Способ оценки риска появления эрозий суставов у больных псориатическим артритом

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано для оценки риска появления эрозий суставов у пациентов с псориатическим артритом (ПсА). Определяют комплекс показателей: число припухших суставов, площадь поражения кожи псориазом по BSA, наличие псориаза ногтей, наличие у пациента аксиального поражения, пол пациента, длительность псориаза и длительность ПсА. На основании совокупности полученных данных определяют риск появления эрозий у больного псориатическим артритом по заявляемой формуле. Способ обеспечивает простую, чувствительную оценку риска образования эрозий суставов у больных ПсА, позволяет своевременно назначить адекватную клинической ситуации индивидуальную терапию за счет оценки комплекса наиболее значимых показателей. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии, и может быть использовано для оценки риска появления эрозий суставов у пациентов с псориатическим артритом (ПсА).

Уровень техники

Псориатический артрит (ПсА) – это хроническое иммуно-воспалительное заболевание, которым страдают около 25% больных псориазом [Alinaghi F, Calov M, Kristensen LE, Gladman DD, Coates LC, Jullien D, et al. Prevalence of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a systematic review and meta-analysis of observational and clinical studies. J Am Acad Dermatol. 2019;80:251–65.e219.], характеризующееся развитием артрита, энтезита, дактилита, спондилита, псориаза кожи и ногтей [Coates LC, Helliwell PS. Psoriatic arthritis: state of the art review. Clin Med. 2017;17:65–70.]. Около 30 лет назад Gladman DD и соавт. [Gladman DD, Shuckett R, Russell ML, Thorne JC, Schachter RK. Psoriatic arthritis (PSA)--an analysis of 220 patients. Q J Med. 1987;62(238):127–41] показали, что примерно у двух третей пациентов с ПсА развиваются костные эрозии, которые определяются при рентгенографии (рентгенографические эрозии), и что степень их выраженности связана со снижением функции сустава. В недавнем обзоре литературы 2020 г [Désirée van der Heijde, Dafna D. Gladman, Arthur Kavanaugh & Philip J. Mease Assessing structural damage progression in psoriatic arthritis and its role as an outcome in research Arthritis Research & Therapy 22(1) Article number: 18 (2020) 2020 DOI:10.1186/s13075-020-2103-8] подчеркивается, что более выраженная степень структурного повреждения суставов коррелирует с ограничением физической функции больных и с большей частотой инвалидности [Kerschbaumer A, Baker D, Smolen JS, Aletaha D. The effects of structural damage on functional disability in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:2038–45]. Кроме того, было обнаружено, что рентгенологическая деструкция является прогностически неблагоприятным признаком более короткой выживаемости пациентов с ПсА [Gladman DD, Farewell VT, Wong K, Husted J. Mortality studies in psoriatic arthritis: results from a single outpatient center. II. Prognostic indicators for death. Arthritis Rheum. 1998;41:1103–10]. Почти у половины пациентов обнаруживаются структурные повреждения и функциональные нарушения в течение 2 лет после первых симптомов заболевания [Kane D, Stafford L, Bresnihan B, FitzGerald O. A prospective, clinical and radiological study of early psoriatic arthritis: an early synovitis clinic experience. Rheumatology. 2003;42:1460–8]. Задержка в терапии более, чем на 6 месяцев от появления первых симптомов ПсА, была связана с развитием эрозий периферических суставов и ухудшением функции в долговременной перспективе [Haroon M, Gallagher P, Fitzgerald O. Diagnostic delay of more than 6 months contributes to poor radiographic and functional outcome in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:1045–50]. Эти данные важны для клиницистов, поскольку свидетельствуют о необходимости более агрессивного и раннего вмешательства в случае высокого риска образования эрозий суставов. Однако, в настоящее время отсутствуют четко сформулированные предикторы рентгенологического прогрессирования. В литературе обсуждается ряд факторов, способствующих образованию эрозий суставов при ПсА. Это высокая воспалительная активность и наличие полиартрита в дебюте заболевания [Queiro-Silva R, Torre-Alonso JC, Tinture-Eguren T, Lopez-Lagunas I. A polyarticular onset predicts erosive and deforming disease in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(1):68–70.], наличие у пациента аксиального поражения [Queiro-Silva R, Torre-Alonso JC, Tinture-Eguren T, Lopez-Lagunas I. A polyarticular onset predicts erosive and deforming disease in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(1):68–70.] и псориаза ногтей [Antony AS, Allard A, Rambojun A, Lovell CR, Shaddick G, Robinson G, et al. Psoriatic nail dystrophy is associated with erosive disease in the distal interphalangeal joints in psoriatic arthritis: A retrospective cohort study. J Rheumatol. 2019;46(9):1097-1102. doi: 10.3899/jrheum.180796], зависимость эрозивного процесса от возраста пациента и длительности ПсА [Simon D, Kleyer A, Faustini F, Englbrecht M, Haschka J, et al. Simultaneous quantification of bone erosions and enthesiophytes in the joints of patients with psoriasis or psoriatic arthritis - effects of age and disease duration. Arthritis Res Ther. 2018; 20:203. https://doi.org/10.1186/s13075-018-1691-z].

Учитывая влияние деструкции суставов на функциональный статус, качество жизни и выживаемость пациентов, торможение структурного прогрессирования является одной из основных целей терапии [Coates LC, Kavanaugh A, Mease PJ, Soriano ER, Laura Acosta-Felquer M, Armstrong AW, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 treatment recommendations for psoriatic arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68:1060–71. Gossec L, Smolen JS, Ramiro S, de Wit M, Cutolo M, Dougados M, et al. European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2015 update. Ann Rheum Dis. 2016;75:499–510], а выявление пациентов с риском образования эрозий – важной диагностической задачей. Однако, следует отметить, что в настоящее время отсутствуют простые и доступные методы оценки риска деструкции суставов.

Раскрытие изобретения

Техническим результатом заявляемого изобретения является разработка простого, чувствительного, не требующего специальной подготовки и сложного инструментального оборудования, применимого в условиях клинических и поликлинических медицинских учреждений, способа оценки риска образования эрозий суставов у больных ПсА, что в свою очередь позволяет своевременно назначить адекватную клинической ситуации индивидуальную терапию.

Технических результат достигается способом оценки риска появления эрозий у больного ПсА, включающий определение комплекса диагностически значимых показателей: число припухших суставов, площадь поражения кожи псориазом по BSA, наличие псориаза ногтей, наличие у пациента аксиального поражения, пол пациента, длительность псориаза и длительность ПсА, и на основании совокупности полученных данных определяют риск появления эрозий у больного ПсА (У) по формуле:

У = 0,657*Х1 + 0,469*Х2 + 0,467*Х3 + 0,487*Х4 + 0,346*Х5 + 0,303*Х6 + 0,202*Х7,

при этом Х1 оценивают: «0 баллов» если нет аксиального поражения, «1 балл» - в случае наличия аксиального поражения;

Х2 оценивают длительность ПсА: «1 балл» в случае > 36 месяцев, если ≤ 36 месяцев – «0 баллов»;

Х3 оценивают площадь поражения кожи псориазом, BSA (Body Surface Area): «1 балл» в случае BSA более 3%, если 3% и менее – «0 баллов»;

Х4 оценивают число припухших суставов из 66: «1 балл» в случае более 3, «0 баллов» - если 3 и менее;

Х5 оценивают наличие псориаза ногтей: «1 балл» - если выявлено, если нет – «0 баллов»;

Х6 оценивают длительность псориаза: «1 балл» при длительности заболевания > 60 месяцев, если ≤ 60 месяцев – «0 баллов»;

Х7 – пол пациента: женский – «1 балл», мужской – «0 баллов»,

при значении У > 1,506 – делают вывод о наличии риска развития эрозий суставов при ПсА.

Разработанный способ позволяет, используя сведения о наличии у пациента 7 признаков с высокой долей вероятности оценить риск появления эрозий у больного ПсА.

Краткое описание чертежей

Изобретение поясняется следующими чертежами.

На фиг. 1 представлена площадь под РОК-кривой, отражающей точность прогноза эрозий, составила 0,667, 95%ДИ (0,623-0,711).

Осуществление изобретения

Способ был разработан на основании проведения обследования 633 пациентов (299 мужчин и 334 женщины) из Общероссийского регистра больных ПсА. Диагноз ПсА соответствовал критериям CASPAR; средний возраст больных 47,4±12,6 лет, длительность ПсА 81,9 [16,0-124,0] месяца. Всем больным проводилось стандартное ревматологическое обследование ПсА. Проводилась рентгенография кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции. В зависимости от наличия эрозий суставов кистей и/или стоп при включении в регистр, пациенты были разделены на 2 группы: группа 1 – с наличием эрозий (n = 387) и группа 2 – без эрозий (n = 246). Было проведено сравнение двух групп по всем имеющимся клиническим и демографическим показателям и проведен корреляционный анализ по Спирмену. Среди пациентов с эрозиями суставов было 99 (44,4%) мужчин и 124 (55,6%) женщины, а в группе больных без эрозий – 200 (48,8%) и 210 (51,2%) соответственно (р = 0,29). Среди больных 1 группы аксиальное поражение было выявлено у 122 (54,7%), не было выявлено – у 101 (45,3%), а среди больных 2 группы – у 156 (38,1%) и 254 (62,0%) соответственно (р = 0,00005). Среди больных с эрозиями суставов площадь поражения кожи псориазом с BSA > 3% наблюдалась у 110 (49,3%), BSA ≤ у 113 (50,7%), а в группе больных без эрозий – у 149 (36,3%) и 261 (63,6%) соответственно (р = 0,015). В 1 группе более 3-х припухших суставов выявлено у 136 (61,0%) больных, не выявлено – у 87(39,0%), а во 2 группе – у 201 (49,0%) и 209 (51,0%) соответственно (р = 0,004). У пациентов с эрозивным артритом более 5 болезненных суставов имелось у 137 (61,4%), не было – у 86 (38,6%) больных, а в группе без эрозий – у 215 (52,6%) и 194 (47,4%) соответственно (р = 0,032). В 1 группе псориаз ногтей выявлен у 63 (28,3%) больных, не выявлен – у 160 (71,8%), а во 2 группе – у 88 (21,5%) и 322 (78,5%) соответственно (р = 0,05). У пациентов с эрозиями высокая активность ПсА по индексу DAPSA наблюдалась у 102 (46,0%), низкая и умеренная активность – у 120 (54,1%) больных, а среди пациентов без эрозий – у 138 (34,3%) и 264 (65,7%) соответственно (р = 0,004). В 1 группе длительность ПсА более 36 мес. была у 157 (70,4%) больных, менее 36 мес. – у 66 (29,6%), а во 2 группе – у 230 (56,1%) и 180 (43,9%) больных соответственно (р = 0,0004). В 1 группе длительность псориаза более 60 мес. была у 192 (86,1%) больных, менее 60 мес. – у 31 (13,9%), а во 2 группе – у 317 (77,3%) и у 93 (22,7%) соответственно (р = 0,008). По другим показателям, таким как возраст, курение, частота инвалидности, наличие сопутствующих заболеваний, частота дактилитов, энтезитов, выраженность энтезитов (индекс LEI), величина СОЭ, С-реактивного белка, наличие антигена HLA-B27, величина индекса массы тела – значимых различий между группами выявлено не было. После проведения многофакторного пошагового дискриминантного анализа оказалось, что совокупность таких признаков, как женский пол, длительность ПсА более 36 мес., длительность псориаза более 60 мес., площадь поражения кожи псориазом по BSA более 3%, наличие псориаза ногтей, выявление у пациента более 3-х припухших суставов и наличие аксиального поражения – прогностически значима для высокого риска образования эрозий суставов при ПсА.

В рамках проведенного исследования, была выявлена совокупность прогностически значимых показателей высокого риска образования эрозий суставов.

Оценка риска появления эрозий у больного ПсА была выполнена с помощью многофакторного пошагового дискриминантного анализа, было получено следующее дискриминантное классификационное правило, ассоциированное с высоким риском эрозий:

У = 0,657*Х1 + 0,469*Х2 + 0,467*Х3 + 0,487*Х4 + 0,346*Х5 + 0,303*Х6 + 0,202*Х7,

где: Х1 – наличие аксиального поражения, если есть, присваивают «1 балл», если нет – «0 баллов»;

Х2 – длительность ПсА, если > 36 месяцев, присваивают «1 балл», если ≤ 36 месяцев – «0 баллов»;

Х3 – площадь поражения кожи псориазом, BSA (Body Surface Area), если BSA более 3%, присваивают «1 балл», если 3% и менее – «0 баллов»;

Х4 – число припухших суставов из 66, если более 3, присваивают «1 балл», если 3 и менее – «0 баллов»;

Х5 – псориаз ногтей, если есть, присваивают «1 балл», если нет – «0 баллов»;

Х6 – длительность псориаза, если > 60 месяцев присваивают «1 балл», если ≤ 60 месяцев – «0 баллов»;

Х7 – пол пациента, если женский, присваивают «1 балл», если мужской – «0 баллов»,

при значении У > 1,506 – делают вывод о наличии высокого риска развития эрозий суставов при ПсА.

Для оценки точности прогностической модели построен график ROC-кривой (фиг. 1). Чувствительность модели составила 59%, специфичность – 67%, достоверность - 63%.

Функции классификации; группировка: Наличие эрозий кистей и/или стоп
	нет эрозий	есть эрозии	дискриминантная функция
Аксиальное поражение	1,44606	2,10317	0,657
Длительность ПсА (>36 мес)	1,15049	1,61966	0,469
BSA >3%	1,11385	1,58061	0,467
Число припухших суставов (66) >3	2,09536	2,58224	0,487
Псориаз ногтей	1,22565	1,57200	0,346
Длительность псориаза (>60 мес)	4,39528	4,69821	0,303
Пол ж	2,08290	2,28491	0,202
Конст-та	-4,37604	-5,88212	1,506

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят определение числа припухших суставов из 66 [Duarte-García A, Leung YY, Coates LC, Beaton D, Christensen R et al. Endorsement of the 66/68 Joint Count for the Measurement of Musculoskeletal Disease Activity: OMERACT 2018 Psoriatic Arthritis Workshop Report. J Rheumatol. 2019; 46(8):996-1005. DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.181089], площади поражения кожи псориазом по BSA [Mease PJ, Etzel CJ, Huster WJ, Muram TM, Armstrong AW, et al. Understanding the association between skin involvement and joint activity in patients with psoriatic arthritis: experience from the Corrona Registry. RMD Open 2019;5:e000867. doi:10.1136/ rmdopen-2018-000867], наличия псориаза ногтей [Sobolewski P, Walecka I, Dopytalska K. Nail involvement in psoriatic arthritis. Reumatologia. 2017; 55,3:131–135 doi: https://doi.org/10.5114/reum.2017.68912], наличия у пациента аксиального поражения [Jadon D.R, Sengupta R, Nightingale A, Lindsay M, Korendowych E, et al. Axial Disease in Psoriatic Arthritis study: defining the clinical and radiographic phenotype of psoriatic spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2016; 0:1–7. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209853 ]; учитывают пол пациента, длительность псориаза и длительность ПсА.

На основании полученных сведений, вычисляют показатель У по формуле:

У = 0,657*Х1 + 0,469*Х2 + 0,467*Х3 + 0,487*Х4 + 0,346*Х5 + 0,303*Х6 + 0,202*Х7,

где: Х1 – наличие аксиального поражения, если есть, присваивают «1 балл», если нет – «0 баллов»;

Х2 – длительность ПсА, если > 36 месяцев, присваивают «1 балл», если ≤ 36 месяцев – «0 баллов»;

Х3 – площадь поражения кожи BSA, если BSA более 3%, присваивают «1 балл», если 3% и менее – «0 баллов»;

Х4 – число припухших суставов из 66 (шт.), если более 3, присваивают «1 балл», если 3 и менее – «0 баллов»;

Х5 – псориаз ногтей, если есть, присваивают «1 балл», если нет – «0 баллов»;

Х6 – длительность псориаза, если > 60 месяцев присваивают «1 балл», если ≤ 60 месяцев – «0 баллов»;

Х7 – пол пациента, если женский, присваивают «1 балл», если мужской – «0 баллов»

При значении У >1,506 – делают вывод о наличии высокого риска развития эрозий суставов при ПсА.

Пример 1.

Больная, З., 54 лет, обратилась на консультацию в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на боли и припухлость в суставах кистей и стоп, коленных, правом голеностопном суставе, боли в нижней части спины, воспалительного характера, эпизодические боли в шейном отделе позвоночника. Из анамнеза известно, что больная страдает псориазом в течение 36 лет, длительность артрита – 29 лет, дебют – с пяточного энтезита. Постепенно в течение 2-х лет развился полиартрит, присоединились воспалительные боли в пояснично-крестцовом отделе позвоночника. Пациентка длительно к врачу не обращалась, самостоятельно принимала различные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Ранее ревматологом по месту жительства был назначен метотрексат (МТ) 10 мг в неделю с повышением дозы до 15 мг/нед. Пациентка отменила терапию самостоятельно из-за выраженной тошноты. За 3 мес до обращения за консультацией пациентка была госпитализирована в клинику Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова где ей была инициирована терапия адалимумабом (Хумира) 40 мг, подкожно, проведена 1 инъекция. После выписки, на амбулаторном этапе терапия не была продолжена по организационным причинам. При осмотре: умеренно выраженный бляшечный псориаз, BSA – 6%, PASI – 8,1; псориатическая ониходистрофия (число пораженных ногтей, n = 14), число болезненных суставов (ЧБС) – 29, число припухших суставов (ЧПС) – 16, энтезиты (индекс LEI = 3). Уменьшено сгибание в поясничном отделе позвоночника – модифицированный тест Шобера = 3,8 см, снижена ротация шеи = 40 градусов. Высокая активность периферического артрита по DAPSA (Disease Activity In Psoriatic Arthritis) = 59,4; высокая активность спондилита по BASDAI (Bath Ankilosing Spondylitis Disease Activity Index) = 7,8. Отмечались высокие острофазовые показатели воспаления: СОЭ – 37 мм/час (по Панченкову), СРБ – 15 мг/л; антиген HLA-B27 не выявлен, ревматоидный фактор <10,6 МЕ/мл. По данным рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп: множественные кисты и эрозии костей, сужены щели многих суставов, деформации костей правого запястья, отдельных плюсневых головок, подвывихи в отдельных суставах, костные анкилозы в суставах правого запястья (4 рентгенологическая стадия по Steinbrocker) [Steinbrocker O., Traeger G.H., Batterman R.C. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J. Am. Med. Assoc., 1949, 140, 659-662.]. По данным рентгенографии таза выявлен двусторонний сакроилиит 3 стадии по Kellgren. По данным рентгенографии шейного отдела позвоночника: обызвествление передней продольной связки С2-С3 сегмента, частичное обызвествление на уровне С6-С7 сегмента. По данным рентгенографии поясничного отдела позвоночника с захватом двух нижне-грудных позвонков: формирующийся левосторонний синдесмофит L3-L4, правосторонний парасиндесмофит L2-L3, передний парасиндесмофит Th9-Th10. Учитывая наличие у пациентки воспалительной боли в спине, снижении позвоночных индексов, наличие двустороннего сакроилиита 3 стадии и синдесмофитов/ парасиндесмофита в шейном/ поясничном/ грудном отделах позвоночника, можно диагностировать аксиальное поражение.

Таким образом, у пациентки З. имеется совокупность следующих показателей: женский пол (Х7=1 балл), длительность псориаза > 60 месяцев (Х6=1 балл), длительность ПсА > 36 месяцев (Х2=1 балл), число припухших суставов более 3 (Х4=1 балл), наличие аксиального поражения (Х1=1 балл), площадь поражения кожи по BSA более 3% (Х3=1 балл), наличие псориаза ногтей (Х5=1 балл).

На основании полученных данных была проведена оценка риска появления эрозий :

У = 0,657*1 + 0,469*1 + 0,467*1 + 0,487*1 + 0,346*1 + 0,303*1 + 0,202*1

У = 2,931.

Показатель У – выше порогового значения – 1,506, что свидетельствует о наличие высокого риска развития эрозий суставов при ПсА.

У пациентки З. на рентгенограммах кистей и дистальных отделов стоп выявлены множественные эрозии костей, что подтверждает достоверность оценки риска заявляемым способом.

Пример № 2

Больная Р, 35 лет, поступила во 2 ревматологическое отделение ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на боль воспалительного характера в шейном, и поясничном отделах позвоночника, боли в области плечевых и тазобедренных суставов, боль и припухлость левого голеностопного сустава, суставов левой кисти. Из анамнеза известно, что диагноз псориаза был установлен 16 лет назад. В течение 5 лет – периодические боли в шейном отделе позвоночника, в течение 4 лет – артрит суставов левой кисти. Ранее при обращении к ревматологу, был диагностирован псориатический артрит, инициирована терапия МТ 10 мг/неделю per os. После приема препарата отмечала нежелательные реакции: тошноту, слабость. Также на фоне проводимой терапии отмечала частые ОРЗ, ангины, в связи с чем препарат принимался нерегулярно. Через год после обращения к ревматологу появилась боль и припухлость левого голеностопного сустава, неоднократно (№3) проводились внутрисуставные инъекции бетаметазона 1,0 мл, с кратковременным положительным эффектом в течение 1-2 недель. Еще через год стала беспокоить боль воспалительного характера в поясничном отделе позвоночника, в области прикрепления ребер к грудине, в плечевых суставах, также эпизодически беспокоили кратковременные боли в шейном отделе позвоночника. Для купирования боли принимала НПВП в полных терапевтических дозах (аэртал, ибупрофен), с кратковременным положительным эффектом. После консультации в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, пациентка госпитализирована во 2 ревматологическое отделение института. При осмотре – полиартрит: ЧБС – 9, ЧПС – 4. Позвоночные индексы: модифицированный тест Шобера – 2,5 см, боковые наклоны – 20/21 см, экскурсия грудной клетки – 4,0 см, расстояние козелок-стена – 15 см, затылок-стена – 1 см., ротация шеи 50 градусов, расстояние между лодыжками 125 см. Болезненна пальпация плантарной фасции справа. Псориаз бляшечный, BSA=7%, PASI=9,5; псориаз ногтей, число пораженных ногтей, n = 4. По результатам анализов: СОЭ – 54 мм/час, СРБ – 12,6 мг/л, ревматоидный фактор – отрицательный, HLA-B27 – отрицательный. Рентгенография кистей и стоп: суставные щели не сужены, эрозий нет, формируются околосуставные костные пролиферации в области проксимальных межфаланговых суставов 2-3 пальцев обеих стоп. Рентгенограмма таза: двусторонний сакроилиит 1-2 стадии. Рентгенография шейного отдела позвоночника: формируются задние синдесмофиты С5-С6, сужены щели дугоотросчатых суставов. МРТ крестцово-подвздошных суставов: активный сакроилиит справа, незначительно выраженный (ограниченная зона отека костного мозга). На основании жалоб, анамнеза, проведенного обследования был установлен диагноз: псориатический спондилит, с поражением шейного отдела позвоночника HLA-B27 – не асоциированный, двусторонний сакроилиит I-II ст по Kellgren, полиартрит (неэрозивный, 2 стадия), дактилит (по анамнезу), энтезиты, активность высокая (BASDAI=6,9, ASDAS-СРБ=4,08, DAPSA=28,9). ФК2. Псориаз бляшечный (BSA=7%, PASI=9,5), псориатическая ониходистрофия. В связи с наличием у больной спондилита, активного сакроилиита по данным МРТ, высокой активности заболевания, неэффективности применения НПВП, была назначена генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) – ингибитор интерлейкина 17А – секукинумаб (Козентикс), 150 мг, подкожно, по схеме: 1раз в неделю 0-1-2-3-4 (период загрузки), далее 1 раз в 4 недели. В стационаре пациентке было проведено 2 инъекции секукинумаба, далее по месту жительства лечение было продолжено. Таким образом, у больной Р. имелась совокупность следующих признаков: женский пол (Х7=1), длительность псориаза > 60 месяцев (Х6=1), длительность ПсА > 36 месяцев (Х2=1), число припухших суставов более 3 (Х4=1), наличие аксиального поражения (Х1=1), площадь поражения кожи по BSA более 3% (Х3=1), наличие псориаза ногтей (Х5=1).

На основании полученных данных вычислен показатель У по оригинальной формуле:

У = 0,657*Х1 + 0,469*Х2 + 0,467*Х3 + 0,487*Х4 + 0,346*Х5 + 0,303*Х6 + 0,202*Х7

У = 2,931.

Показатель У – выше порогового значения – 1,506, что свидетельствует о наличие высокого риска развития эрозий суставов у больной Р.

При госпитализации эрозивного процесса в суставах выявлено не было. Больной была назначена активная терапия – генно-инженерный биологический препарат (ГИБП), ингибитор интерлейкина 17А – секукинумаб 150 мг, подкожно, по стандартной схеме. При амбулаторном обследовании пациентки в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой через 2 года применения секукинумаба, выявлена низкая активность спондилита (BASDAI=2) и периферического артрита (DAPSA=6,02), а также отсутствие рентгенологического прогрессирования. По данным рентгенографии кистей и стоп – костных эрозий не выявлено.

Данное клиническое наблюдение демонстрирует отсутствие прогрессирования деструкции суставов при применении генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ). Результат терапии секукинумабом у больной Р. согласуется с данными исследования FUTURE 5 [Mease PJ, Landewé R, Rahman P, Tahir H,Singhal A et al Secukinumab provides sustained improvement in signs and symptoms and low radiographic progression in patients with psoriatic arthritis: 2-year (end-of-study) results from the FUTURE 5 study. RMD Open 2021;7:e001600. doi:10.1136/rmdopen-2021-001600], в котором было показано отсутствие рентгенологического прогрессирования у 82,3% больных, получавших Козентикс в дозе 150 мг. Таким образом, пациентам с высоким риском образования эрозий необходимо раннее назначение активной терапии, в том числе, показано применение ГИБТ, с учетом аксиального поражения и высокой активности заболевания.

Пример 3.

Пациентка Ш., 27 лет, обратилась на консультацию в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с жалобами на боли и припухлость левого коленного сустава, периодические боли в шейном отделе позвоночника. Из анамнеза известно, что больная страдает псориазом на протяжении 10 лет, псориатический артрит – диагноз поставлен за 4 мес. до обращения, начало с моноартрита левого коленного сустава. При осмотре: ЧБС – 1, ЧПС – 1, энтезит в области правого локтевого сустава, ротация шеи – 50 градусов, псориаз бляшечный, BSA – 4%, псориаз ногтей, число пораженных ногтей – n=2. По данным анализов: СОЭ – 34 мм/ч, СРБ – 26,4 мг/л, ревматоидный фактор – отрицательный, HLA-B27 – отрицательный. По данным УЗИ коленных суставов: синовит левого коленного сустава, киста Бейкера слева. По данным рентгенографии кистей и стоп: щели отдельных суставов сужены, кистовидное просветление головки 4 плюсневой кости правой стопы. Назначена терапия НПВП (аркоксиа 90 мг/сут), внутрисуставное введение ГК в коленный сустав (бетаметазон 1,0), МТ в подкожной форме (Методжект) в дозе 15- 20 мг в неделю – с хорошим эффектом и переходом на поддерживающую дозу 10 мг в неделю, аркоксиа 60 мг/сут. При рентгенографии кистей и стоп через год терапии: сужены щели отдельных суставов кистей и стоп, эрозий костей не выявлено (рентгенологическая стадия 2 по Steinbrocker). По данным рентгенографии таза: правосторонний СИ 2 ст по Kellgren, слева – подозрение на СИ (1 стадия). Через 2 года после обращения появились боли в пояснично-крестцовой области слева. При рентгенографии выявлен двусторонний сакроилиит II стадии, по данным МРТ – активный СИ слева. В связи с плохой переносимостью МТ (тошнота, рвота после введения) пациентка отменила препарат, увеличила дозу аркоксиа до 90 мг/сут., однако обострился суставной синдром. Отмечались острые дактилиты пальцев стоп, артрит первых ПлФС стоп и левого лучезапястного сустава, энтезиты, в том числе, пяточный энтезит справа. Прогрессирование псориаза, BSA – 10%. PASI – 9. СОЭ – 35 мм/ч, СРБ – 43,2 мг/л. Через год пациентке была назначена терапия таргетным синтетическим базисным противовоспалительным препаратом (тс-БПВП) – апремиласт, «Отесла» 60 мг/сутки в комбинации с МТ 15 мг/неделю в течение 6 месяцев. Эффект терапии недостаточный, сохранялись боли и припухлости коленного, голеностопного и лучезапястного суставов, дактилиты стоп (n = 4), боли в пяточной области, возникли боли воспалительного ритма в шейном и поясничном отделах позвоночника, сохранялась высокая воспалительная активность (СОЭ- 50 мм/ч, СРБ- 27,7 мг/л).

Через 8 мес. при осмотре: ЧБС – 16, ЧПС – 14, количество пальцев с острым дактилитом – 4, модифицированный тест Шобера – 6 см, экскурсия грудной клетки – 6 см, боковые наклоны – 23 см, ротация в шейном отделе – 50 градусов., расстояние козелок-стена – 15 см, затылок-стена – 3 см. BSA – 4,5%, PASI – 7, псориаз ногтей, число пораженных ногтей, n = 4. BASDAI=4,5. По данным рентгенографии кистей и дистальных отделов стоп: сужены щели многих суставов, эрозии межфаланговых суставов 1-х пальцев стоп и отдельных плюсне-фаланговых суставов (рентгенологическая стадия 3 по Steinbrocker). По данным рентгенографии таза – двусторонний сакроилиит II ст. Пациентка была включена в клиническое исследование тс-БПВП – тофацитиниб, «Яквинус», по 10 мг/сут. в комбинации с МТ 7,5 мг/нед. Отмечен хороший эффект и переносимость. Через 6 месяцев приема препарата: ЧБС – 0, ЧПС – 0, дактилиты купированы, улучшилась функция шейного отдела позвоночника (расстояние козелок-стена – 12 см, затылок-стена – 0 см, ротация шеи 80 градусов), уменьшилась площадь псориаза, BSA – 0,5%. СОЭ – 24 мм/час, СРБ – 2,7 мг/л.

Следует отметить, что пациентка обратилась к ревматологу на ранней стадии ПсА, через 5 месяцев после дебюта артрита. Уже на исходном визите обращают на себя внимание следующие признаки, совокупность которых прогностически значима в отношении развития эрозивного артрита: женский пол, наличие аксиального поражения (которое в начале заболевания проявлялось только периодическими болями в шейном отделе позвоночника и незначительным ограничением ротации шеи, а в дальнейшем подтвердилось развитием сакроилиита по данным рентгенографии и МРТ), длительность псориаза – 10 лет, площадь поражения кожи псориазом по BSA более 3%, наличие псориаза ногтей.

При вычислении показателя У по формуле:

У = 0,657*1 + 0,469*0 + 0,467*1 + 0,487*0 + 0,346*1 + 0,303*1 + 0,202*1

У = 1,975

При показателе У – выше порогового значения – 1,506, как у пациентки Ш., имеется наличие высокого риска развития эрозий суставов при ПсА, что требует раннего назначения активной терапии. Пациентке на ранней стадии заболевания был назначен МТ, что позволило добиться снижения активности ПсА. Однако, впоследствии больная самостоятельно отменила препарат. Кроме того, данные о возможности торможения рентгенологического прогрессирования метотрексатом противоречивы. Влияние МТ на замедление деструкции суставов существенно менее выражено, чем ГИБП, что подтверждается исследованиями SEAM-PsA [Philip J. Mease,1 Dafna D. Gladman,2 David H. Collier,3 Christopher T. Ritchlin,4 Philip S. Helliwell, et al. Etanercept and Methotrexate as Monotherapy or in Combination for Psoriatic Arthritis: Primary Results From a Randomized, Controlled Phase III Trial Arthritis & Rheumatology Vol. 71, No. 7, July 2019, pp 1112–1124 DOI 10.1002/art.40851] и ADEPT [Robert Landewé, Christopher T Ritchlin, Daniel Aletaha, Ying Zhang, Fabiana Ganz, et al Inhibition of radiographic progression in psoriatic arthritis by adalimumab independent of the control of clinical disease activity Rheumatology (Oxford) 2019 Jun 1;58(6):1025-1033.doi: 10.1093/rheumatology/key417.]. В дальнейшем была назначена терапия апремиластом, но, следует отметить, что данные о влиянии апремиласта на торможение прогрессирования рентгенологических изменений отсутствуют (исследования PALACE 1 – 4) [Arthur Kavanaugh, Philip J Mease, Juan J Gomez-Reino, Adewale O Adebajo, Jürgen Wollenhaupt, Dafna D Gladman et al Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor. Ann Rheum Dis 2014 Jun;73(6):1020-6.doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205056.; Maurizio Cutolo, Gary E Myerson, Roy M Fleischmann, Frédéric Lioté, Federico Díaz-González et al. A Phase III, Randomized, Controlled Trial of Apremilast in Patients with Psoriatic Arthritis: Results of the PALACE 2 Trial. J Rheumatol. 2016 Sep;43(9):1724-34.doi: 10.3899/jrheum.151376; Christopher J Edwards, Francisco J Blanco, Jeffrey Crowley, Charles A Birbara, Janusz Jaworski, et al Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with psoriatic arthritis and current skin involvement: a phase III, randomised, controlled trial (PALACE 3) Ann Rheum Dis 2016 Jun;75(6):1065-73.doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207963; Alvin F Wells, Christopher J Edwards, Alan J Kivitz, Paul Bird, Dianne Nguyen,et al. Apremilast monotherapy in DMARD-naive psoriatic arthritis patients: results of the randomized, placebo-controlled PALACE 4 trial. Rheumatology 2018; 57(7):1253–1263, doi:10.1093/rheumatology/key032]. За этот период (интервал между исходным и повторным рентгенологическим обследованием кистей и стоп – 3,5 г) у пациентки развился эрозивный процесс в суставах стоп. Впоследствии больная получала терапию тофацитинибом. Но тофацитиниб был инициирован только через 5 лет от начала заболевания. Тофацитиниб, как и ГИБП, задерживает рентгенологическое прогрессирование (исследование OPAL BROADEN) [Philip Mease, M.D., Stephen Hall, M.D., Oliver FitzGerald, M.D., Désirée van der Heijde, Ph.D., Joseph F. Merola et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;377:1537-1550 DOI: 10.1056/NEJMoa1615975]. Однако для предотвращения деструкции суставов требуется раннее терапевтическое вмешательство.

Это клиническое наблюдение демонстрирует необходимость раннего применения активной терапии (ГИБП, ингибиторы Янус-киназ) у пациентов с высоким риском развития эрозий суставов.

Представленные клинические примеры свидетельствуют о следующих факторах:

1. В ревматологической практике имеется задержка в выявлении высокого риска образования эрозий суставов у больных ПсА.

2. Полученная нами оригинальная формула для выявления высокого риска образования эрозий у больных ПсА, учитывающая совокупность прогностически значимых показателей, на практике показала свою эффективность.

3. Применение заявляемого способа на ранних стадиях заболевания способствует более раннему началу адекватной активной терапии, в том числе назначению ГИБП и ингибиторов Янус-киназ больным с высоким риском образования эрозий, с учетом наличия у этих пациентов, аксиального поражения, распространенного псориаза, псориаза ногтей, высокой активности заболевания.

Способ оценки риска появления эрозий суставов у больного псориатическим артритом (ПсА), характеризующийся тем, что проводят определение комплекса диагностически значимых показателей: число припухших суставов, площадь поражения кожи псориазом по BSA, наличие псориаза ногтей, наличие у пациента аксиального поражения, пол пациента, длительность псориаза и длительность ПсА, на основании совокупности полученных данных определяют риск появления эрозий у больного ПсА (У) по формуле:

У = 0,657*Х1 + 0,469*Х2 + 0,467*Х3 + 0,487*Х4 + 0,346*Х5 + 0,303*Х6 + 0,202*Х7,

при этом Х1 оценивают: «0 баллов» в случае отсутствия аксиального поражения, «1 балл» - в случае его наличия;

Х2 оценивают длительность ПсА: «1 балл» в случае > 36 месяцев, если ≤ 36 месяцев – «0 баллов»;

Х3 оценивают площадь поражения кожи псориазом, BSA: «1 балл» в случае BSA более 3%, если 3% и менее – «0 баллов»;

Х4 оценивают число припухших суставов: «1 балл» в случае более 3, «0 баллов» - если 3 и менее;

Х5 оценивают наличие псориаза ногтей: «1 балл» - если выявлено наличие псориаза, если нет – «0 баллов»;

Х6 оценивают длительность псориаза: «1 балл» при длительности заболевания > 60 месяцев, если ≤ 60 месяцев – «0 баллов»;

Х7 – пол пациента: женский - «1 балл», мужской – «0 баллов»,

при значении У ≥ 1,506 – делают вывод о наличии риска развития эрозий суставов при ПсА.