Новые полиморфные формы миноциклинового основания и способы их получения
Изобретение относится к получению кристаллической формы IV миноциклинового основания, которая может использоваться в фармацевтических препаратах. Представлен способ получения кристаллической формы IV миноциклинового основания, характеризующейся порошковой рентгенограммой, на которой имеются пики при 8,3, 13,46, 14,1, 21,3, 16,62 ± 0,2° 2θ, включающий растворение миноциклинового основания в алифатическом кетоне, содержащем 6 атомов углерода или менее, с последующим выпадением в осадок формы IV. Изобретение обеспечивает получение кристаллической формы IV миноциклинового основания, обладающей улучшенной растворимостью, биодоступностью, показателями log P, отражающими распределение миноциклинового основания между органической и водной фазами в системе октанол/вода, и простотой составления рецептур на ее основе. 4 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 табл., 2 пр.
Введение
В настоящем изобретении предоставлены две новые полиморфные формы кристаллического миноциклинового основания с улучшенными профилями растворения и благоприятным log P, а также описаны способы получения полиморфных форм кристаллического миноциклического основания. Данные характеристики делают эти новые полиморфные формы более подходящими для применения в фармацевтических препаратах.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Миноциклин является членом большого семейства тетрациклиновых антибиотиков, обладающим более широким спектром действия, чем остальные члены данной группы соединений. Миноциклин широко используется в терапии, главным образом, для лечения акне и розацеа при разовой суточной дозе, составляющей 100 мг. Миноциклин имеет уникальный профиль биологической активности: он обладает как антибактериальными, так и противовоспалительными свойствами.
Получение миноциклина описано, например, в US 3148212, US 3226436 и в US 4849136.
В большинстве случаев миноциклин можно использовать в виде основания per se, или, например, в виде соответствующей кислотно-аддитивной соли. До 2008 года миноциклиновое основание было известно лишь в аморфной форме.
В WO2008102161 описаны три кристаллические формы миноциклического основания, которые более стабильны, чем ранее известный аморфный продукт.
В настоящее время авторами изобретения найдены новые кристаллические формы, обладающие лучшим профилем растворения и благоприятным log P, и было найдено, что данные формы еще больше повышают биодоступность и простоту составления рецептуры на их основе.
В соответствии с настоящим изобретением, предоставлена кристаллическая форма IV миноциклинового основания, согласно настоящему описанию. Она, в частности, характеризуется порошковой рентгенограммой, на которой имеются пики при 8,3, 13,46, 14,1, 21,3, 16,62 ± 0,2° 2θ. Она также характеризуется порошковой рентгенограммой, на которой имеются пики при 7,06, 8,3, 10,3, 11,18, 13,46, 14,1, 14,94, 16,62, 20,62, 21,3, ± 0,2° 2θ.
Кристаллическую форму IV миноциклинового основания удобно характеризовать при помощи порошковой рентгенограммы, на которой имеются пики, представленные на Фиг. 1.
Кристаллическая форма IV миноциклинового основания согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет эндотерму при 146°C на кривой ДТА при анализе методом ТГА согласно настоящему описанию.
В изобретении предоставлены также кислотно-аддитивные соли миноциклинового основания, образованные, или полученные из кристаллической формы IV миноциклинового основания согласно настоящему описанию.
В следующем аспекте предоставлен способ получения кристаллической формы IV миноциклинового основания по настоящему изобретению, и данный способ характеризуется тем, что включает в себя растворение миноциклинового основания в алифатическом кетоне, содержащем 8 атомов углерода или меньше, или 6 атомов углерода или меньше, сопровождающееся выпадением в осадок и, необязательно, выделением, формы IV. Авторы изобретения предпочитают использовать вторичные алифатические кетоны. Предпочтительны алифатические кетоны, содержащие 4 атома углерода. Одним из предпочтительных алифатических кетонов является метилэтилкетон (МЕК).
Способ получения формы IV миноциклинового основания согласно настоящему изобретению предпочтительно характеризуется температурой растворения/выпадения в осадок, составляющей от 20 до 25°C. Раствор перемешивают, по меньшей мере, 30 мин перед выделением. Например, раствор можно перемешивать до 5 часов, или до 10 часов, чтобы повысить выход осадка.
В следующем аспекте изобретения предоставлена кристаллическая форма V миноциклинового основания, характеризующаяся, в частности, порошковой рентгенограммой, на которой имеются пики при 5,34, 16,74, 21,06, 23,02, 22,26 ± 0,2° 2θ. Она также характеризуется порошковой рентгенограммой, на которой имеются пики при 2,9, 5,34, 7,9, 12,94, 15,06, 16,74, 18,22, 19,78, 21,06, 22,26, 23,02, 25,42 ± 0,2° 2θ.
Кристаллическую форму V миноциклинового основания согласно настоящему изобретению удобно характеризовать порошковой рентгенограммой, на которой имеются пики, представленные на Фиг. 4.
Кристаллическая форма V миноциклинового основания согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет эндотерму при 140°C на кривой ДТА при анализе методом ТГА согласно настоящему описанию.
В изобретении предоставлены также кислотно-аддитивные соли миноциклина, образованные, или полученные из кристаллической формы V миноциклинового основания согласно настоящему описанию.
В настоящем изобретении также предоставлен способ получения формы V миноциклинового основания согласно настоящему изобретению, характеризуемый суспендированием миноциклинового основания в 2-метилтетрагидрофуране (ТГФ) и применением температурного профиля термоциклирования для кристаллизации, необязательно с последующим выделением кристаллов.
Предпочтительно, температурный профиль термоциклирования включает в себя трехкратное нагревание суспензии до температуры примерно 40°C (+/-5°C) и охлаждение каждый раз примерно до 5°C (+/-5°C). Температурный профиль термоциклирования, представленный на Фиг. 8, иллюстрирует подходящий режим.
В изобретении также предоставлена фармацевтическая композиция, характеризуемая тем, что она включает в себя кристаллическую форму IV миноциклинового основания, или его кислотно-аддитивную соль, согласно настоящему описанию, и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В изобретении также предоставлена фармацевтическая композиция, характеризующаяся тем, что она включает в себя термоциклирования форму V миноциклинового основания, или его кислотно-аддитивную соль, согласно настоящему описанию, и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Приемлемые эксципиенты, а также типы препаратов, подходящие для доставки миноциклина, будут известны специалистам, знакомым с данной областью техники.
В изобретении также предоставлена фармацевтическая композиция, описанная в настоящем описании, для использования в медицине. Предпочтительно, данную фармацевтическую композицию применяют в качестве антибактериального средства или в качестве противовоспалительного средства.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
В настоящем изобретении описаны две новые кристаллические формы миноциклинового основания. Авторами настоящего изобретения неожиданно обнаружено, что миноциклиновое основание можно предоставить в виде новых стабильных кристаллических форм, обладающих улучшенной биодоступностью и простотой составления рецептур на их основе.
В одном из аспектов предоставлена полиморфная форма IV кристаллического миноциклинового основания. Она представляет собой новую кристаллическую форму миноциклинового основания с улучшенной биодоступностью и простотой составления рецептур на ее основе.
Форма IV кристаллического миноциклинового основания имеет характеристическую порошковую рентгенограмму, представленную на Фиг. 1, ИК-Фурье спектры (полученные методом ИК-спектроскопии с Фурье-преобразованием), представленные на Фиг. 2, и данные ТГА/ДТА (термогравиметрический анализ), представленные на Фиг. 7. Сигнал ДТА представляет собой разницу между температурой непосредственно образца, и температурой образца сравнения.
В случае настоящего изобретения, порошковые рентгенограммы высокого разрешения получали на дифрактометре D8 Advance с твердотельным детектором LynxEye. Для сбора данных использовали CuKα1излучение (λ=1,54056 Å), монохроматизированное путем отражения от кристалла германия. Рентгенограммы получали в интервале от 4 до 50°2θ, с шагом в интервале 0,016°2θ без дополнительной обработки. Все рентгенограммы получали приблизительно при 295K.
Сбор данных проводили при комнатной температуре с использованием монохроматического CuKα излучения в области 2θ от 1,5° до 41,5°, которая является наиболее характеристической областью порошковой рентгенограммы. Дифрактограмму каждой лунки получали в двух интервалах 2θ (1,5°≤ 2θ ≤ 21,5° для первой рамки, и от 19,5°≤ 2θ ≤ 41,5° для второй) при времени облучения 90 с для каждого фрейма. К порошковым рентгенограммам не применяли вычитание фона или сглаживание кривой.
Вещество носителя, используемого при рентгенофазовом анализе, было прозрачно для рентгеновского излучения и вносило лишь незначительный вклад в образование фона.
В настоящем изобретении потерю массы вследствие испарения растворителя или воды из кристаллов определяли методом ТГА/ДТА. В результате мониторинга массы образца в процессе нагревания в дериватографе TGA/SDTA851e (Mettler-Toledo GmbH, Швейцария) получали кривую зависимости массы от температуры. Калибровку по температуре дериватографа TGA/SDTA851e проводили при помощи образцов индия и алюминия. Навески образцов помещали в алюминиевые тигли объемом 100 мкл и герметизировали. Герметичные крышки прокалывали и нагревали тигли в приборе ТГА от 25 до 300°C при скорости нагревания 10°C мин-1. Для продувки использовали газообразный N2.
В случае ИК-Фурье спектроскопии, спектры ИК-Фурье: от 4000 до 18000 см-1
Кристаллическая форму IV дополнительно характеризуется рентгенограммой, на которой имеются пики при 7,06, 8,3, 10,3, 11,18, 13,46, 14,1, 14,94, 16,62, 20,62, 21,3 ± 0,2 2θ, представленной на Фиг. 1. Она также характеризуется спектрами ИК-Фурье, приведенными на Фиг. 2, а на кривой ДТА в ТГА анализе имеется эндотерма при 146°C.
Результаты пРСА представлены далее.
Таблица пиков пРСА
Форма IV
| Угол (2θ) | Межплоскостное расстояние D | Интенсивность |
| 7,06 | 12,51 | 18,99 |
| 8,3 | 10,64 | 85,38 |
| 10,3 | 8,58 | 21,8 |
| 11,18 | 7,9 | 19,28 |
| 13,46 | 6,57 | 46,64 |
| 14,1 | 6,27 | 27,28 |
| 14,94 | 5,92 | 15,2 |
| 16,62 | 5,33 | 21,33 |
| 20,62 | 4,3 | 9,24 |
| 21,3 | 4,17 | 28,75 |
В следующем аспекте в настоящем изобретении предоставлен способ получения полиморфной формы IV кристаллического миноциклинового основания, где данный способ включает в себя растворение миноциклинового основания в метилэтилкетоне (МЕК) с последующей кристаллизацией в виде формы IV.
Предпочтительно, данный способ включает в себя растворение миноциклинового основания в метилэтилкетоне, охлаждение раствора до температуры от 30°C до 35°C, при этом предпочтительная температура составляет от 20 до 25°C, и выделение формы IV из реакционной смеси.
Форму IV можно также получить, например, растворяя миноциклиновое основание в смеси ацетонитрил/изопропиловый спирт (50:50) и упаривая полученный раствор.
Кристаллическая форма IV дополнительно характеризуется изотермой адсорбции/десорбции, представленной на Фиг. 3. На ней отражена зависимость изменения массы от изменения относительной влажности.
Кристаллическая форма V миноциклинового основания имеет характеристическую рентгенограмму, приведенную на Фиг. 4, и спектры ИК-Фурье, приведенные на Фиг. 5, и данные ДТА/ТГА, представленные на Фиг. 9.
Кристаллическая форма V также характеризуется рентгенограммой, на которой имеются пики при 2,9, 5,34, 7,9, 12,94, 15,06, 16,74, 18,22, 19,78, 21,06, 22,26, 23,02, 25,42 ± 0,2 2θ, представленной на Фиг. 4. Она также характеризуется спектрами ИК-Фурье, приведенными на Фиг. 5, а кривая ДТА в ТГА анализе демонстрирует эндотерму при 140°C.
Результаты пРСА представлены далее.
Таблица пиков пРСА
Форма V
| Угол (2θ) | Межплоскостное расстояние D | Интенсивность |
| 2,9 | 30,43 | 15,6 |
| 5,34 | 16,53 | 64,63 |
| 7,9 | 11,18 | 21,42 |
| 12,94 | 6,83 | 60,3 |
| 15,06 | 5,88 | 23,17 |
| 16,74 | 5,29 | 44,26 |
| 18,22 | 4,86 | 12,36 |
| 19,78 | 4,48 | 33,21 |
| 21,06 | 4,21 | 14,73 |
| 22,26 | 3,99 | 53 |
| 23,02 | 3,86 | 15,72 |
| 25,42 | 3,5 | 9,9 |
В следующем аспекте в изобретении предоставлен способ получения полиморфной формы V кристаллического миноциклинового основания, включающий в себя суспендирование миноциклинового основания в 2-метил ТГФ (2-метилтетрагидрофуран) с последующей кристаллизацией в виде формы V.
Предпочтительно, данный способ включает в себя суспендирование миноциклинового основания в 2-метил ТГФ и применение температурного профиля термоциклирования для кристаллизации.
Температурный профиль термоциклирования предпочтительно включает в себя трехкратное нагревание раствора до температуры примерно 40°C и охлаждение каждый раз примерно до 5°C.
Кристаллические формы IV и V миноциклинового основания, полученные описанными выше способами, обладают лучшим профилем растворения и более благоприятным log P, чем другие известные кристаллические формы.
Кристаллическая форма V также характеризуется изотермой адсорбции/десорбции, представленной на Фиг. 6. На ней отражена зависимость изменения массы от изменения относительной влажности.
Растворимость новых полиморфных форм IV и V сопоставима с растворимостью известной формы III (WO2008102161), и данное сравнение представлено в таблице 1. Представленные значения свидетельствуют о более высокой растворимости новых полиморфных форм.
Определение растворимости проводили с использованием буферных растворов, полученных при pH=1,2, pH=4,5 и pH=6,8 при температуре 37°C.
Таблица 1 - Растворимость кристаллических форм миноциклинового основания
| Кристаллическое миноциклиновое основание | pH 1,2 Темп. 37°C | pH 4,5 Темп. 37°C | pH 6,8 Темп. 37°C |
| Форма IV | 0,025 г/мл | 0,022 г/мл | 0,0148 г/мл |
| Форма V | 0,036 г/мл | 0,023 г/мл | 0,0143 г/мл |
| Форма III (WO2008102161) | 0,033 г/мл | 0,018 г/мл | 0,00398 г/мл |
Значения log P (т.е. значения на основе коэффициента распределения миноциклинового основания между двумя жидкими фазами, при этом значение log P представляет собой логарифм соотношения концентраций растворенного вещества в жидких фазах), отражающие распределение миноциклинового основания между органической и водной фазами (октанол/вода), представлены в таблице 2. Новые полиморфные формы IV и V сопоставимы с известной формой III (WO2008102161) в таблице 2. Представленные значения свидетельствуют о более высокой растворимости новых полиморфных форм в воде.
Определения log P проводили в смеси октанол/вода при 25°C и pH=7,4, в периодическом режиме. Концентрации рассчитывали, исходя из УФ-показаний при 246 нм.
Таблица 2
| Образец | log P |
| Кристаллическая форма IV миноциклинового основания | 0,05 |
| Кристаллическая форма V миноциклинового основания | 0,09 |
| Кристаллическая форма III миноциклинового основания | 0,12 |
В настоящем изобретении миноциклин можно использовать в качестве основания per se, или, например, в качестве его кислотно-аддитивной соли. Предпочтительно, кислотно-аддитивная соль нетоксична и может быть получена, например, при использовании подходящих органических или неорганических кислот, например, сульфоновой кислоты, трихлоруксусной кислоты или хлористоводородной кислоты. Можно использовать другие подходящие кислоты.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его каким-либо образом.
Пример 1 - Получение кристаллической формы IV миноциклинового основания
В инертной атмосфере, миноциклиновое основание (5 г формы II, описанной в WO2008102161) растворяют в метилэтилкетоне (50 мл) при температуре от 20°C до 25°C.
Полученный раствор перемешивают при температуре от 20°C до 25°C.
Примерно через 30 минут, форма IV кристаллического миноциклинового основания выпадает в осадок из раствора.
Суспензию перемешивают примерно в течение 10 часов, а продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре примерно 45°C, получая 3,2 г кристаллического миноциклинового основания - форму IV.
Получали 3,2 г миноциклинового основания - кристаллической формы IV.
Новая кристаллическая форма IV имеет эндотерму примерно при 146°C на кривой ДТА при анализе методом ТГА, как показано на Фиг. 7.
Пример 2 - Получение кристаллической формы V миноциклинового основания
В инертной атмосфере, миноциклиновое основание (5 г формы II, описанной в WO2008102161) медленно прибавляют к 2-метил THF (50 мл) при температуре от 20°C до 25°C.
Получают суспензию и применяют температурный профиль термоциклирования, представленный на Фиг. 8.
Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре примерно 45°C, получая 3,1 г кристаллического миноциклинового основания - форму V.
Новая кристаллическая форма V имеет эндотерму примерно при 140°C на кривой ДТА при анализе методом ТГА, как показано на Фиг. 9.
1. Способ получения кристаллической формы IV миноциклинового основания формулы
характеризующейся порошковой рентгенограммой, на которой имеются пики при 8,3, 13,46, 14,1, 21,3, 16,62 ± 0,2° 2θ, включающий растворение миноциклинового основания в алифатическом кетоне, содержащем 6 атомов углерода или менее, с последующим выпадением в осадок формы IV.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий выделение формы IV.
3. Способ по п. 1 или 2, в котором алифатический кетон представляет собой метилэтилкетон (MEK).
4. Способ получения формы IV миноциклинового основания по пп. 1, 2 или 3, характеризующийся тем, что температура растворения/выпадения в осадок составляет от 20 до 25°C.
5. Способ по любому из предшествующих пунктов, характеризующийся тем, что раствор перемешивают по меньшей мере 30 мин.
