453. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 454. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 455. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 456. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 457. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 458. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 459. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 460. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 461. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 462. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 463. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 453-462, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 464. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 453-462, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 465. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 466. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 467. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 468. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 469. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 470. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 471. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 472. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 473. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 474. Применение фармацевтической комбинации для лечения солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 475. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 464-476, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 476. Применение в соответствии с любым из вариантов осуществления 464-476, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 477. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 235-294, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли.

Вариант осуществления 478. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 479. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 480. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2.

Вариант осуществления 481. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 482. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 483. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 484. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 485. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 486. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 487. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 488. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 489. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ипилимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 490. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую тремелимумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 491. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ламбролизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 492. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую пидилизумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 493. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ниволумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 494. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую лирилумаб и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 495. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 496. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 497. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 498. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 499. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 500. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 501. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 502. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 503. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 504. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-L1.

Вариант осуществления 505. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 495-504, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1 из таблицы 2.

Вариант осуществления 506. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 495-504, где антитело к PD-L1 представляет собой антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17.

Вариант осуществления 507. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 508. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-100 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 509. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 510. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-50 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 511. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 512. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 0,5-2 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 1-4 мг/мл, 5-20 мМ трис-буфер и 5-10% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 513. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 514. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 16 мМ трис-буфер и 7,5% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 515. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) маннит, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 516. Фармацевтическая комбинация, предназначенная для применения в лечении солидной опухоли, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, характеризующуюся pH 7,0-8,0, содержащую 1 мг/мл 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, суспензию частиц гидроксида алюминия, характеризующуюся содержанием алюминия 2 мг/мл, 5 мМ трис-буфер и 8,25% (вес/объем) сахарозу, и

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек представляет собой антитело к PD-1.

Вариант осуществления 517. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 506-518, где антитело к PD-1 представляет собой антитело к PD-1 из таблицы 3.

Вариант осуществления 518. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 506-518, где антитело к PD1 представляет собой антитело к PD-1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 27, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 37.

Вариант осуществления 519. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-352.

Вариант осуществления 520. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления 295-352, где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую и третью фармацевтические композиции вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии.

Вариант осуществления 521. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 522. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой и вторую фармацевтическую композицию, третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 523. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащие вышеуказанное, вводят одновременно.

Вариант осуществления 524. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 525. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 526. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

d) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

e) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

f) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 527. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 528. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 529. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащую другой ингибитор контрольных точек, вводят одновременно.

Вариант осуществления 530. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 531. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 532. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 533. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 534. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 535. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 536. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 537. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 538. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 539. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 540. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 541. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 542. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 543. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 544. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (A) или его фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 545. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 546. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой и вторую фармацевтическую композицию, третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 547. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, алюмосодержащие частицы, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащие вышеуказанное, вводят одновременно.

Вариант осуществления 548. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 549. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 550. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 551. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 552. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 553. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию, содержащую другой ингибитор контрольных точек, вводят одновременно.

Вариант осуществления 554. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 555. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 556. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор контрольных точек иммунного ответа, который является отличным от ингибитора контрольных точек иммунного ответа из второй фармацевтической композиции, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, где ингибитор контрольных точек выбран из ингибитора рецептора CTLA-4, ингибитора рецептора PD-1, ингибитора рецептора LAG-3, ингибитора рецептора TIM-3, ингибитора рецептора BTLA, ингибитора рецептора KIR, ингибитора PD-L1 или ингибитора PD-L2,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 557. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 558. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 559. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 560. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 561. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 562. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 563. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 564. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 565. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1 из таблицы 2 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 566. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 567. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

с) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, содержащее вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17, и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 568. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-L1, которое содержит вариабельный домен тяжелой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 7, и вариабельный домен легкой цепи, который содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 17,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 569. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 570. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 571. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор рецептора CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 572. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 573. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально первой, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию затем вводят посредством внутрибрюшинной инъекции по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 574. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят посредством внутрибрюшинной инъекции и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят одновременно.

Вариант осуществления 575. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый посредством введения фармацевтической комбинации, где фармацевтическая комбинация содержит:

a) первую фармацевтическую композицию, содержащую 3-(5-амино-2-(4-(2-(3,3-дифтор-3-фосфонопропокси)этокси)-2-метилфенэтил)бензо[f][1,7]нафтиридин-8-ил)пропановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, частицы гидроксида алюминия, буферное средство и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

b) вторую фармацевтическую композицию, содержащую антитело к CTLA-4 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, и

c) третью фармацевтическую композицию, содержащую антитело к PD-1 из таблицы 3 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

и где первую фармацевтическую композицию вводят интратуморально, а вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят интратуморально, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, внутривенно, посредством внутрибрюшинной инъекции, посредством лаважа или посредством инфузии, и где первую фармацевтическую композицию, вторую фармацевтическую композицию и третью фармацевтическую композицию вводят по отдельности и последовательно в любом порядке.

Вариант осуществления 576. Способ лечения солидной опухоли у субъекта, осуществляемый п