Способ фосфорилирования сложного спирта

Изобретение относится к эффективному способу фосфорилирования сложного спирта, а именно вторичных или третичных спиртов, Р₄О₁₀ при высоких температурах. Способ фосфорилирования сложного спирта включает следующие этапы: (a) смешивание сложного спирта с Р₄О₁₀ в условиях, при которых начинается экзотермическая реакция, а тепло, выделяемое экзотермической реакцией, вызывает повышение температуры реакционной смеси без внешнего нагрева; (b) поддерживание реакции реакционной смеси из этапа (а) до ее завершения без внешнего нагрева до тех пор, пока температура реакционной смеси не начнет падать; (c) нагрев или охлаждение реакционной смеси из этапа (b) до по меньшей мере 80°С; и (d) гидролиз реакционной смеси из этапа (с), причем гидролиз проводят в течение от 30 до 90 мин; при этом сложный спирт представляет собой циклический сложный спирт, который является карбоциклическим, гетероциклическим, моноциклическим или полициклическим, или сложный спирт представляет собой хроманол. 11 з.п. ф-лы, 7 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к способу фосфорилирования сложных спиртов и продуктам, полученных по данному способу.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Следует понимать, что, если в данном документе есть ссылка на любую публикацию известного уровня техники, такая ссылка не подразумевает допущение, что публикация является частью общеизвестных знаний в области техники в Австралии или любой другой стране.

Способы и реагенты фосфорилирования выбраны так, чтобы избежать существенного разрушения соединения, подвергаемого фосфорилированию, и чтобы получить целевые выходы.

В некоторых способах фосфорилирования, чтобы избежать разрушения соединения, подвергаемого фосфорилированию, реагенты, а именно 2,2,2-трихлорэтилдихлорфофсат, диимидазолидхлорфосфат и дианалидхлорфосфат применяются при мягких условиях. Однако, было обнаружено, что такие способы дают ограниченные выходы, которые являются неэкономичными или не подходящими для коммерческих целей.

В других способах фосфорилирования применяется реагент - оксихлорид фосфора, но реакция, как правило, дает множество побочных продуктов и хлористый водород. Такой способ также не является коммерчески успешным, учитывая то, что с реагентом, оксихлоридом фосфора, трудно работать.

Реагент Р₄О₁₀, широко известный как пентоксид фосфора, но также имеет другие названия, а именно оксид фосфора (V), фосфорный ангидрид и дифофсор пентоксид, представляет собой белое кристаллическое твердое вещество. Данный реагент применяли для фосфорилирования этанола и других короткоцепочечных первичных спиртов (т.е., менее чем 6 атомов углерода), и было обнаружено, что он подходит для фосфорилирования спиртов, а именно первичных спиртов жирного ряда, вторичных спиртов и ароматических спиртов. В патенте Австралии №200043870 описан способ, который включает образование однородной смеси одного или более из данных спиртов с Р₄О₁₀, частично гидратированным Р₄О₁₀ или их смесью при температуре ниже 80°С, реагирование однородной смеси в течение периода времени при данной температуре, т.е., ниже 80°С, пока не образуется существенное количество фосфорилированного спирта.

Понятно, что температуру необходимо поддерживать на минимуме и ниже 80°С, чтобы избежать разрушения.

Считается, что фосфорилирование сложных спиртов, а именно вторичных и третичных спиртов, с Р₄О₁₀ при более высоких температурах приводит к разрушению и/или побочным реакциями, а именно гидратации и образованию двойной связи. Данные проблемы препятствуют применению Р₄О₁₀ для эффективного и коммерческого фосфорилирования сложных спиртов при высоких температурах.

Авторы данного изобретения обнаружили, что сложные спирты можно фосфорилировать при высоких температурах, и, что, при таких температурах, целевые выходы можно получить при минимальном разрушении сложных спиртов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, предложен способ фосфорилирования сложных спиртов, включающий этапы:

(a) смешивания сложного спирта с Р₄О₁₀, пока не будет достигнута температура экзотермической реакции;

(b) реагирования реакционной смеси из этапа (а), пока не закончится экзотермическая реакция и, при необходимости, нагревание реакционной смеси из этапа (а) до диапазона от по меньшей мере около 90°С до 140°С;

(c) охлаждения реакционной смеси из этапа (b) до по меньшей мере около 80°С; и

(d) гидролиза реакционной смеси из этапа (с), причем гидролиз проводят в течение от около 30 до около 90 минут.

Также предложен продукт, полученный по способу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к способу фосфорилирования сложных спиртов, включающему этапы:

(a) смешивания сложного спирта с Р₄О₁₀, пока не будет достигнута температура экзотермической реакции;

(b) реагирования реакционной смеси из этапа (а), пока не закончится экзотермическая реакция, и, при необходимости, нагревание реакционной смеси из этапа (а) до диапазона от по меньшей мере около 90°С до 140°С;

(c) охлаждения реакционной смеси из этапа (b) до по меньшей мере около 80°С; и

(d) гидролиза реакционной смеси из этапа (с), причем гидролиз проводят в течение от около 30 до около 90 минут.

Сложный спирт

Сложный спирт представляет собой линейный или разветвленный спирт, содержащий по меньшей мере 6 атомов углерода (т.е., 6 или более атомов углерода). В некоторых вариантах реализации изобретения, сложный спирт содержит по меньшей мере 7 атомов углерода. В других вариантах реализации изобретения, сложный спирт содержит по меньшей мере 8 атомов углерода. В определенных вариантах реализации изобретения, сложный спирт содержит по меньшей мере 10 атомов углерода. Количество атомов углерода, приведенное в данном документе, относится к количеству атомов углерода, которое составляет основную цепь линейного или разветвленного сложного спирта, или кольцевую систему циклического сложного спирта.

Примеры линейных и разветвленных сложных спиртов включают, но не ограничиваются ими, гексанол, гексан-1-ол, гептанол, нептан-1-ол, октанол, октан-1-ол, деканол, декан-1-ол, ундеканол, додеканол, 1-додеканол, тридеканол, 1-тетрадеканол, пентадеканол, цетиловый спирт, стеариловый спирт, 1-метилгексан-1-ол, 2-метилгексан-1-ол, 3-метилгептан-1-ол, 4-метилгексан-1-ол, 1-метилгексан-2-ол, 2-метилгексан-2-ол, 3-метилгексан-2-ол, 4-метилгексан-2-ол, 1-метилгексан-3-ол, 2-метилгексан-3-ол, 3-метилгексан-3-ол, 4-метилгексан-3-ол, 1-метилгексан-4-ол, 2-метилгексан-4-ол, 3-метилгексан-4-ол, 4-метилгексан-4-ол, 1-метилгексан-5-ол, 2-метилгексан-5-ол, 3-метилгексан-5-ол, 4-метилгексан-5-ол, 1-метилгексан-6-ол, 2-метилгексан-6-ол, 3-метилгексан-6-ол, 4-метилгексан-6-ол, 1-этилгексан-1-ол, 2-этилгексан-1-ол, 3-этилгексан-1-ол, 4-этилгексан-1-ол, 1-этилгексан-2-ол, 2-этилгексан-2-ол, 3-этилгексан-2-ол, 4-этилгексан-2-ол, 1-этилгексан-3-ол, 2-этилгексан-3-ол, 3-этилгексан-3-ол, 4-этилгексан-3-ол, 1-этилгексан-4-ол, 2-этилгексан-4-ол, 3-этилгексан-4-ол, 4-этилгексан-4-ол, 1-этилгексан-5-ол, 2-этилгексан-5-ол, 3-этилгексан-5-ол, 4-этилгексан-5-ол, 1-этилгексан-6-ол, 2-этилгексан-6-ол, 3-этилгексан-6-ол, 4-этилгексан-6-ол, 1-метилгептан-1-ол, 2-метилгептан-1-ол, 3-метилгептан-1-ол, 4-метилгептан-1-ол, 1-метилгептан-2-ол, 2-метилгептан-2-ол, 3-метилгептан-2-ол, 4-метилгептан-2-ол, 1-метилгептан-3-ол, 2-метилгептан-3-ол, 3-метилгептан-3-ол, 4-метилгептан-3-ол, 1-метилгептан-4-ол, 2-метилгептан-4-ол, 3-метилгептан-4-ол, 4-метилгептан-4-ол, 1-метилгептан-5-ол, 2-метилгептан-5-ол, 3-метилгептан-5-ол, 4-метилгептан-5-ол, 1-метилгептан-6-ол, 2-метилгептан-6-ол, 3етилгептан-6-ол, 4-метилгептан-6-ол, 1-метилгептан-7-ол, 2-метилгептан-7-ол, 3-метилгептан-7-ол, 4-метилгептан-7-ол, 1-этилгептан-1-ол, 2-этилгептан-1-ол, 3-этилгептан-1-ол, 4-этилгептан-1-ол, 1-этилгептан-2-ол, 2-этилгептан-2-ол, 3-этилгептан-2-ол, 4-этилгептан-2-ол, 1-этилгептан-3-ол, 2-этилгептан-3-ол, 3-этилгептан-3-ол, 4-этилгептан-3-ол, 1-этилгептан-4-ол, 2-этилгептан-4-ол, 3-этилгептан-4-ол, 4-этилгептан-4-ол, 1-этилгептан-5-ол, 2-этилгептан-5-ол, 3-этилгептан-5-ол, 4-этилгептан-5-ол, 1-этилгептан-6-ол, 2-этилгептан-6-ол, 3-этилгептан-6-ол, 4-этилгептан-6-ол, 1-этилгептан-7-ол, 2-этилгептан-7-ол, 3-этилгептан-7-ол, 4-этилгептан-7-ол, 1-метилоктан-1-ол, 2-метилоктан-1-ол, 3-метилоктан-1-ол, 4-метилоктан-1-ол, 1-метилоктан-2-ол, 2-метилоктан-2-ол, 3-метилоктан-2-ол, 4-метилоктан-2-ол, 1-метилоктан-3-ол, 2-метилоктан-3-ол, 3-метилоктан-3-ол, 4-метилоктан-3-ол, 1-метилоктан-4-ол, 2-метилоктан-4-ол, 3-метилоктан-4-ол, 4-метилоктан-4-ол, 1-метилоктан-5-ол, 2-метилоктан-5-ол, 3-метилоктан-5-ол, 4-метилоктан-5-ол, 1-метилоктан-6-ол, 2-метилоктан-6-ол, 3-метилоктан-6-ол, 4-метилоктан-6-ол, 1-метилоктан-7-ол, 2-метилоктан-7-ол, 3-метилоктан-7-ол, 4-метилоктан-7-ол, 1-метилоктан-8-ол, 2-метилоктан-8-ол, 3-метилоктан-8-ол, 4-метилоктан-8-ол,1-этилоктан-1-ол, 2-этилоктан-1-ол, 3-этилоктан-1-ол, 4-этилоктан-1-ол, 1-этилоктан-2-ол, 2-этилоктан-2-ол, 3-этилоктан-2-ол, 4-этилоктан-2-ол, 1-этилоктан-3-ол, 2-этилоктан-3-ол,

3-этилоктан-3-ол, 4-этилоктан-3-ол, 1-этилоктан-4-ол, 2-этилоктан-4-ол, 3этилоктан-4-ол,

4-этилоктан-4-ол, 1-этилоктан-5-ол, 2-этилоктан-5-ол, 3-этилоктан-5-ол, 4-этилоктан-5-ол,

1-этилоктан-6-ол, 2-этилоктан-6-ол, 3-этилоктан-6-ол, 4-этилоктан-6-ол, 1-этилоктан-7-ол,

2-этилоктан-7-ол, 3-этилоктан-7-ол, 4-этилоктан-7-ол, 1-этилоктан-8-ол, 2-этилоктан-8-ол,

3-этилоктан-8-ол, 4-этилоктан-8-ол, 1-метилнонан-1-ол, 2-метилнонан-1-ол, 3-метилнонан-1-ол, 4-метилнонан-1-ол, 1-метилнонан-2-ол, 2-метилнонан-2-ол, 3-метилнонан-2-ол, 4-метилнонан-2-ол, 1-метилнонан-3-ол, 2-метилнонан-3-ол, 3-метилнонан-3-ол, 4-метилнонан-3-ол, 1-метилнонан-4-ол, 2-метилнонан-4-ол, 3-метилнонан-4-ол, 4-метилнонан-4-ол, 1-метилнонан-5-ол, 2-метилнонан-5-ол, 3-метилнонан-5-ол, 4-метилнонан-5-ол, 1-метилнонан-6-ол, 2-метилнонан-6-ол, 3-метилнонан-6-ол, 4-метилнонан-6-ол, 1-метилнонан-7-ол, 2-метилнонан-7-ол, 3-метилнонан-7-ол, 4-метилнонан-7-ол, 1-метилнонан-8-ол, 2-метилнонан-8-ол, 3-метилнонан-8-ол, 4-метилнонан-8-ол, 1-метилнонан-9-ол, 2-метилнонан-9-ол, 3-метилнонан-9-ол, 4-метилнонан-9-ол, 1-этилнонан-1-ол, 2-этилнонан-1-ол, 3-этилнонан-1-ол, 4-этилнонан-1-ол, 1-этилнонан-2-ол, 2-этилнонан-2-ол 3-этилнонан-2-ол, 4-этилнонан-2-ол, 1-этилнонан-3-ол, 2-этилнонан-3-ол, 3-этилнонан-3-ол, 4-этилнонан-3-ол, 1-этилнонан-4-ол, 2-этилнонан-4-ол, 3-этилнонан-4-ол, 4-этилнонан-4-ол, 1-этилнонан-5-ол, 2-этилнонан-5-ол, 3-этилнонан-5-ол, 4-этилнонан-5-ол, 1-этилнонан-6-ол, 2-этилнонан-6-ол, 3-этилнонан-6-ол, 4-этилнонан-6-ол, 1-этилнонан-7-ол, 2-этилнонан-7-ол, 3-этилнонан-7-ол, 4-этилнонан-7-ол, 1-этилнонан-8-ол, 2-этилнонан-8-ол, 3-этилнонан-8-ол, 4-этилнонан-8-ол, 1-этилнонан-9-ол, 2-этилнонан-9-ол, 3-этилнонан-9-ол и 4-этилнонан-9-ол.

Сложный спирт может представлять собой циклический сложный спирт, и может являться карбоциклическим или гетероциклическим. Дополнительно, карбоциклический или гетероциклический сложный спирт может являться ароматическим или неароматическим. В некоторых вариантах реализации изобретения, гетероциклический сложный спирт содержит один или более гетероатомов. В одном варианте реализации изобретения, гетероциклический сложный спирт содержит один гетероатом. В другом варианте реализации изобретения, гетероциклический сложный спирт содержит два гетероатома. Гетероатом выбирают из группы, состоящей из N, О, S и Р.

Циклический сложный спирт также может являться моноциклическим или полициклическим. Полициклический сложный спирт содержит 2 или более колец. В некоторых вариантах реализации изобретения, полициклический сложный спирт содержит 2 или более колец, причем, по меньшей мере 2 кольца являются сопряженными.

В определенных вариантах реализации изобретения, сложный спирт представляет собой стерин. Стерин может представлять собой фитостерин. В одном конкретном варианте реализации изобретения, стерин представляет собой холестерин.

В других определенных вариантах реализации изобретения, сложный спирт представляет собой хроманол. В некоторых вариантах реализации изобретения, хроманол представляет собой токоферол или токотриенол.

В некоторых вариантах реализации изобретения, токоферол является природным, синтетическим или их комбинацией. Природный токоферол, как правило, содержит около 96% α-токоферола и небольшое количество γ-токоферола. Синтетический токоферол, с другой стороны, как правило, содержит около 99-98% α-токоферола. Дополнительно, синтетический токоферол содержит смесь 8 возможных стереоизомеров, причем, только 1 встречается в природе.

В других вариантах реализации изобретения, токоферол представляет собой α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, δ-токоферол или их комбинацию. В определенных вариантах реализации изобретения, токоферол содержит α -токоферол. В одном варианте реализации изобретения, токоферол содержит около 90% α-токоферола или более. В других вариантах реализации изобретения, токоферол представляет собой α-токоферол (т.е., 100%-ный α-токоферол).

Сложный спирт также может представлять собой фармацевтическое соединение, анестезирующее средство или антиоксидант.

В некоторых вариантах реализации изобретения, фармацевтическое соединение представляет собой противоопухолевое лекарственное средство, а именно таксан, нуклеозид или ингибитор киназы, стероид, опиоидный анальгетик, лекарственное средство, действующее на органы дыхания, лекарственное средство, действующее на центральную нервную систему (ЦНС), лекарственное средство против гиперхолестеролемии, антигипертензивное лекарственное средство, иммуносупрессорное лекарственное средство, антибиотик, агонист лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ), антагонист ЛГРГ, противовирусное лекарственное средство, антиретровирусное лекарственное средство, модулятор эстрогеновых рецепторов, имитатор соматостатина, противовоспалительное лекарственное средство, аналог витамина D2, синтетический тироксин, антигистамин, противогрибковое средство, нестероидное противовоспалительное средство (НСПВП) или анестезирующее средство.

Подходящие противоопухолевые средства включают таксаны, а именно паклитаксель, кабазитаксель и доцетаксель, камптотецин и его аналоги, а именно иринотекан и топотекан, другие антимикротубулиновые средства, а именно винфлунин, нулеозиды, а именно гемцитабин, кладрибин, флударибин, капецитабин, децитабин, азацитидин, клофаробин и неларибин, ингибиторы киназы, а именно спрайсел, темисиролимус, дасатиниб, AZD6244, AZD1152, PI-103, R-росковитин, оломуцин и пурваланол А, и аналоги эпотилона В, а именно иксабепилон, антроциклины, а именно амрубицин, доксорубицин, эпирубицин и валрубицин, супероксидный стимулятор, а именно трабектецин, ингибиторы протеасомы, а именно бертезомиб и другие ингибиторы топоизомеразы, интеркалирующие средства и алкилирующие средства.

Подходящие стероиды включают анаболические стероиды, а именно тестостерон, дигидротестостерон, эстрадиол и этинилэстрадиол, и кортикостероиды, а именно кортизон, преднизолон, будезонид, триамцинолон, флутиказон, мометазон, амцинонид, флуцинолон, флуоцинонид, дезонид, гальцинонид, предникарбат, флуокортолон, дексаметазон, бетаметазон и флупреднидин.

Подходящие опиоидные анальгетики включают морфин, оксиморфон, налоксон, кодеин, оксикодон, метилналтрексон, гидроморфон, бупренорфин и эторфин.

Подходящие лекарственные средства, действующие на органы дыхания, включают бронхолитические средства, ингаляционные стероиды и противоотечные средства, и, в частности, салбутамол, ипратропия бромид, монтелукаст и формотерол. Подходящие лекарственные средства, действующие на ЦНС, включают антипсихотические средства, а именно кветиапин, и антидепрессанты, а именно венлафаксин.

Подходящие лекарственные средства для контролирования гиперхолестеринемии включают эзетимиб и статины, а именно симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, правастатин и розувастатин.

Подходящие антигипертензивные лекарственные средства включают лосартан, ольмесартан, медоксомил, метролол, травапрост и босентан.

Подходящие иммуносупрессорные лекарственные средства включают глюкокортикоиды, цитостатики, фрагменты антител, анти-иммунофилины, интерфероны, белки, связывающие ФНО, и, в частности, ингибиторы кальциневрина, а именно такролимус, микофеноловую кислоту и ее производные, а именно микофенолят мофетила и циклоспорин.

Подходящие антибактериальные средства включают антибиотики, а именно амоксициклин, меропенем и клавулановую кислоту

Подходящие агонисты ЛГРГ включают гозерелина ацетат, деслорелин и лейпрорелин.

Подходящие антагонисты ЛГРГ включают цетрореликс, ганиреликс, абареликс и дегареликс.

Подходящие антивирусные средства включают нуклеозидные аналоги, а именно ламивудин, зидовудин, абакавир и энтекавир, а подходящие антиретровирусные лекарственные средства включают ингибиторы протеазы, а именно атазанавир, лапинавир и ритонавир. Подходящие избирательные модуляторы эстрогеновых рецепторов включают ралоксифен и фульвестрант.

Подходящие имитаторы статина включают октреотид.

Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают месалазин, а подходящие НСПВП включают ацетаминофен (парацетамол). Подходящие аналоги витамина D₂ включают парикальцитол. Подходящие синтетические тироксины включают левотироксин. Подходящие антигистамины включают фексофенадин.

Подходящие противогрибковые средства включают азолы, а именно вириконазол. Подходящие антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту, гидроксикаротеноиды, а именно ретинол и кальциферол.

Подходящие анестезирующие средства включают пропофол.

Сложный спирт также представляет собой растворитель, а именно, например, тетрагликоль или лауриловый спирт.

В некоторых вариантах реализации изобретения, сложный спирт является малорастворимым или нерастворимым в водном растворе. Например, сложный спирт представляет собой фарнезол.

В некоторых вариантах реализации изобретения, сложный спирт представляет собой смесь двух или более сложных спиртов.

В выше приведенных вариантах реализации изобретения, линейный, разветвленный или циклический сложный спирт является одноатомным или многоатомным. В некоторых вариантах реализации изобретения, многоатомный сложный спирт содержит 2 гидроксильные группы. В других вариантах реализации изобретения, многоатомный сложный спирт содержит более чем 2 гидроксильные группы. Например, многоатомный сложный спирт может содержать 3, 4 или 5 гидроксильных групп. В определенных вариантах реализации изобретения, сложный спирт представляет собой одноатомный сложный спирт.

В выше приведенных вариантах реализации изобретения, линейный, разветвленный или циклический сложный спирт может являться незамещенным или замещенным одной или более замещающими группами. Если не указано иное, применяемый в данном документе термин «замещенный» или «заместитель» относится к группе, которая дополнительно замещена или незамещена одной или более группой, выбранной из С_1-6-алкила, С_1-6-алкенила, С_1-6-алкинила, арила, альдегида, галогена, галоген-С_1-6-алкила, галоген-С_1-6-алкенила, галоген-С_1-6-алкинила, гетероарила, гидрокси, С_1-6-алкилгидрокси, С_1-6-алкокси, -ОС_1-6-алкилгидрокси, -ОС_1-6-алкил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкенилокси, арилокси, бензилокси, галоген-С_1-6-алкокси, галоген-С_1-6-алкенилокси, галогенарилокси, нитро, нитро-С_1-6-алкила, нитро-С_1-6-алкенила, нитро-С_1-6-алкинила, нитроарила, нитрогетероциклила, амино, С_1-6-алкиламино, С_1-6-диалкиламино, С_1-6-алкениламино, С_1-6-алкиниламино, ариламино, диариламино, бензиламино, дибензиламино, ацила, С_1-6-алкенилацила, С_1-6-алкинилацила, арилацила, ациламино, диациламино, ацилокси, алкилсуль фонил окси, арилсуль фенил окси, гетероциклила, гетероциклокси, гетероцикламина, галогенгетероциклила, алкилсульфенила, арилсульфенила, карбоалкокси, карбоарилокси, меркапто, С_1-6-алкилтио, бензилтио, ацилтио и фосфорсодержащих групп.

Реагенты фосфорилирования

Сложный спирт смешивают с Р₄О₁₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, Р₄О₁₀ является частично гидратированным (или полифосфорной кислотой).

Молярное отношение гидроксильных групп (сложного спирта) к фосфорным находится в диапазоне от около 3:1 до около 1:3. В некоторых вариантах реализации изобретения, молярное соотношение находится в диапазоне от около 2:1 до около 1:2. В одном варианте реализации изобретения, молярное соотношение составляет 2:1.

В другом варианте реализации изобретения, молярное соотношение составляет 1:1 или является практически эквимолярным. В данном конкретном варианте реализации изобретения, молярное отношение гидроксильных групп (сложного спирта) к Р₄О₁₀ составит около 1:0,25. Способ

Способ фосфорилирования сложных спиртов, включающий этапы:

(a) смешивания сложного спирта с Р₄О₁₀, пока не будет достигнута температура экзотермической реакции;

(b) реагирования реакционной смеси из этапа (а), пока не закончится экзотермическая реакция, и, при необходимости, нагревание реакционной смеси из этапа (а) до диапазона от по меньшей мере около 90°С до 140°С;

(c) охлаждения реакционной смеси из этапа (b) до по меньшей мере около 80°С; и

(d) гидролиза реакционной смеси из этапа (с), причем гидролиз проводят в течение от около 30 до около 90 минут.

Этап (а)

Данный этап включает смешивание сложного спирта с Р₄О₁₀, пока не будет достигнута температура экзотермической реакции.

Значение «экзотермической реакции» хорошо известно в известном уровне техники. Термин описывает химическую реакцию, в результате которой высвобождается энергия в виде излучения или, как в данном изобретении, тепла. Применяемый в данном документе термин «температура экзотермической реакции» относится к температуре, при которой в результате химической реакции между сложным спиртом и Р₄О₁₀ начинает выделяться тепло.

Сложный спирт и Р₄О₁₀ смешивают, пока не будет достигнута температура экзотермической реакции и смешивают до образования однородной смеси. Смешивание выполняется любыми подходящими средствами, включая перемешивание (ручное или механическое). В некоторых вариантах реализации изобретения, смешивание также включает применение мешалки с большим сдвиговым усилием.

В некоторых вариантах реализации изобретения, данный этап также включает нагревание сложного спирта с Р₄О₁₀ для ускорения химической реакции между сложным спиртом и Р₄О₁₀ до ее температуры экзотермической реакции. Например, сложный спирт и Р₄О₁₀ нагревают для достижения температуры экзотермической реакции за более короткий период времени. Например, сложный спирт и Р₄О₁₀ нагревают в течение от около 15 до 30 минут для ускорения химической реакции между сложным спиртом и Р₄О₁₀ до ее температуры экзотермической реакции.

В других вариантах реализации изобретения, нагревание не применяют, поэтому химическая реакция между сложным спиртом и Р₄О₁₀ достигает своей температуры экзотермической реакции за период времени, необходимый для достижения данной температуры.

Этап (b)

Данный этап включает реагирование реакционной смеси из этапа (а), до завершения экзотермической реакции. В некоторых вариантах реализации изобретения, по мере развития реакции в процессе экзотермической реакции образуется теплота, и температура реакции увеличивается без внешнего нагревания.

Экзотермическая реакция завершается, когда температура химической реакции между сложным спиртом и Р₄О₁₀ начинает падать.

При необходимости, этап (b) может включать нагревание, если температура реакционной смеси из этапа (а) после завершения экзотермической реакции между сложным спиртом и Р₄О₁₀ ниже чем около 90°С. В одном таком варианте реализации изобретения, реакционную смесь из этапа (а) нагревают до диапазона от по меньшей мере около 90°С до 140°С. В других таких вариантах реализации изобретения, реакционную смесь из этапа (а) могут нагревать до около 90°С, около 100°С или около 110°С.

Температуру реакционной смеси из этапа (а) могут поддерживать при соответствующей температуре в течение от около 30 до около 180 минут. В некоторых вариантах реализации изобретения, реакционная смесь из этапа (а) поддерживается при данной температуре в течение от около 60 до около 180 минут. В одном варианте реализации изобретения, реакционная смесь из этапа (а) поддерживается при данной температуре в течение от около 60 до около 120 минут. В другом варианте реализации изобретения, реакционная смесь из этапа (а) поддерживается при данной температуре в течение около 60 минут.

В некоторых вариантах реализации изобретения, данный этап не включает смешивание. В альтернативных вариантах реализации изобретения, данный этап включает смешивание. Как упоминалось выше, смешивание выполняется любыми доступными средствами, включая перемешивание (ручное или механическое), а также включает применение мешалки с большим сдвиговым усилием.

Этап (с)

Данный этап включает охлаждение реакционной смеси из этапа (b) до по меньшей мере 80°С.

На данном этапе температура составляет по меньшей мере 80°С.Термин «по меньшей мере 80°С» применяется в данном тексте в отношении температуры равной или большей чем 80°С. В некоторых вариантах реализации изобретения, температура находится в диапазоне от по меньшей мере 80°С до около 160°С. В других вариантах реализации изобретения, температура находится в диапазоне от около 90°С до 140°С. В одном варианте реализации изобретения, температура составляет около 90°С. В другом варианте реализации изобретения, температура составляет около 100°С. В еще одном варианте реализации изобретения, температура составляет около 110°С.

Реакционную смесь из этапа (b) охлаждают до соответствующей температуры, если температура реакционной смеси из этапа (b) выше, чем данная температура после завершения экзотермической реакции между сложным спиртом и Р₄О₁₀.

В некоторых вариантах реализации изобретения, реакционную смесь из этапа (b) оставляют постепенно охлаждаться в течение времени. В других вариантах реализации изобретения, время ограничено определенным периодом времени. Например, период времени ограничен от около 30 до около 90 минутами, после чего применяют внешние средства для дополнительного охлаждения реакционной смеси из этапа (b).

Достигнув температуры охлаждения, реакционную смесь из этапа (b) поддерживают при данной температуре в течение от около 30 до около 180 минут. В некоторых вариантах реализации изобретения, реакционную смесь из этапа (b) поддерживают при данной температуре в течение от около 60 до около 180 минут. В одном варианте реализации изобретения, реакционную смесь из этапа (b) поддерживают при данной температуре в течение от около 60 до около 120 минут. В другом варианте реализации изобретения, реакционную смесь из этапа (b) поддерживают при данной температуре в течение около 60 минут.

Этап (d)

Данный этап включает гидролиз реакционной смеси из этапа (с).

Гидролиз включает добавление водного раствора. Водный раствор представляет собой воду (например, деионизированную воду). В некоторых вариантах реализации изобретения, во время этапа гидролиза добавляют избыточное количество воды. Во время гидролиза, реакционную смесь из этапа (с) поддерживают при температуре гидролиза по меньшей мере 80°С.Термин «по меньшей мере 80°С» имеет значение, приведенное выше. В некоторых вариантах реализации изобретения, температура гидролиза находится в диапазоне от по меньшей мере 80°С до около 150°С. В некоторых вариантах реализации изобретения, температура гидролиза находится в диапазоне от около 85°С до 120°С. В одном варианте реализации изобретения, температура гидролиза находится в диапазоне от около 90°С до 110°С. В другом варианте реализации изобретения, температура гидролиза находится в диапазоне от около 90°С до 100°С. В еще одном варианте реализации изобретения, температура гидролиза находится в диапазоне от около 100°С до 110°С.

Гидролиз проводят от около 30 до около 180 минут. В некоторых вариантах реализации изобретения, гидролиз проводят от около 30 до около 120 минут. В некоторых вариантах реализации изобретения, гидролиз проводят в течение от около 30 до около 90 минут. В одном варианте реализации изобретения, гидролиз проводят от около 60 до около 120 минут. В другом варианте реализации изобретения, гидролиз проводят от около 90 до около 120 минут. В одном варианте реализации изобретения, гидролиз проводят от около 60 до около 90 минут.

Необязательные растворители

Способ может осуществляться в отсутствие дополнительного растворителя. Термин «дополнительный растворитель» применяется в данном документе в отношении растворителя, отличного от водного раствора, а именно воды, применяемой на этапе гидролиза. В некоторых вариантах реализации изобретения, реакция проводится в отсутствие дополнительного растворителя, так что сложный спирт и Р₄О₁₀ смешиваются в чистом виде.

Продукт

Изобретение также относится к продукту, полученному по способу.

Продукт, получаемый по способу, может представлять собой фосфорилированный сложный одноатомный спирт, фосфорилированный сложный двухатомный спирт или их смесь. В определенных вариантах реализации изобретения, продукт представляет собой смесь фосфорилированного сложного одноатомного спирта и фосфорилированного сложного двухатомного спирта. В данных вариантах реализации изобретения, молярное отношение фосфорилированного сложного одноатомного спирта к фосфорилированному сложному двухатомному спирту в смеси составляет по меньшей мере около 2:1, около 2:1, около 6:4 или около 8:2, или находится в диапазоне от около 4:1 до около 1:4, или от около 6:4 до около 8:2.

В некоторых вариантах реализации изобретения, продукт, получаемый по способу, может представлять собой двузамещенный эфир фосфорной кислоты с перекрестными связями.

Следует понимать, что продукт, полученный по способу, содержит остаточные количества непрореагировавшего сложного спирта и/или соответствующих веществ. В некоторых вариантах реализации изобретения, продукт, полученный по способу, содержит непрореагировавший сложный спирт в количестве до около 2% масс./масс. В некоторых вариантах реализации изобретения, продукт, полученный по способу, содержит непрореагировавший сложный спирт в количестве до около 1% масс./масс. В таких вариантах реализации изобретения, способ дополнительно включает этапы очистки. Дополнительные этапы способа для получения дополнительных продуктов

Продукт, получаемый по способу, может также дополнительно реагировать с амфотерным поверхностно-активным веществом.

В данных вариантах реализации изобретения, сложный спирт представляет собой токоферол, а фосфорилированный сложный спирт представляет собой токоферилфосфат. Токоферилфосфат может представлять собой моно-токоферилфосфат, ди-токоферилфосфат или их смесь.

В одном варианте реализации изобретения, амфотерное поверхностно-активное вещество представляет собой третичный амин формулы NR₁R2R₃, где R₁ выбирают из группы, состоящей из С_6-22-алкила, a R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (СН₂)_nCOOX, (CH₂)_nCHOHCH₂SO₃X, (СН₂)_nCHOHCH₂OPO₃X, в которой X представляет собой Η или образует соль с катионом, выбранным из группы, состоящей из натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония, алкиламмония и алканоламина, а n представляет собой 1 или 2.

Термин «С_6-22-алкил» относится к линейной или разветвленной цепи или циклической углеводородной группе, имеющей от 6 до 22 атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются ими, гексил, циклогексил, децил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил и октадецил.

В некоторых вариантах реализации изобретения, R₁ представляет собой С₁₂-алкил (додецил), a R₂ и R₃ независимо выбирают из СН₂СН₂СООН и CH₂CH₂COONa.

В определенных вариантах реализации изобретения, третичный амин представляет собой 3-[2-карбоксиэтил(додецил)амино]пропионовую кислоту. В других вариантах реализации изобретения, третичный амин представляет собой мононатриевую соль 3,3'-(додецилимино)дипропионовой кислоты (или лаурилиминодипропионовую кислоту, лаурилиминодипропионат или N-лаурилиминодипропионат натрия).

Продукт, полученный по данному дополнительному способу, может представлять собой токоферилфосфат лаурилиминодипропионовой кислоты или их соль. В некоторых вариантах реализации изобретения, соль представляет собой соль натрия.

Примеры

Далее будут описаны различные варианты реализации изобретения/аспекты со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.

Пример 1

Синтетический альфа-токоферол смешивают с Р₄О₁₀ (массовое соотношение 0,170), и, при нагревании, температура экзотермической реакции достигается в течение около 15 минут. Нагревание продолжают пока реакционная смесь не достигнет температуры 120°С, а затем останавливают. Температура реакционной смеси продолжает расти в течение короткого периода времени. После завершения экзотермической реакции реакционную смесь оставляют охлаждаться без какого-либо внешнего контроля, в течение около 60 минут. Затем реакционную смесь дополнительно охлаждают до температуры около 90°С, после чего проводят гидролиз деионизированной водой в течение около 60 минут.

Способ дает около 58,52% мас./мас. монотокоферилфосфата и около 30,49% мас./мас. дитокоферилфосфата.

Также отмечено наличие около 0,21% мас./мас. непрореагировавшего синтетического альфа-токоферола.

Пример 2

Синтетический α-токоферол смешивают с Р₄О₁₀ (массовое соотношение 0,170), и, при нагревании, температура экзотермической реакции достигается в течение около 15 минут.Нагревание продолжают пока реакционная смесь не достигнет температуры около 120°С, а затем останавливают. Температура реакционной смеси продолжает расти в течение короткого периода времени. После завершения экзотермической реакции реакционную смесь оставляют охлаждаться без какого-либо внешнего контроля, в течение около 60 минут.З атем реакционную смесь дополнительно охлаждают до температуры около 90°С, после чего проводят гидролиз деионизированной водой в течение около 60 минут.

Способ дает около 59,26% мас./мас. монотокоферилфосфата и около 30,91% мас./мас. дитокоферилфосфата.

Также отмечено наличие около 0,20% мас./мас. непрореагировавшего синтетического α-токоферола.

Пример 3

Природный альфа-токоферол (0,07% мас./мас.) смешивают с Р₄О₁₀ (массовое соотношение 0,170), и, при нагревании, температура экзотермической реакции достигается в течение около 15 минут. Нагревание продолжают пока реакционная смесь не достигнет температуры около 120°С, а затем останавливают. Температура реакционной смеси продолжает расти в течение короткого периода времени. После завершения экзотермической реакции реакционную смесь оставляют охлаждаться без какого-либо внешнего контроля, в течение около 60 минут. Затем реакционную смесь дополнительно охлаждают до температуры около 90°С, после чего проводят гидролиз деионизированной водой в течение около 60 минут.

Способ дает около 55,79% мас./мас. монотокоферилфосфата и около 27,68% мас./мас. дитокоферилфосфата.

Также отмечено наличие около 0,07% мас./мас. непрореагировавшего синтетического а-токоферола.

Пример 4

Пропофол (1,07 г, 6,00 ммоль) и Р₄О₁₀ (0,430 г, 1,51 ммоль) соединяют в реакционной пробирке и интенсивно перемешивают. Реакционную смесь нагревают на водяной бане (50-90°С) в течение более 120 минут так, чтобы завершилась экзотермическая реакция, а затем гидролизуют Н₂О (0,260 г) при 90°С в течение 60 минут.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь растворяют в EtOH (30 мл), переносят в 100 мл-ую круглодонную колбу и концентрируют в вакууме (60°С, водяная баня). Остаточное красное маслянистое твердое вещество диспергируют в горячем гексане (90 мл) и фильтруют в горячем виде. Гексановый фильтрат концентрируют в вакууме (60°С, водяная баня) до ~25 мл, а затем охлаждают на ледяной бане в течение около 120 минут. Холодную суспензию фильтруют в вакууме, а отфильтрованный осадок промывают холодным гексаном (3x15 мл) и сушат в вакуумной печи (55°С) с целью получения порошка белого цвета.

Масс-спектроскопический анализ конечного продукта указывает на образование целевого монофосфатного производного пропофола.

Пример 5

Пропофол (0,565 г, 3,17 ммоль), D-альфа-токоферол (1,35 г, 3,13 ммоль) и Р₄О₁₀ (0,462 г, 1,63 ммоль) соединяют в 12-пробирочном карусельном реакторе Radleys. Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 120 минут с целью завершения соответствующих экзотермических реакций. Затем реакционную смесь охлаждают до 90°С, после чего гидролизуют Н₂О (0,360 г) при той же температуре в течение 60 минут.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют EtOH (30 мл), фильтруют и концентрируют в вакууме (60°С, водяная баня) с целью получения маслянистого вещества коричневого цвета.

Масс-спектроскопический анализ конечного продукта указывает на образование монофосфатных производных пропофола и D-α-токоферола, а также двухзамещенного поперечно-сшитого фосфатного эфира.

Пример 6

Лауриловый спирт (0,990 г, 5,31 ммоль) и Р₄О₁₀ (0,530 г, 1,87 ммоль) соединяют в 12-пробирочном карусельном реакторе Radleys и интенсивно перемешивают. Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 60 минут с целью завершения экзотермической реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до 90°С, после чего гидролизуют Н₂О (0,140 г) при той же температуре в течение 60 минут.

После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разделяют между Et₂O (6 мл) и Н₂О (6 мл). Фазу Et₂O концентрируют в вакууме (60°С, водяная баня) с целью получения жидкости желтого цвета.

Масс-спектроскопический анализ конечного продукта указывает на образование целевого монофосфатного производного лаурилового спирта.

Пример 7

β-эстрадиол (0,490 г, 1,80 ммоль) и Р₄О₁₀ (0,140 г, 0,493 ммоль) соединяют в 12-пробирочном карусельном реакторе Radleys и диспергируют в триацетине (2 мл). Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение 60 минут с целью завершения экзотермической реакции. Затем реакционную смесь охлаждают до 90°С, после чего ее гидролизуют Н₂О (1,00 г) при той же температуре в течение 60 минут.

После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь промывают гексаном (2 x 25 мл). Полученную суспензию растворяют в ТГФ (30 мл) и концентрируют в вакууме (60°С, водяная баня) с целью получения маслянистого твердого вещества бежевого цвета. Масс-спектроскопический анализ конечного продукта указывает на образование целевого монофосфатного производного.

В следующей формуле изобретения и предыдущем описании изобретения, если только контекст не требует иного для ясности выражения или необходимого подразумеваемого смысла, слово «содержать» или варианты, а именно «содержит» или «содержащий» применяются во всеохватывающем смысле, т.е., для указания наличия заявленных признаков, но не для исключения присутствия или введения дополнительных признаков различных вариантов реализации изобретения.

1. Способ фосфорилирования сложного спирта, включающий следующие этапы:

(a) смешивание сложного спирта с Р₄О₁₀ в условиях, при которых начинается экзотермическая реакция, а тепло, выделяемое экзотермической реакцией, вызывает повышение температуры реакционной смеси без внешнего нагрева;

(b) поддерживание реакции реакционной смеси из этапа (а) до ее завершения без внешнего нагрева до тех пор, пока температура реакционной смеси не начнет падать;

(c) нагрев или охлаждение реакционной смеси из этапа (b) до по меньшей мере 80°С; и

(d) гидролиз реакционной смеси из этапа (с), причем гидролиз проводят в течение от 30 до 90 мин;

при этом сложный спирт представляет собой циклический сложный спирт, который является карбоциклическим, гетероциклическим, моноциклическим или полициклическим, или сложный спирт представляет собой хроманол.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хроманол представляет собой токоферол или токотриенол.

3. Способ по любому одному из пп. 1, 2, отличающийся тем, что сложный спирт представляет собой фармацевтическое соединение, анестезирующее средство, антиоксидант или растворитель.

4. Способ по любому одному из пп. 1-3, отличающийся тем, что сложный спирт является одноатомным или многоатомным.

5. Способ по любому одному из пп. 1-4, отличающийся тем, что этап (d) включает добавление водного раствора.

6. Способ по любому одному из пп. 1-5, отличающийся тем, что реакционная смесь на этапе (b) поддерживается при указанной температуре в течение от 20 до 180 мин, от 60 до 180 мин, от 60 до 120 мин или 60 мин.

7. Способ по любому одному из пп. 1-6, отличающийся тем, что реакционная смесь на этапе (с) поддерживается при температуре гидролиза, которая составляет по меньшей мере 80°С, находится в диапазоне от по меньшей мере 80 до 150°С, находится в диапазоне от 85 до 120°С, находится в диапазоне от 90 до 110°С, находится в диапазоне от 90 до 100°С или находится в диапазоне от 100 до 110°С.

8. Способ по любому одному из пп. 1-7, отличающийся тем, что гидролиз проводится в течение от 60 до 90 мин.

9. Способ по любому одному из пп. 1-8, отличающийся тем, что продукт гидролиза на этапе (d) представляет собой смесь фосфорилированного сложного одноатомного спирта и фосфорилированного сложного двухатомного спирта.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что молярное отношение фосфорилированного сложного одноатомного спирта к фосфорилированному сложному двухатомному спирту в смеси находится в диапазоне от 6:4 до 8:2 или составляет 2:1.

11. Способ по любому одному из пп. 1-10, отличающийся тем, что сложный спирт представляет собой токоферол и при этом способ дополнительно включает этап реагирования реакционной смеси из этапа (d) с амфотерным поверхностно-активным веществом, причем амфотерное поверхностно-активное вещество представляет собой третичный амин формулы NR₁R₂R₃, где R₁ выбирают из группы, состоящей из С_6-22-алкила, a R₂ и R₃ независимо выбирают из группы, состоящей из Н, (СН₂)_nCOOX, (CH₂)_nCHOHCH₂SO₃X, (СН₂)_nCHOHCH₂OPO₃X, в которой X представляет собой Η или образует соль с катионом, выбранным из группы, состоящей из натрия, калия, лития, кальция, магния, аммония, алкил аммония и алканоламина, а n представляет собой 1 или 2.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что третичный амин выбирают из группы, состоящей из 3-[2-карбоксиэтил(додецил)амино]пропионовой кислоты, мононатриевой соли 3,3’-(додециламино)дипропионовой кислоты, лаурилиминодипропионовой кислоты, лаурилиминодипропионата или N-лаурилиминодипропионата натрия.