Солюбилизированные апиразы, способы и применение

Авторы патента:

ХАРАЛДССОН, Берье (CH)

ЧИРИЛЛО, Агостино (CH)

ЭБЕРСБАХ, Хилмар (CH)

ХУБЕР, Томас (CH)

ЮНГЕ, Гвидо (CH)

ЛИНК, Регина (CH)

ВАРНКЕ, Макс (CH)

ЦЗОУ, Чао (CH)

C12N9/14 - гидролазы (3.)

A61P31/12 - противовирусные средства

A61K45/06 - Лекарственные препараты, содержащие активные ингредиенты, не отнесенные к группам A61K 31/00- A61K 41/00

A61K38/46 - гидролазы (3)

Владельцы патента RU 2791992:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой солюбилизированную человеческую апиразу, содержащую модификации: N-концевую делецию, C-концевую делецию и модификацию центральной области, где длина N-концевой делеции составляет от 30 до 50 аминокислот, длина C-концевой делеции составляет от 20 до 40 аминокислот, и модификация центральной области включает в себя делецию от 10 до 15 последовательно расположенных аминокислот, где делеция представляет собой делецию аминокислот под номерами от 193 до 204 по отношению к последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1 и где модификация центральной области включает в себя точечную мутацию, предусматривающую одну, две, три, четыре или пять точечных мутаций по отношению к последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1, выбранных из группы, состоящей из K71E, N73Q, V95A, G102D, Y104S, T106S, R113M, L149M, V151A, E173D, T229A, L254M, K258R, W263R, E276D, N292Q, R304G, I319T, N327Q, A362N, F365S, N371Q, K405N, Y412F, L424Q, H436D, I437N, F439S, G441D, N457Q, P463S и S469R. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения повреждения тканей, содержащей терапевтически эффективную дозу апиразы и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения повреждения тканей. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 12 ил., 35 табл., 16 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к разработке и терапевтическому применению солюбилизированных полипептидных апираз, фармацевтических композиций и способам, применимым для предупреждения и лечения повреждения тканей.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Апираза (ATP-дифосфатаза, аденозиндифосфатаза, ADPаза или ATP-дифосфогидролаза) представляет собой группу ферментов, связанных с цитоплазматической мембраной, активных в отношении как ди-, так и трифосфатов нуклеотидов (NDP и NTP) и гидролизующих NTP с получением монофосфатов нуклеотидов (NMP) в ходе двух отдельных последовательных стадий, протекающих с высвобождением фосфата, при этом NDP выступают в качестве промежуточных соединений. Большинство экто-ATPаз, которые встречаются на клеточной поверхности и гидролизуют внеклеточные нуклеотиды, принадлежат к данному семейству ферментов. Они отличаются от ATPаз, которые специфично гидролизуют ATP, тем, что гидролизуют как ATP, так и ADP.

Первая ставшая известной человеческая апираза - эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаза-1 (ген: ENTPD1, белок: NTPDаза 1), также известная как кластер дифференцировки 39 (CD39, UniProt P49961, или SEQ ID NO: 1) - представляет собой фермент, локализованный на клеточной поверхности, с каталитическим центром, обращенным во внеклеточное пространство.

В известном семействе CD39 человека его представитель CD39L3 известен как эктоапираза (экто-ATPDаза) и в отношении биохимической активности занимает промежуточное положение между CD39 и CD39L1 (экто-ATPазой). В частности, CD39L3 человека был солюбилизирован и очищен для терапевтических целей, например, как раскрыто в US7247300B1 (включенном в данный документ посредством ссылки) или включено в данный документ под SEQ ID NO: 3.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, помимо прочего, основано на неожиданном обнаружении того, что некоторые модификации солюбилизированной человеческой апиразы, такой как CD39 человека, приводят к получению удивительно активного белка, который в то же время является безопасным и простым в изготовлении.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предусмотрена солюбилизированная человеческая апираза, содержащая по меньшей мере две модификации, выбранные из перечня, состоящего из N-концевой делеции, C-концевой делеции и модификации центральной области.

В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит N-концевую делецию, C-концевую делецию и модификацию по типу делеции.

В одном варианте осуществления модификация центральной области включает делецию одной или нескольких аминокислот. В другом варианте осуществления модификация центральной области включает точечную мутацию одной или нескольких аминокислот, такую как мутация по типу замены. В еще одном варианте осуществления модификация центральной области представляет собой комбинацию делеции одной или нескольких аминокислот и точечной мутации, такой как мутация по типу замены, одной или нескольких аминокислот.

N-концевая делеция может представлять собой делецию от 30 до 50 аминокислот на N-конце последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1, такую как делеция 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 аминокислот. В предпочтительном варианте осуществления N-концевая делеция представляет собой делецию 34, 37, 38 или 45 аминокислот.

C-концевая делеция может представлять собой делецию от 20 до 40 аминокислот на C-конце последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1, такую как делеция 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 или 40 аминокислот. В предпочтительном варианте осуществления C-концевая делеция представляет собой делецию 22, 29 или 37 аминокислот.

Делеция в центральной области может представлять собой делецию от 10 до 15 последовательно расположенных аминокислот последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1, такую как делеция 10, 11, 12, 13, 14 или 15 аминокислот. В предпочтительном варианте осуществления делеция в центральной области представляет собой делецию 12 аминокислот, таких как аминокислоты под номерами от 193 до 204, по отношению к последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1.

В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит одну, две, три, четыре или пять точечных мутаций по отношению к последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1, выбранных из группы, состоящей из K71E, N73Q, V95A, G102D, Y104S, T106S, R113M, L149M, V151A, E173D, T229A, L254M, K258R, W263R, E276D, N292Q, R304G, I319T, N327Q, A362N, F365S, N371Q, K405N, Y412F, L424Q, H436D, I437N, F439S, G441D, N457Q, P463S, и S469R.

В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 76, и SEQ ID NO: 78.

В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 и SEQ ID NO: 141.

В одном конкретном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 229.

В одном конкретном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза состоит из последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 213, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO: 227, SEQ ID NO: 217, SEQ ID NO: 209, SEQ ID NO: 221, SEQ ID NO: 72, SEQ ID NO: 215, SEQ ID NO: 223, SEQ ID NO: 211, SEQ ID NO: 58 и SEQ ID NO: 229.

В предпочтительном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 72 и SEQ ID NO: 229.

В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит SEQ ID NO: 58. В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит SEQ ID NO: 72. В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза содержит SEQ ID NO: 229.

В предпочтительном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза состоит из последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 72 и SEQ ID NO: 229.

В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза состоит из SEQ ID NO: 58. В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза состоит из SEQ ID NO: 72. В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза состоит из SEQ ID NO: 229.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу апиразы согласно первому аспекту настоящего изобретения и один или несколько предусмотренных фармацевтически приемлемых носителей.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько дополнительных активных ингредиентов.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения предусмотрена выделенная апираза согласно первому аспекту для применения в качестве лекарственного препарата.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения предусмотрена выделенная апираза согласно первому аспекту для применения в лечении повреждения тканей.

Повреждение тканей может представлять собой острое повреждение головного мозга (инсульт); острую полиорганную недостаточность; отсроченную функцию трансплантата после трансплантации почки или других солидных органов; ожог; лучевое поражение; острое повреждение в связи с травмой и/или гипоксией, такое как острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) или повреждение легких; острое повреждение почек, такое как острое повреждение почек вследствие хирургической операции на органах грудной клетки (например, замены аортального клапана, аортокоронарного шунтирования), или сепсиса, или рабдомиолиза, или токсических эффектов антибиотиков или других лекарственных препаратов; острое повреждение миокарда.

В другом варианте осуществления четвертый аспект настоящего изобретения относится к выделенной апиразе согласно первому аспекту настоящего изобретения для применения в лечении отсроченной функции трансплантата (DGF), острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), острого инфаркта миокарда (AMI), травматического повреждения головного мозга (TBI)/острого ишемического инсульта (AIS), ишемически-реперфузионного повреждения (IRI) или их комбинаций, часто называемых формами полиорганной недостаточности (MOF).

В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза, применяемая для лечения острого повреждения почек, ассоциированного с хирургической операцией на сердце, содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 72. В одном варианте осуществления солюбилизированная человеческая апираза, применяемая для лечения острого повреждения почек, ассоциированного с хирургической операцией на сердце, содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 229.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению выделенной апиразы согласно первому аспекту настоящего изобретения для лечения острого повреждения почек, ассоциированного с сепсисом.

В одном варианте осуществления четвертого аспекта солюбилизированная человеческая апираза для применения в лечении острого повреждения почек, ассоциированного с сепсисом, содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения повреждения тканей у субъекта-человека, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективной дозы солюбилизированной человеческой апиразы согласно первому аспекту. Один вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения относится к способу лечения острого повреждения почек, ассоциированного с хирургической операцией на сердце, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективной дозы выделенной апиразы согласно первому аспекту настоящего изобретения.

Другой вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения относится к способу лечения отсроченной функции трансплантата (DGF), острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), острого инфаркта миокарда (AMI), травматического повреждения головного мозга (TBI)/острого ишемического инсульта (AIS), ишемически-реперфузионного повреждения (IRI) или их комбинаций, часто называемых формами полиорганной недостаточности (MOF), включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективной дозы выделенной апиразы согласно первому аспекту настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления пятого аспекта солюбилизированная человеческая апираза, применяемая в способе лечения острого повреждения почек, ассоциированного с хирургической операцией на сердце, содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 72 или SEQ ID NO: 229.

Один вариант осуществления пятого аспекта настоящего изобретения относится к способу лечения острого повреждения почек, ассоциированного с сепсисом, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективной дозы выделенной апиразы согласно первому аспекту настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления пятого аспекта солюбилизированная человеческая апираза, применяемая в способе лечения острого повреждения почек, ассоциированного с сепсисом, содержит аминокислотную последовательность под SEQ ID NO: 58, SEQ ID NO: 72 или SEQ ID NO: 229. Повреждение тканей может представлять собой острое повреждение головного мозга (инсульт); острую полиорганную недостаточность; отсроченную функцию трансплантата после трансплантации почки или других солидных органов; ожог; лучевое поражение; острое повреждение в связи с травмой и/или гипоксией, такое как острый респираторный дистресс-синдром (ARDS) или повреждение легких; острое повреждение почек, такое как острое повреждение почек вследствие хирургической операции на органах грудной клетки (например, замены аортального клапана, аортокоронарного шунтирования), или сепсиса, или рабдомиолиза, или токсических эффектов антибиотиков или других лекарственных препаратов; острое повреждение миокарда.

В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения предусмотрена выделенная молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая любую апиразу согласно первому аспекту.

В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения предусмотрен клонирующий или экспрессионный вектор, содержащий одну или несколько последовательностей нуклеиновой кислоты согласно шестому аспекту, где вектор является подходящим для рекомбинантного получения выделенной апиразы согласно первому аспекту.

В соответствии с восьмым аспектом настоящего изобретения предусмотрена клетка-хозяин, содержащая один или несколько клонирующих или экспрессионных векторов согласно седьмому аспекту.

В соответствии с девятым аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ получения апиразы согласно первому аспекту, включающий культивирование клетки-хозяина по восьмому аспекту, очистку и извлечение указанной апиразы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 представлено выравнивание последовательностей;

на фигуре 2A представлен уровень экспрессии CD39 человека в содержащей его надосадочной жидкости, определенный с помощью вестерн-блоттинга с применением антитела к APP в соответствии с вариантом осуществления;

на фигуре 2B представлен уровень экспрессии вариантов CD39 человека с делецией цистеинового мостика в содержащей их надосадочной жидкости, определенный с помощью вестерн-блоттинга с применением антитела к APP в соответствии с вариантом осуществления;

на фигуре 3 представлен график, демонстрирующий результаты твердофазного анализа ATPазы для вариантов CD39;

на фигуре 4 представлен график, демонстрирующий твердофазное расщепление ATP на клетках HEK293, трансформированных с помощью вариантов CD39 человека в соответствии с вариантом осуществления;

на фигуре 5 представлена схема вектора в соответствии с вариантом осуществления;

на фигуре 6 представлена модель ферментативной активности на основе стационарного приближения;

на фигуре 7 представлен обзор кинетических данных и аппроксимация моделью для белка в соответствии с вариантом осуществления;

на фигуре 8 представлен обзор кинетических данных и аппроксимация моделью для белка в соответствии с вариантом осуществления;

на фигуре 9 представлен обзор кинетических данных и аппроксимация моделью для белка в соответствии с вариантом осуществления;

на фигуре 10 представлено схематическое изображение условий эксперимента;

на фигуре 11 представлен график, демонстрирующий уровни AMP для белков в соответствии с вариантами осуществления; и

на фигуре 12 представлены графики, демонстрирующие результаты, полученные in vivo, для белков в соответствии с вариантами осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение, помимо прочего, основано на неожиданном обнаружении того, что некоторые модификации солюбилизированного CD39 приводят к получению удивительно активного белка, который является безопасным и простым в изготовлении.

Как будет показано в конкретных примерах ниже, предпочтительным вариантом осуществления является солюбилизированная человеческая апираза, содержащая по меньшей мере две модификации, выбранные из перечня, состоящего из N-концевой делеции, С-концевой делеции и делеции в центральной области, такая как солюбилизированная человеческая апираза, содержащая последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 70, SEQ ID NO: 76, и SEQ ID NO: 78.

Авторами настоящего изобретения были опробованы несколько разных стратегий модификации последовательности с целью получения солюбилизированной человеческой апиразы как с сохраненной активностью, так и со способностью экспрессироваться, так, чтобы в то же время не вводить слишком много модификаций из-за риска повышения иммуногенности и, таким образом, повышенного риска безопасности. Неожиданно оказалось, что одной из модификаций последовательности, которая, как обнаруживалось, одновременно повышала как эффективность, так и способность к экспрессии у человеческой апиразы и в то же время не добавляла слишком высокий риск иммуногенности, являлась делеция в центральном участке - так называемая модификация дельта-MIL (ΔMIL).

Для повышения экспрессии солюбилизированной человеческой апиразы в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения проводили тестирование N-концевых экспрессионных меток. Различные N-концевые экспрессионные метки известны из уровня техники, однако неожиданно оказалось, что не все метки функционировали. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что функционировали только некоторые из меток, что нельзя было предугадать.

Этими N-концевыми метками были SEQ ID NO: 131, SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135, SEQ ID NO: 137, SEQ ID NO: 139 или SEQ ID NO: 141. Как показано в данном документе, особенно предпочтительными метками являются SEQ ID NO: 133, SEQ ID NO: 135 или SEQ ID NO: 137.

Конкретные подробности изложены в примерах 9-13 ниже. Тем не менее, с целью иллюстрации непредсказуемой природы этих примеров в таблице 1 приведен сравнительный сводный обзор.

Таблица 1. Сводный обзор предпочтительных вариантов осуществления
Конструкция	Модификации	Активность по сравнению с исходной EP28	Титр (г/л)
	Номер N-концевой аминокислоты из SEQ ID NO: 131	Число точечных мутаций	In vitro	In vivo
EP1xEP17	6	2	1,5x		0,6
EP17xEP19	6	2	1,5x		0,26
EP1xEP17xEP19	6	3	1,5x		0,46
EP17xEP19	3	2	1,5x		0,40
EP1xEP17xEP19	3	3	1,5x		0,58
EP1	3	1	1x		0,29
EP1xEP14	3	2	4x		0,50
EP28	16	0	1x	1x	0,08
EP1xEP17_K405N	15	3	1,5x	1x	1,4
EP1xEP14	6	2	4x		0,3
EP1xEP17	3	2	1,5x		0,68
EP28	3	0	1x		0,10
EP14	3	1	4x	4x	0,27

1. Определения

Для облегчения практического осуществления настоящего изобретения специалистом в данной области во всем настоящем описании используются следующие термины.

Термины "CD39" и "hCD39" используются в качестве синонимов во всем настоящем изобретении и, если не указано иное, означают кластер дифференцировки 39 (CD39) человека в соответствии с UniProt P49961 или SEQ ID NO: 1.

Термин "апираза" относится к человеческой апиразе, если не указано иное. Термин "солюбилизированная апираза", используемый в данном документе, означает, что апираза, которая, будучи белком дикого типа, существует в форме, связанной с клеточной мембраной, была модифицирована таким образом, что она больше не связана с клеточной мембраной, а существует в растворимом состоянии, т. е. больше не заякорена на клеточной мембране.

Аббревиатура "MIL" относится к петле, взаимодействующей с мембраной, которая представляет собой центральную часть белка CD39 дикого типа (человека), взаимодействующую с клеточной мембраной, в дополнение к N-концевой и C-концевой частям, которые физически заякорены в клеточной мембране. Термин "дельта-MIL" или "ΔMIL" относится к делеции последовательности MIL в CD39 дикого типа (человека).

Термин "приблизительно" по отношению к числовому значению х означает, например, +/- 10%. В случае использования перед числовым диапазоном или перечнем чисел термин "приблизительно" применяется к каждому числу в ряду, например, фразу "приблизительно 1-5" следует интерпретировать как "от приблизительно 1 до приблизительно 5", или, например, фразу "приблизительно 1, 2, 3, 4" следует интерпретировать как "приблизительно 1, приблизительно 2, приблизительно 3, приблизительно 4 и т. д."

Слово "по сути" не исключает "полностью", например, композиция, которая "по сути не содержит" Y, может полностью не содержать Y. В случае необходимости слово "по сути" может быть опущено из определения по настоящему изобретению.

Термин "содержащий" охватывает "включающий", а также "состоящий", например, композиция, "содержащая" X, может состоять исключительно из X или может включать что-либо дополнительное, например X+Y.

Термин "идентичность" в отношении нативного полипептида и его функционального производного определяется в данном документе как процентная доля аминокислотных остатков в последовательности-кандидате, которые идентичны остаткам соответствующего нативного полипептида после выравнивания последовательностей и, при необходимости, введения гэпов для достижения максимального процента идентичности, и без учета каких-либо консервативных замен в качестве части идентичности последовательностей. Ни N- или C-концевые удлинения, ни вставки не должны рассматриваться как уменьшающие идентичность. Способы и компьютерные программы для выравнивания хорошо известны. Процент идентичности можно определить с помощью стандартных алгоритмов выравнивания, например, с помощью средства поиска основного локального выравнивания (BLAST), описанного Altshul et al. ((1990) J. Mol. Biol., 215: 403-410); алгоритма Needleman et al. ((1970) J. Mol. Biol., 48: 444-453) или алгоритма Meyers et al. ((1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11-17). Набором параметров может служить матрица весов Blosum 62 со штрафом за введение гэпа 12, штрафом за продление гэпа 4 и штрафом за гэп со сдвигом рамки считывания 5. Процент идентичности между двумя аминокислотными или нуклеотидными последовательностями также можно определить с помощью алгоритма E. Meyers и W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17), который был включен в программу ALIGN (версии 2.0), с использованием таблицы весов замен остатков PAM120, штрафа за удлинение гэпа 12 и штрафа за введение гэпа 4.

Термин "аминокислота(аминокислоты)" относится, например, ко всем встречающимся в природе L-α-аминокислотам и включает D-аминокислоты. Фраза "вариант аминокислотной последовательности" относится к молекулам с некоторыми отличиями в их аминокислотных последовательностях по сравнению с последовательностями согласно настоящему изобретению. Варианты аминокислотной последовательности белка согласно настоящему изобретению, например, с указанной последовательностью, по-прежнему обладают активностью апиразы. Варианты аминокислотной последовательности включают варианты с заменой (варианты, в которых был удален по меньшей мере один аминокислотный остаток и другая аминокислота вставлена на его место в то же положение в полипептиде согласно настоящему изобретению), варианты со вставкой (варианты с одной или несколькими аминокислотами, вставленными в непосредственной близости от аминокислоты в определенном положении в полипептиде согласно настоящему изобретению) и варианты с делецией (варианты, в которых одна или несколько аминокислот удалены в полипептиде согласно настоящему изобретению).

Термин "лечение" или "лечить" в данном документе определен как применение или введение субъекту апиразы согласно настоящему изобретению или применение или введение субъекту или в выделенную ткань или линию клеток, полученную от субъекта, фармацевтической композиции, содержащей указанную апиразу, где у субъекта имеется повреждение тканей, симптом, ассоциированный с повреждением тканей, где целью является ослабление, уменьшение интенсивности или улучшение течения повреждения тканей или любых ассоциированных симптомов повреждения тканей, помимо прочего, посредством снижения уровней внеклеточного ATP.

Термин "лечение" предназначен также для обозначения применения или введения субъекту фармацевтической композиции, содержащей апиразу, или применение или введение в выделенную ткань или линию клеток, полученную от субъекта, фармацевтической композиции, содержащей апиразу по настоящему изобретению, где у субъекта имеется повреждение тканей или симптом, ассоциированный с повреждением тканей, где целью является ослабление, уменьшение интенсивности или улучшение течения повреждения тканей или любых ассоциированных симптомов повреждения тканей.

Термин "предупреждать" или "предупреждение" относится к профилактическому или предупредительному лечению; он относится к задержке начала проявления или предупреждению начала проявления заболевания, нарушений и/или симптомов, ассоциированных с ним.

Как используется в данном документе, субъект "нуждается в" лечении, если в результате такого лечения такой субъект получил бы пользу с биологической, медицинской точки зрения или с точки зрения качества его жизни.

Термин "фармацевтически приемлемый" означает нетоксичный материал, который не препятствует эффективности биологической активности активного(активных) ингредиента(ингредиентов).

Используемый в данном документе термин "вводить" или "введение" рассматриваемого соединения означает предоставление соединения по настоящему изобретению и его пролекарств субъекту, нуждающемуся в лечении. Введение "в комбинации с" одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами включает одновременное (параллельное) и последовательное введение в любом порядке и любым путем введения.

Используемый в данном документе термин "терапевтически эффективная доза" относится к дозе (количеству) апиразы, которая является эффективной при введении однократной или многократных доз пациенту (такому как человек) для лечения, предупреждения, предупреждения начала проявления, излечения, задержки, снижения тяжести, уменьшения интенсивности по меньшей мере одного симптома нарушения или рецидивирующего нарушения или продления выживаемости пациента свыше ожидаемой при отсутствии такого лечения. В случае его применения в отношении индивидуального активного ингредиента (например, апиразы), который вводится отдельно, данный термин относится только к этому ингредиенту. В случае его применения в отношении комбинации данный термин относится к объединенным дозам или количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводят ли их в комбинации, последовательно или одновременно.

Фраза "схема дозирования" означает схему, применяемую для лечения болезни, например, протокол введения доз, применяемый во время лечения повреждения тканей.

Фраза "средства для введения" используется для обозначения любого доступного инструмента для системного введения лекарственного средства пациенту, в том числе без ограничения предварительно заполненного шприца, флакона и шприца, шприца-ручки, автоинжектора, капельницы и пакета для внутривенного (i. v.) введения, помпы, пластырной помпы и т. д. С помощью таких изделий пациент может сам вводить лекарственное средство (т. е. вводить лекарственное средство себе самостоятельно), или лекарственное средство может вводить врач.

2. Пример 1: CD39, не связанный с мембраной

Апираза CD39 человека дикого типа (hCD39, UniProt P49961 или SEQ ID NO: 1) в естественных условиях заякорена в клеточной мембране с помощью трансмембранного домена на N-конце (предположительно представленного а. к. 17-37), предполагаемой центральной петли, взаимодействующей с мембраной (MIL, предположительно представленной а. к. 193-204), и C-концевого трансмембранного домена (предположительно представленного а. к. 479-499). Для обеспечения возможности экспрессии растворимого варианта CD39 с использованием клетки-хозяина, являющейся клеткой млекопитающего, несколько элементов последовательности CD39 модифицировали с получением не связанного с мембраной, или солюбилизированного, белка. Природную лидерную последовательность и N-концевую трансмембранную область заменяли на секреторную лидерную последовательность и метку для очистки (SEQ ID NO: 133). Границы внеклеточного домена CD39 изменяли для оптимизации параметров экспрессии, очистки и активности (аминокислоты №№ 38-476 из SEQ ID NO: 1, аминокислоты №№ 39-469 из SEQ ID NO: 1, аминокислоты 46-461 из SEQ ID NO: 1 и аминокислоты 46-476 из SEQ ID NO: 1 соответственно). Влияние цистеиновых остатков и дисульфидных мостиков на склонность к агрегации и ферментативную активность систематически оценивали путем замены цистеиновых остатков аланином или путем укорачивания петли, образуемой дисульфидным мостиком (SEQ ID NO: 107, 109, 111, 113 и 115). Фрагмент из гидрофобных аминокислот был описан в работе, посвященной структуре CD39 крысы (Zebisch et al, J.Mol. Biol. (2012), 415, 288-306, CD39 крысы дикого типа, Uniprot P97687, представленный под SEQ ID NO: 2), и есть основания полагать, что данная петля может взаимодействовать с клеточной мембраной (MIL). Авторы применяли эти полученные данные к последовательности CD39 человека путем выравнивания последовательностей и получали варианты CD39 с делецией петли (CD39ΔMIL или EP28, представленные под SEQ ID NO: 4). Проводили оценку влияния делеции (или дельта/Δ) MIL на уровень экспрессии функционального CD39 и термическую стабильность.

Как можно видеть на фигуре 1, на которой показано выравнивание последовательностей SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 4, N-концевые аминокислоты 1-27, C-концевые аминокислоты 477-510 и аминокислоты 193-204 центральной петли, взаимодействующей с мембраной (MIL), подвергали делеции в wtCD39 (SEQ ID NO: 1) с образованием CD39ΔMIL (SEQ ID NO: 4).

Проводили изучение влияния различных модификаций последовательностей на термическую стабильность. Кроме того, проводили изучение влияния различных модификаций последовательностей на выход экспрессии и содержание мономеров на клетках CHO.

(1) Способы

(a) Получение экспрессионных плазмид

Последовательности ДНК, кодирующие hCD39 с различными вариантами границ и делецией петли, взаимодействующей с мембраной (MIL), заказывали в GeneArt (Life Technologies Inc., Регенсбург, Германия) с оптимизацией кодонов для Homo sapiens. Последовательности, кодирующие варианты hCD39, субклонировали с применением стандартных методик молекулярной биологии из векторов, полученных в GeneArt, или их вариантов, полученных в собственной лаборатории, в экспрессионный вектор, подходящий для секреции в клетках млекопитающих. В модифицированных олигонуклеотидах были намечены мутации по типу замены цистеина на аланин, присутствующие в вариантах с делецией цистеинового мостика, и после последующей стадии сборочной ПЦР полученные фрагменты субклонировали в тот же экспрессионный вектор, упомянутый ранее. Элементы экспрессионного вектора включают промотор (тандем энхансер-промотор цитомегаловируса (CMV)), сигнальную последовательность для облегчения секреции, сигнал полиаденилирования и терминатор транскрипции (ген гормона роста крупного рогатого скота (BGH)), элемент, обеспечивающий возможность эписомальной репликации и репликации у прокариот (например, точку начала репликации SV40 и ColE1 или другие, известные из уровня техники), и элементы для обеспечения возможности отбора (ген устойчивости к ампициллину и маркер устойчивости к зеоцину). Перечень усеченных, солюбилизированных вариантов CD39 человека представлен в таблице 2, где нумерация аминокислотных модификаций проведена по отношению к SEQ ID NO: 1.

Таблица 2. Усеченные, солюбилизированные варианты CD39 человека
Ссылочное название	ID аминокислотной последовательности	Модификация(модификации)
CD39(aa39-469)	SEQ ID NO: 99	N- и C-концевые усечения
CD39(aa46-476)	SEQ ID NO: 101	N- и C-концевые усечения
CD39(aa46-461)	SEQ ID NO: 103	N- и C-концевые усечения
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)	SEQ ID NO: 105	N- и C-концевые усечения и делеция в центральной области
CD39(aa46-461)_дельта-cys1	SEQ ID NO: 107	N- и C-концевые усечения и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_дельта-cys2	SEQ ID NO: 109	N- и C-концевые усечения и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_дельта-cys3	SEQ ID NO: 111	N- и C-концевые усечения и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_дельта-cys4	SEQ ID NO: 113	N- и C-концевые усечения и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_дельта-cys5	SEQ ID NO: 115	N- и C-концевые усечения и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys1	SEQ ID NO: 117	N- и C-концевые усечения, делеция в центральной области и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys2	SEQ ID NO: 119	N- и C-концевые усечения, делеция в центральной области и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys3	SEQ ID NO: 121	N- и C-концевые усечения, делеция в центральной области и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys4	SEQ ID NO: 123	N- и C-концевые усечения, делеция в центральной области и делеция цистеина
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys5	SEQ ID NO: 125	N- и C-концевые усечения, делеция в центральной области и делеция цистеина
CD39(aa38-476)_дельта-337-344	SEQ ID NO: 127	N- и C-концевые усечения и делеция цистеина
CD39(aa38-476)_C338A_C343A	SEQ ID NO: 129	N- и C-концевые усечения и точечные мутации по типу замены цистеина

(b) Микромасштабная экспрессия вариантов hCD39

Клетки 293-6E (раскрытые в WO2006096989A2, включенной в данный документ посредством ссылки) были выбраны для микромасштабного эксперимента в качестве одной из предпочтительных линий клеток-хозяев для транзиентной экспрессии белков при отсутствии сыворотки крови. Трансфекцию проводили с применением FuGene HD (Roche Applied Science, кат. № 04709705001) в качестве реагента для трансфекции. Клетки 293-6E культивировали в виде суспензионной культуры с использованием бессывороточной культуральной среды V3 (BioConcept, кат. № V3-K) для трансфекции и размножения клеток. Клетки выращивали во встряхиваемых колбах Corning (Corning, Тьюксбери, Массачусетс) на орбитальном шейкере (100-120 об./мин.) в увлажненном инкубаторе при 5% CO₂ (в колбах, содержащих посевную культуру). Для трансфекции клетки в посевных культурах следует поддерживать в экспоненциальной фазе роста (при показателях плотности клеток от 5×10⁵ до 3×10⁶/мл), и они должны демонстрировать жизнеспособность > 90%. Показатели плотности клеток за пределами данного диапазона приводят либо к лаг-фазе после разбавления, либо к снижению эффективности трансфекции.

Для микромасштабных (0,5 мл) трансфекций аликвоту клеток отбирали из посевных культур и доводили до 0,5×10⁶ клеток/мл с помощью бессывороточной культуральной среды V3. Раствор ДНК (называемый раствором 1) получали путем разбавления 0,5 мкг экспрессионных плазмид для hCD39 в 14 мкл бессывороточной культуральной среды V3, затем 2,3 мкл раствора FuGene HD также разбавляли в 14 мкл бессывороточной культуральной среды V3 (раствор 2). Оба раствора инкубировали в течение 5-10 мин. при комнатной температуре (RT). Затем раствор 2 добавляли в раствор 1 при осторожном перемешивании и инкубировали в течение еще 5-15 минут при комнатной температуре. Смесь для трансфекции затем добавляли к 0,5 мл клеток с плотностью 0,5×10⁶ клеток/мл, высеянных в 48-луночный планшет для культивирования тканей (Corning, Тьюксбери, Массачусетс), и планшет помещали на орбитальный шейкер (300 об./мин.) в увлажненном инкубаторе при 5% CO₂. Культуру собирали через 3 дня после трансфекции посредством центрифугирования при 4000 об./мин. в течение 10 минут при 4°C (Heraeus Multifuge 3 S-R, Thermo Scientific, Рокфорд, Иллинойс). Извлеченную надосадочную жидкость культуры клеток хранили при 4°C до дальнейшей обработки.

Вестерн-блот-анализ надосадочной жидкости, полученной при микромасштабной экспрессии, проводили с целью проверки экспрессии и правильного образования рекомбинантных вариантов hCD39. 8 мкл надосадочной жидкости разбавляли в загрузочном буфере E-PAGE™ (4x, Invitrogen, № EPBNF-01) и загружали в 8% гель E-Page 48 (Invitrogen, № EP04808) в невосстанавливающих условиях. Прогон в геле проводили с помощью устройства Mother E-Base (Invitrogen) в течение 23 минут, и белки переносили на нитроцеллюлозную мембрану (Invitrogen IB301001) с помощью системы iBlot (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя (7-минутный прогон). После 3-кратного промывания в TBS/0,05 Tween20 (TBST) мембрану инкубировали в течение 1 часа в присутствии 5% молока/TBST при осторожном взбалтывании с последующей инкубацией в течение 1 часа в присутствии 4 мкг/мл раствора антитела к APP мыши (антитела, вырабатываемого против пептидного фрагмента белка-предшественника амилоида (APP), применяемого для мечения белков, которое получено в собственной лаборатории Novartis), разбавленного в 2% молоке/TBST. После дополнительных 3 стадий промывания мембрану инкубировали в присутствии разведенного 1:1000 антитела к IgG мыши, конъюгированного со щелочной фосфатазой (Sigma-Aldrich, A5153-1ML), разбавленного в 2% молоке/TBST, и снова промывали 3 раза в TBST с последующей стадией ополаскивания в TBS. Сигнал проявляли в течение 1-5 минут с помощью SIGMAFAST™ BCIP®/NBT (Sigma-Aldrich, № B5655-25TAB) в соответствии с инструкциями производителя, и сигнал прерывали путем ополаскивания мембраны водой.

(d) Твердофазный анализ AxPаз

Формы активности ATPазы, ADPазы и AMPазы определяли с помощью системы для выявления фосфата PiColorLock Gold (Innova Biosciences, кат. № 303-0030) у иммобилизованных на планшете вариантов hCD39 из надосадочной жидкости, полученной при микромасштабной экспрессии (твердофазный анализ AxPаз). Данный способ оказался менее чувствительным по сравнению с анализом в растворе (жидкофазным анализом AxPаз), рекомендованным производителем, но потенциально обладал преимуществом в виде снижения активности AxPаз, опосредованного ферментами клетки-хозяина, потенциально присутствующими в надосадочной жидкости, полученной при микромасштабной экспрессии. 20 мкл антитела к APP мыши из 10 мкг/мл раствора антитела (антитела, вырабатываемого против пептидного фрагмента белка-предшественника амилоида (APP), применяемого для мечения белков, которое получено в собственной лаборатории Novartis), разбавленного в PBS, добавляли в каждую лунку 384-луночного прозрачного планшета MaxiSorp (Nunc) и инкубировали в течение ночи при 4°C. После трех промываний с помощью TBST лунки блокировали на 1 час с помощью 100 мкл 5% молока/TBST при комнатной температуре при осторожном взбалтывании. После трех дополнительных стадий промывания 20 мкл надосадочной жидкости, полученной при микромасштабной экспрессии, в серийном разведении в 2% молоке/TBST добавляли в лунки в трех повторностях и инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре при осторожном взбалтывании. Затем лунки снова промывали четыре раза с помощью 100 мкл TBST и два раза с помощью 80 мкл 50 мM Tris-Cl/5 мM MgCl₂, pH 7,5. 30 мкл 80 мкM раствора аденозинфосфата, разбавленного в 50 мM Tris-Cl/5 мM MgCl₂, pH 7,5 (ATP: SIGMA A2383, ADP: SIGMA A2754) добавляли к каждой из трех повторностей и инкубировали в течение 24 часов при 37°C. Сигнал проявляли с помощью 7,5 мкл смеси реагентов Gold, полученной в соответствии с инструкциями производителя, в течение 10 минут, и реакцию останавливали с помощью 3 мкл стабилизатора. Показатели поглощения считывали при 620 нм с помощью прибора TECAN GeniOS Pro.

(2) Результаты

(a) Эффект границ, делеции петли, взаимодействующей с мембраной (MIL), и делеции цистеинового мостика в отношении уровня экспрессии hCD39

С целью оценки уровня экспрессии различных вариантов hCD39 соответствующие экспрессионные плазмиды вводили путем трансфекции в двух повторностях в 0,5 мл клеток 293-6E, и проводили вестерн-блоттинг (с детекторными Ab к APP) надосадочной жидкости, полученной через 3 дня после трансфекции. Результаты представлены на фигуре 2A и фигуре 2B.

Результаты указывали на более высокий уровень экспрессии hCD39, начинающегося с aa38, по сравнению с aa46. Границы N-концевой области, так же как и делеция MIL, по-видимому, не оказывали значительного влияния на уровень экспрессии. Также наблюдали более высокий уровень экспрессии hCD39 с делецией первого или четвертого цистеинового мостика в случае с hCD39 (aa46-461). Более высокий уровень экспрессии при делеции первого цистеинового мостика подтверждали также с использованием остова hCD39 (aa46-461) ΔMIL.

(b) Эффект границ, делеции петли, взаимодействующей с мембраной (MIL), и делеции цистеинового мостика в отношении активности hCD39

Ферментативную активность CD39 измеряли с помощью твердофазного анализа AxPаз с использованием вышеописанных образцов надосадочной жидкости. Результаты представлены на фигуре 3 и фигуре 4, а также в таблице 3.

Таблица 3. Твердофазный анализ ATP с использованием вариантов CD39
Образец	Последовательность	Средний сигнал
		Разведение 1/2	Разведение 1/6	Разведение 1/18	Разведение 1/54
Фигура 3
hCD39 (aa46-461)_дельта-Cys1	SEQ ID NO: 107	0,12755	0,12905	0,13155	0,13545
hCD39 (aa46-461)_дельта-Cys2	SEQ ID NO: 109	0,1287	0,13615	0,12915	0,1375
hCD39 (aa46-461)_дельта-Cys3	SEQ ID NO: 111	0,12265	0,1336	0,13485	0,1365
hCD39 (aa46-461)_дельта-Cys4	SEQ ID NO: 113	0,14	0,1302	0,13535	0,1322
hCD39 (aa46-461)_дельта-Cys5	SEQ ID NO: 115	0,1226	0,13865	0,13375	0,13225
hCD39 (aa46-461)_дельта-MIL_дельта-Cys1	SEQ ID NO: 117	0,17695	0,16	0,15755	0,1551
hCD39 (aa46-461)_дельта-MIL_дельта-Cys2	SEQ ID NO: 119	0,1318	0,1419	0,13065	0,1299
hCD39 (aa46-461)_дельта-MIL_дельта-Cys3	SEQ ID NO: 121	0,13505	0,1376	0,1347	0,13775
hCD39 (aa46-461)_дельта-MIL_дельта-Cys4	SEQ ID NO: 123	0,21195	0,18745	0,16915	0,14975
hCD39 (aa46-461)_дельта-MIL_дельта-Cys5	SEQ ID NO: 125	0,1343	0,1486	0,13135	0,10465
hCD39 (aa46-461)	SEQ ID NO: 103	0,30345	0,2433	0,1879	0,1851
hCD39 (aa46-461)_дельта-MIL	SEQ ID NO: 105	0,5037	0,3779	0,32345	0,2567
hCD39 (aa38-476)	Последовательность не показана	0,30745	0,23855	0,18315	0,17295
hCD39 (aa46-476)	SEQ ID NO: 101	0,34815	0,254	0,1975	0,1817
Без трансфекции		0,1459	0,14155	0,13855	0,13675
Фигура 4
hCD39 (aa38-476)	Последовательность не показана	0,45775	0,4007	0,1997	0,14215
hCD39 (aa46-461)_дельта-MIL	SEQ ID NO: 105	0,8983	0,9294	0,6561	0,35405
hCD39 (aa46-476)	SEQ ID NO: 101	0,5756	0,4855	0,27525	0,153
hCD39 (aa46-461)	SEQ ID NO: 103	0,562	0,52455	0,28625	0,15175
hCD39 (aa38-476)_дельта-MIL (EP28)	SEQ ID NO: 4	1,0224	0,9696	0,6263	0,4354
Без трансфекции		0,1483	0,1494	0,158	0,1502

Делеция MIL, по-видимому, повышала долю функционально экспрессирующихся рекомбинантных белков CD39. Различные варианты границ не демонстрировали какого-либо значительного влияния на активность активных hCD39. Результаты указывали на значительно сниженную или полностью устраненную активность ATPазы для всех вариантов с делецией цистеинового мостика. Аналогичные результаты получали в ходе твердофазного анализа ADPазы. Таким образом, неожиданно оказалось, что модификацией последовательности, которая повышала как эффективность, так и способность к экспрессии у CD39, являлась модификация дельта-MIL (ΔMIL).

3. Пример 2: экспрессионные метки

С целью улучшения экспрессионных свойств кандидатов проводили тестирование различных экспрессионных меток.

Тестировали различные экспрессионные метки на основе N-концевой части IL-2 (SEQ ID NO: 131), представленные в таблице 4. Экспрессионную метку aa1-16 согласно SEQ ID NO: 131 синтезировали в GeneArt.

Таблица 4. Обзор вариантов экспрессионных меток на основе IL-2
Ссылочное название	ID аминокислотной последовательности	ID последовательности прямого праймера	ID последовательности обратного праймера
Экспрессионная метка aa1-16	SEQ ID NO: 131	н. о.	н. о.
Экспрессионная метка aa1-15	SEQ ID NO: 133	SEQ ID NO: 157	SEQ ID NO: 158
Экспрессионная метка aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 159	SEQ ID NO: 158
Экспрессионная метка aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 161	SEQ ID NO: 158
Экспрессионная метка aa1-9	SEQ ID NO: 139	SEQ ID NO: 162	SEQ ID NO: 158
Экспрессионная метка aa1-12	SEQ ID NO: 141	SEQ ID NO: 163	SEQ ID NO: 158
Экспрессионная метка aa4-12	SEQ ID NO: 143	SEQ ID NO: 164	SEQ ID NO: 158

Все экспрессионные метки тестировали по отношению к CD39ΔMIL, представленному под SEQ ID NO: 4. Все конструкции содержат метку APP и метку His.

Вектор pRS5a, представленный на фигуре 5, применяли для экспрессии. Пары праймеров соответствовали представленным в таблице 4.

Температура отжига составляла 64°C во всех случаях.

Раствор для ПЦР получали посредством смешивания 1 мкл исходного раствора матричной ДНК, 25 мкл полимеразы Kapa HiFi HotStart (от Kapa Biosystems/KK2602). Использовали 1,5 мкл прямого праймера, 1,5 мкл обратного праймера и доводили конечный объем до 50 мкл с помощью H₂O.

ПЦР-реакцию проводили в соответствии с порядком, приведенным в таблице 5.

Таблица 5. Порядок проведения ПЦР
	Температура (C°)	Время (мин.)	Циклы
Денатурация	94	5	1
Денатурация	94	0,5	35
Отжиг	64	1,5	35
Полимеризация	72	0,5
Конечная полимеризация	72	5

После завершения ПЦР-реакции проводили экстракцию ДНК с помощью набора Wizard® SV Gel and PCR Clean-Up, Promega, № 9282, с элюированием в 30 мкл в 1 колонке в соответствии с инструкциями производителя.

Вставки и вектор вырезали с использованием фермента, поставляемого New England Biolabs (NEB), NruI-HF (NEB № R3192) и NotI-HF (NEB № R3189), в буфере CutSmart(R). Время реакции составляло 3 часа при 37°C.

Лигирование проводили в течение ночи в присутствии дефосфорилированного вектора с помощью набора для быстрого дефосфорилирования и лигирования ДНК фирмы Roche № 04898117001 в соответствии с действительным протоколом производителя.

На следующий день отбирали отдельные колонии для выделения ДНК в миниколичествах и анализа последовательностей с использованием прямого праймера P270 (SEQ ID NO: 165) и обратного праймера P271 (SEQ ID NO: 166).

Кроме того, тестировали несколько белковых последовательностей, известных из уровня техники как повышающих экспрессию, в соответствии с таблицей 6.

Таблица 6. Метки, известные из предшествующего уровня техники
Ссылочное название	Идентификатор последовательности
Убиквитин	SEQ ID NO: 167
C-каппа	SEQ ID NO: 168
Домен I HSA	SEQ ID NO: 169
Домен II HSA	SEQ ID NO: 170

Полученные тестируемые комбинации представлены в таблице 7.

Таблица 7. Тестируемые конструкции
Название плазмиды	Полученная аминокислотная последовательность
pRS5a_IL2-лидерная-APP6-Flag-hCD39(aa38-476)_дельта-MIL(aa193-204)_8M-оптимизированная	SEQ ID NO: 145
pRS5a_IL2-лидерная-hs-убиквитин-hCD39(aa38-476)_дельта-MIL(aa193-204)_APP_His	SEQ ID NO: 149
pRS5a_IL2-лидерная-hs-C-каппа-hCD39(aa38-476)_дельта-MIL(aa193-204)_APP_His	SEQ ID NO: 147
pRS5a_IL2-лидерная-HSA-доменI-hCD39(aa38-476)_дельта-MIL(aa193-204)_APP_His	SEQ ID NO: 151
pRS5a_IL2-лидерная-HSA-доменII-hCD39(aa38-476)_дельта-MIL(aa193-204)_APP_His	SEQ ID NO: 153

Ни одна из меток, известных из предшествующего уровня техники и представленных в таблице 6, не обеспечивала экспрессию белка (данные не показаны). Это было неожиданно, поскольку из предшествующего уровня техники известно, что такие последовательности должны повышать экспрессию.

4. Пример 3: дополнительные мутации

Для того, чтобы улучшить характеристики растворимого CD39 и сделать его пригодным для фармацевтической разработки, в CD39ΔMIL EP28 вводили дополнительные модификации, представленные под SEQ ID NO: 4. Различные мутации и варианты с мутациями показаны в таблице 8 и пронумерованы в соответствии с положениями аминокислот в CD39 дикого типа, представленном под SEQ ID NO: 1.

Таблица 8. Точечные мутации
Сокращенное название	Число мутаций	Положение мутации 1	Положение мутации 2	Положение мутации 3	Положение мутации 4	Положение мутации 5	ID аминокислотной последовательности
EP1	1	113: R->M					SEQ ID NO: 6
EP2	2	113: R->M	149: L->M				SEQ ID NO: 8
EP3	3	113: R->M	304: R->G	469: S->R			SEQ ID NO: 10
EP4	3	95: V->A	113: R->M	469: S->R			SEQ ID NO: 12
EP5	2	149: L->M	441: G->D				SEQ ID NO: 14
EP6	3	104: Y->S	149: L->M	263: W->R			SEQ ID NO: 16
EP7	4	71: K->E	106: T->S	151: V->A	319: I->T		SEQ ID NO: 18
EP8	1	151: V->A					SEQ ID NO: 20
EP9	1	263: W->R					SEQ ID NO: 22
EP10	1	319: I->T					SEQ ID NO: 24
EP11	2	113: R->M	319: I->T				SEQ ID NO: 26
EP12	2	276: E->D	319: I->T				SEQ ID NO: 28
EP13	2	365: F->S	424: L->P				SEQ ID NO: 30
EP14	1	365: F->S					SEQ ID NO: 32
EP15	4	292: N->K	365: F->S	424: L->P	463: P->S		SEQ ID NO: 34
EP17.1	1	412: Y->F					SEQ ID NO: 38
EP17	2	405: K->N	412: Y->F				SEQ ID No. 36
EP18	2	102: G->D	424: L->Q				SEQ ID No. 40
EP19	2	424: L->Q	436: H->D				SEQ ID No. 42
EP20	2	276: E->G	439: F->S				SEQ ID No. 44
EP21	2	113: R->M	469: S->R				SEQ ID No. 46
EP22	2	276: E->G	469: S->G				SEQ ID No. 48
EP23	4		254: L->M	263: W->R	439: F->S	469: S->R	SEQ ID No. 50
EP24	3	113: R->K	424: L->Q	437: I->N			SEQ ID No. 52
EP28_8M	8	173: E->D	258: K->R	362: A->N	365: F->Y	404-411: VKEKYLSE-> -QERWLRD	SEQ ID No. 145

Две мутации в активном центре приводят к более высокой активности (365 и 412).

5. Пример 4: удаление сайта гликозилирования

С использованием варианта EP14, приведенного выше, проверяли эффект сайтов гликозилирования посредством введения точечных мутаций в соответствии с таблицей 9, пронумерованных в соответствии с положениями аминокислот в CD39 дикого типа, представленном под SEQ ID NO: 1.

Таблица 9. Мутации в сайтах гликозилирования
Положение мутации	Сайт гликозилирования	Праймер
N73Q	NDT	P928/P929
T229A	NQT	P930/P931
N292Q	NVS	P932/P933
N327Q	NTS	P934/P935
N371Q	NLT	P936/P937
N457Q	NLT	P938/P939

(a) Материалы и способы

Для клонирования применяли экспрессионный вектор pRS5a (фигура 5). Применяли праймеры, представленные в таблице 10.

Таблица 10. Последовательности праймеров
Праймеры	Последовательность	Описание
P928	SEQ ID NO: 171	Прямой праймер для удаления сайта гликозилирования N73Q
P929	SEQ ID NO: 172	Обратный праймер для удаления сайта гликозилирования N73Q
P930	SEQ ID NO: 173	Прямой праймер для удаления сайта гликозилирования T229A
P931	SEQ ID NO: 174	Обратный праймер для удаления сайта гликозилирования T229A
P932	SEQ ID NO: 175	Прямой праймер для удаления сайта гликозилирования N292Q
P933	SEQ ID NO: 176	Обратный праймер для удаления сайта гликозилирования N292Q
P934	SEQ ID NO: 177	Прямой праймер для удаления сайта гликозилирования N327Q
P935	SEQ ID NO: 178	Обратный праймер для удаления сайта гликозилирования N327Q
P936	SEQ ID NO: 179	Прямой праймер для удаления сайта гликозилирования N371Q
P937	SEQ ID NO: 180	Обратный праймер для удаления сайта гликозилирования N371Q
P938	SEQ ID NO: 181	Прямой праймер для удаления сайта гликозилирования N457Q
P939	SEQ ID NO: 182	Обратный праймер для удаления сайта гликозилирования N457Q

Для проведения ПЦР применяли набор для сайт-направленного мутагенеза QuikChange Lightning (Agilent, № 210519-5) в соответствии с инструкциями производителя.

На следующий день отбирали отдельные колонии для выделения ДНК в миниколичествах и проводили анализ последовательностей с использованием прямого праймера P270 (SEQ ID NO: 165) и обратного праймера P271 (SEQ ID NO: 166).

Чтобы убедиться в правильности в том числе и остова вектора (из-за мутагенеза), секвенированный фрагмент вставки клонировали в новый остов вектора pRS5a (фигура 5) с применением следующего способа.

Вектор получали с использованием остова вектора под SEQ ID NO: 36 с экспрессионной меткой под SEQ ID NO: 135, содержащей APP_HIS-метку, при концентрации исходного раствора 3,3 мкг/мкл.

Вектор расщепляли посредством смешивания 10 мкг векторной ДНК, 0,4 мкл HindIII (100 ед/мкл, NEB), 2 мкл EcoRI (20 ед/мкл, NEB), 5 мкл буфера CutSmart в 10x концентрации (NEB), H₂O до конечного объема 50 мкл. Расщепление проводили в течение 3 часов при 37°C.

Дефосфорилирование проводили с помощью телячьей кишечной щелочной фосфатазы (CIP, NEB, № M0290L), 10 ед/мкл. Непосредственно после расщепления к расщепленному вектору добавляли 3 мкл CIP и инкубировали в течение 30 мин. при 37°C. Расщепленный и дефосфорилированный вектор загружали в препаративный 0,8% агарозный гель c TAE, вырезали полоску, соответствующую по размеру вектору с ~ 6100 п. о. Очистку проводили с помощью набора Wizard® SV Gel and PCR Clean-Up, Promega, № 9282, с элюированием в 100 мкл в 1 колонке. Концентрация, определенная по OD при 260 нм, составляла 64 нг/мкл.

Расщепление фрагментов-вставок с мутациями проводили посредством смешивания 42,5 мкл ДНК (~ 3-5 мкг на каждую ДНК), 5 мкл буфера CutSmart в 10x концентрации, NEB № B7204S, 0,4 мкл HindIII-HF, 100 ед/мкл, NEB № R3104S, 2 мкл EcoRI-HF, 20 ед/мкл, NEB № R3103L, и доводили объем до 50 мкл с помощью H₂O. Расщепление проводили в течение 3 часов при 37°C в аппарате для ПЦР. Расщепленные вставки загружали в препаративный 0,8% агарозный гель с TAE, вырезали полоску, соответствующую по размеру вектору с ~ 1400 п. о. Очистку проводили с помощью набора Wizard® SV Gel and PCR Clean-Up, Promega, № 9282, с элюированием в 30 мкл в 1 колонке. Концентрация, определенная по OD при 260 нм, составляла 1-25 нг/мкл.

Лигирование (при соотношении вектор:вставка ~ 1:10) проводили с помощью набора для быстрого лигирования ДНК № K1423 фирмы Thermo Scientific. 4 мкл 5x буфера для лигирования смешивали с 1 мкл лигазы, 2 мкл фрагмента вектора, расщепленного с помощью HindIII/EcoRI, при концентрации исходного раствора 64 нг/мкл, 13 мкл фрагмента-вставки, расщепленного с помощью HindIII/EcoR, при концентрации исходного раствора 1-25 нг/мкл. Лигирование проводили в течение 10 минут при RT.

Трансформацию проводили посредством инкубации 10 мкл лигазной смеси с 80 мкл химически компетентных клеток XL1Blue (Novartis, FS/RL) в течение 30 мин. на льду. Подвергали тепловому шоку в течение 45 секунд при 42°C в инкубаторе Eppendorf с последующей инкубацией в течение 2 мин. на льду. После этого добавляли 1 мл среды 2YT с последующей инкубацией в течение 1,5 часа при 37°C на шейкере Eppendorf (800 об./мин.) Клетки центрифугировали в течение 3 мин. при 7000 об./мин., и колонии высевали на чашки с LB/карбенициллином/глюкозой с последующей инкубацией в течение ночи при 37°C.

Правильные последовательности вводили путем трансфекции в клетки HEK293 в соответствии с 7 днями экспрессии и масштабом 200 мл.

Использовали следующий материал:

Клетки почки эмбриона человека, конститутивно экспрессирующие большой T-антиген SV40 (HEK293-T), например, ATCC11268

Полиэтиленимин "MAX" MW 40000 (PEI) (Polysciences, кат. № 24765), растворенный в H2O при RT, доведенный до pH 7,05 с помощью NaOH

Бессывороточная культуральная среда M11V3 (BioConcept, Швейцария, кат. № V3-K)

ДНК: полученная с помощью набора Qiagen DNA Midiprep (№ 12943) в соответствии с протоколом, рекомендованным поставщиком

Всю работу с культурами клеток для транзиентных трансфекций выполняли с использованием адаптированных к суспензионному культивированию клеток HEK293-T, выращиваемых в бессывороточной среде M11V3.

Клетки выращивали во встряхиваемых колбах Corning (Corning, США) на орбитальном шейкере (115 об./мин.) в увлажненном CO₂-инкубаторе при 5% CO₂ (в колбах, содержащих посевную культуру).

Используемые клетки находились в экспоненциальной фазе роста (плотность клеток от 5×10⁵ до 3×10⁶/мл) и характеризовались жизнеспособностью > 90%.

Трансфекцию проводили в небольшом масштабе (в данном случае 20/50 или 100 мкл) с использованием клеток, которые подсчитывали, и соответствующее количество клеток доводили до 1,4×10⁶ клеток/мл с помощью среды M11V3. Применяли 36% клеточную суспензию в конечном объеме трансфекции.

Раствор ДНК (раствор 1) получали посредством разбавления 1 мг/л конечного объема ДНК в 7% конечного объема M11V3 и осторожного перемешивания. Для предотвращения загрязнения культур из-за ДНК, не подвергнутой стерилизующей фильтрации, после подпитки в трансфекционную среду добавляли пенициллин/стрептомицин. Затем конечный объем 3 мг/л раствора PEI разбавляли в 7% конечного объема M11V3 и осторожно перемешивали (раствор 2). Оба раствора инкубировали в течение 5-10 мин. при комнатной температуре (RT). После этого раствор 2 добавляли к раствору 1 при осторожном перемешивании и инкубировали в течение еще 5-15 минут при RT. После инкубации смесь для трансфекции добавляли к клеткам, и культуру культивировали в течение четырех часов (115 об./мин., 37°C, 5% CO2).

Надосадочную жидкость собирали спустя 7 дней экспрессии.

Центрифугировали при 4500 об./мин., 4°C (Heraeus Multifuge 3 S-R) в течение 15 мин.

Осветляли путем пропускания через стерильный фильтр на 0,22 мкм (фильтр Stericup, Thermo Scientific, кат. № 567-0020).

Достигали очищения надосадочной жидкости для проведения дальнейших стадий. 1 мл образца надосадочной жидкости использовали для IPC на колонке Open Access APP.

Флаконы для образцов представляли собой стеклянные обжимные флаконы объемом 2 мл, Agilent, номер по каталогу 5182-0543, с обжимными пробками размером 11 мм, номер по каталогу 5040-4667.

Белок очищали с помощью аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металлов (IMAC) на Aekta Pure или Aekta Avant (GE Healthcare) в соответствии со следующим протоколом с использованием колонки HisTrap HP объемом 5 мл (GE Life Sciences, номер заказа 17-5248-02). Технические требования представлены в таблице 11.

Таблица 11. Протокол IMAC
	CV	Скорость потока (мл/мин.)	Буфер
Уравновешивание	5	5	IMAC A
Загрузка образца		3	Надосадочная жидкость культуры клеток
Промывание колонки	10	3	IMAC A
Элюирование	10	3	Градиент 0-20% IMAC B
	10	3	100% IMAC B
Фракционирование			Фракции объемом 2 мл

Используемые буферы составляли в соответствии с таблицей 12 и таблицей 13.

Таблица 12. IMAC A - уравновешивающий и промывочный буфер
Концентрация	Химическое соединение
10 мM	Na₂HPO₄
10 мM	NaH₂PO₄
500 мM	NaCl
20 мM	Имидазол (Merck)

Таблица 13. IMAC B - элюирующий буфер
Концентрация	Химическое соединение
10 мM	Na₂HPO₄
10 мM	NaH₂PO₄
500 мM	NaCl
500 мM	Имидазол (Merck)

Полученный белок в соответствии с таблицей 14 сохраняли.

Таблица 14. Конструкции
Конструкция	Положения мутаций
C1140	N73A/F365S
C1141	T229A/F365S
C1142	N292Q/F365S
C1143	N334Q/F365S
C1144	F365S/N371Q
C1145	F365S/N457Q
C1058	F365S

(b) Результаты и их интерпретация

Улучшение свойств мутантных форм в том, что касается выхода и пика мономеров при проведении аналитической SEC не наблюдалось. Исходный белок (EP14) с экспрессионной меткой согласно SEQ ID NO: 137 демонстрировал лучший выход и наиболее высокий пик мономеров при проведении анализа. Наиболее низкий выход, а также наиболее низкий пик мономеров достигался при использовании мутантной формы N371Q.

6. Пример 5: комбинации

С целью попытки дополнительного улучшения свойств некоторые мутации, введенные согласно примеру 3 выше, использовали в комбинации в соответствии с таблицей 15, представленной ниже. Мутации пронумерованы в соответствии с положениями аминокислот в CD39 дикого типа, представленном под SEQ ID NO: 1.

Таблица 15. Комбинация конструкций
Конструкция	Мутация 1	Мутация 2	Мутация 3	Без мутации	Праймеры	SEQ ID NO:
EP14xEP19	365: F->S	424: L->Q		436: H->D	P878/P879	SEQ ID NO: 64
EP17xEP19	424: L->Q	436: H->D	412: Y->F	405: K->N	P880/P881	SEQ ID NO: 70
EP14xEP17	365: F->S	412: Y->F		405: K->N	P880/P881	SEQ ID NO: 60
EP10xEP19_H436D	424: L->Q	436: H->D	319: I->T		P882/P883	SEQ ID NO: 62
EP19 без H436D	424: L->Q			436: H->D	P884/P885	Последовательность не включена

(a) Материалы и способы

Применяли праймеры в соответствии с таблицей 16.

Таблица 16. Праймеры
Праймер	Последовательность
P878	SEQ ID NO: 183
P879	SEQ ID NO: 184
P880	SEQ ID NO: 185
P881	SEQ ID NO: 186
P882	SEQ ID NO: 187
P883	SEQ ID NO: 188
P884	SEQ ID NO: 189
P885	SEQ ID NO: 190

Постановку ПЦР-реакции осуществляли с использованием следующей схемы пипетирования:

5 мкл 10x реакционного буфера,

1 мкл двухнитевой ДНК-матрицы (концентрация исходного раствора 100 нг/мкл),

1,5 мкл праймера 1,

1,5 мкл праймера 2,

1 мкл смеси dNTP,

1,5 мкл реагента QuickSolution,

35,5 мкл H₂O (до конечного объема 50 мкл) и

1 мкл фермента QuikChange Lightning.

Использовали параметры циклов ПЦР в соответствии с таблицей 17.

Таблица 17. Параметры циклов ПЦР
	Число циклов	Температура	Время
1	1	96°C	2 мин.
2	18	96°C	20 с
2	18	60°C	10 с
68°C	3 мин. (30 с/т. о.)
3	1	68°C	6 мин.

Непосредственно после проведения реакции в каждую реакционную смесь добавляли 2 мкл фермента DpnI, перемешивали и инкубировали в течение 5 мин. при 37°C.

Введение в ультракомпетентные клетки XL10-Gold путем трансформации проводили следующим образом. Клетки размораживали на льду. Использовали 45 мкл на трансформацию и добавляли 2 мкл B-ME в каждый флакон. Затем добавляли 3 мкл продукта ПЦР, расщепленного с помощью DpnI, и инкубировали в течение 30 мин. на льду в пробирках BD объемом 15 мл. После этого образцы подвергали тепловому шоку в течение 40 секунд и инкубировали на льду в течение 2 мин. Затем добавляли 950 мкл среды SOC с последующей инкубацией в течение 1,5 часа при 37°C во встряхивателе-инкубаторе. Наконец, клетки высевали на чашки с LB/карбенициллином и инкубировали в течение ночи при 37°C. На следующий день отбирали отдельные колонии для выделения ДНК в миниколичествах и анализа последовательностей.

Правильные последовательности вводили путем трансфекции в клетки HEK293, как описано в примере 4.

Белок очищали с помощью аффинной хроматографии на иммобилизованных ионах металлов (IMAC) в соответствии с нижеследующим. Использовали 95 мл надосадочной жидкости (~ 4 мл от всего объема сохраняли для анализа (IPC)).

Используемый материал

Агароза никель-NTA, Qiagen, кат. №/ID: 30230, хроматографические колонки Poly-Prep, пустые, BioRad, № 731-1550, буфер для IMAC A, pH 7,4 (содержащий 20 мM буфера NaPO₄ и 50 мM имидазола). Буфер для IMAC B, pH 7,4 (содержащий 20 мM буфера NaPO₄ и 300 мM имидазола). TBS (в 10x концентрации, разбавленный до 1x концентрации с помощью воды MilliQ). Центрифужный фильтрующий блок Amicon Ultra-4 с мембраной Ultracel-10, 10K, UFC801096.

Стадии процесса

1. Подготовка колонок с использованием 1 мл агарозы никель-NTA от Qiagen (= 0,5 мл CV)

2. Уравновешивание с помощью 10 CV IMAC A

3. Загрузка 15/45 мл SN в колонку (сбор материала, протекающего через колонку)

4. Промывание с помощью 10 CV IMAC A (сбор в пробирку Falcon объемом 15 мл)

5. Элюирование в 6,5 CV IMAC B

6. Определение концентрации элюата

7. Концентрирование 3,5 мл образца до ~ 400 мкл с помощью центрифужного фильтрующего блока Amicon Ultra-4 10K

8. Замена буфера путем добавления TBS и центрифугирования при 5000

Образцы анализировали с помощью аналитической SEC, используя 40 мкл каждого образца и используя гель для белка с 12 мкл каждого образца.

Полученный белок сохраняли.

(b) Результаты и их интерпретация

Результаты показаны в таблице 18.

Таблица 18. Обзор результатов
Название	Выход (мг/л)	IPC (APP, мг/л)	Агрегация (% пика мономеров)
EP14xEP19	6,85	4,5	75,1
EP17xEP19	13,35	11,5	68,9
EP14xEP17	17,27	11,5	69,2
EP10xEP19_H436D	7,42	4,3	74,3
EP19 без H436D	8,28	2,5	55,6
EP1xEP17	13,46	13,2	77,4
EP28	7,8	2,8	57,5

Сайты для протеазы

Наблюдалось отсутствие выхода/очень низкий выход при вставке сайта для матриптазы. При использовании сайта для фурина наблюдался ~ 40% выход (но в то же время для трансфекции использовали только 50% ДНК, так как она представляла собой котрансфекцию с плазмидой, кодирующей фурин).

Усечения IL2

Все варианты усечений, в которых содержатся aa1-3, приводили к сопоставимым результатам, и результат для aa1-3 в отдельности мог быть немного ниже по сравнению с другими, однако это могло объясняться варьированием между образцами. Усечение aa4-12 приводило к отсутствию экспрессии белка. Отличий между усечениями в EP28, который, подобно всем остальным вариантам EP, содержал линкер TSS между начальной последовательностью IL2 и белком hCD39, обнаружено не было.

Комбинации

Комбинации с EP19 (L424Q) не приводили к значительному улучшению экспрессии белка.

Комбинации с EP1 (R113M) демонстрировали более низкий уровень агрегации при проведении аналитической SEC. NEG726 хорошо экспрессировался, однако демонстрировал наихудшие показатели агрегации по сравнению со всеми тестируемыми вариантами (~ 37%). Комбинация EP14xEP17 не приводила к какому-либо дополнительному улучшению (F365S+Y412F).

7. Пример 6: клонирование конечных кандидатов

Отобранные клинические кандидаты, представленные в таблице 19 ниже, подвергались экспрессии для дополнительного тестирования.

Таблица 19. Обзор конечных кандидатов
Конструкция	Комбинация клонов	Лидерная последовательность IL2	Основная последовательность
1	EP1xEP14xEP19aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 233
2	EP1xEP17xEP19aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 217
3	EP14aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 229
4	EP17aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 237
5	EP19aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 243
6	EP28aa1-3 (лидерная/ исходная)	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 58
7	EP1xEP14xEP19aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 235
8	EP1xEP17xEP19aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 219
9	EP14aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 231
10	EP17aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 239
11	EP19aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 245
12	EP28aa1-6 (лидерная/ исходная)	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 80

Использовали следующие праймеры.

Таблица 20. Праймеры
Праймер	Последовательность
R113M, матрица	SEQ ID NO: 191
R113M, прямой	SEQ ID NO: 192
R113M, обратный	SEQ ID NO: 193
F330S, матрица	SEQ ID NO: 194
F330S, прямой	SEQ ID NO: 195
F330S, обратный	SEQ ID NO: 196
Y377F, матрица	SEQ ID NO: 197
L389C, матрица	SEQ ID NO: 198
Y377F/L389Q, матрица	SEQ ID NO: 199
Прямой	SEQ ID NO: 200
Обратный	SEQ ID NO: 201
WT	SEQ ID NO: 202

Постановку ПЦР-реакции осуществляли с использованием следующей схемы пипетирования:

0,25 мкл DMSO,

20 нг вектора,

1,5 мкл вставки (45 нг/мкл),

2 мкл 5x буфера HF,

0,1 мкл полимеразы Phusion,

0,08 мкл смеси dNTP,

10-x мкл ddH₂O

Использовали параметры циклов ПЦР в соответствии с таблицей 17.

Таблица 21. Параметры циклов ПЦР
	Число циклов	Температура	Время
1	1	98°C	3 мин.
2	25	98°C	30 с
2	25	60°C	30 с
72°C	5 мин. 46 с
3	1	72°C	10 мин.

Непосредственно после проведения реакции в каждую реакционную смесь добавляли 0,5 мкл фермента DpnI, перемешивали и инкубировали в течение 2 часов при 37°C.

Все конструкции субклонировали в генетическое окружение нового вектора, чтобы убедиться в правильности последовательностей. Для этого все конструкции амплифицировали с помощью ПЦР со вставкой линкеров G4S и с последующим расщеплением с помощью HindIII/EcoRI.

Полученный белок сохраняли.

8. Пример 7: получение белков для сравнения

(1) Нулевые мутации

С целью получения белков для отрицательного контроля для исследований in vivo одну/две мутации вставляли в исходный белок CD39ΔMIL человека (EP28). Эти мутации, как описано в литературе, устраняли или снижали ферментативную активность данного белка. Мутации находились в положениях E174A и S218A.

Использовали следующие праймеры.

Таблица 22. Праймеры
Праймер	Последовательность
P910	SEQ ID NO: 203
P911	SEQ ID NO: 204
P914	SEQ ID NO: 205
P915	SEQ ID NO: 206

Постановку ПЦР-реакции осуществляли с использованием следующей схемы пипетирования:

5 мкл 10x реакционного буфера,

1 мкл двухнитевой ДНК-матрицы (концентрация исходного раствора 100 нг/мкл),

1,5 мкл праймера 1,

1,5 мкл праймера 2,

1 мкл смеси dNTP,

1,5 мкл реагента QuickSolution,

35,5 мкл H₂O (до конечного объема 50 мкл) и

1 мкл фермента QuikChange Lightning.

Использовали параметры циклов ПЦР в соответствии с таблицей 17.

Таблица 23. Параметры циклов ПЦР
	Число циклов	Температура	Время
1	1	96°C	2 мин.
2	18	96°C	20 с
2	18	60°C	10 с
68°C	3 мин. (30 с/т. о.)
3	1	68°C	6 мин.

Правильные последовательности вводили путем трансфекции в клетки HEK293 в соответствии со следующим протоколом.

Буфер для расщепления получали с использованием 10 мкг векторной ДНК, 0,4 мкл HindIII (100 ед/мкл, NEB), 2 мкл EcoRI (20 ед/мкл, NEB), 5 мкл буфера CutSmart в 10x концентрации (NEB) и H₂O до конечного объема 50 мкл. Реакцию расщепления проводили в течение 3 часов при 37°C.

Непосредственно после расщепления проводили реакцию дефосфорилирования. Телячью кишечную щелочную фосфатазу (10 ед/мкл, CIP, NEB, № M0290L) добавляли (3 мкл) к смеси с расщепленным вектором и инкубировали в течение 30 мин. при 37°C.

Расщепленный и дефосфорилированный вектор субклонировали для проверки последовательности.

Экспрессию в течение 7 дней проводили с использованием следующего материала: 1. Клетки почек эмбриона человека, конститутивно экспрессирующие большой T-антиген SV40 (HEK293-T, ATCC11268); 2. Полиэтиленимин "MAX" MW 40000 (PEI) (Polysciences, кат. № 24765).

Раствор PEI получали посредством тщательного растворения 1 г PEI в 900 мл воды для культивирования клеток при комнатной температуре (RT). Затем его нейтрализовали с помощью NaOH для получения конечного pH 7,05. Наконец, объем доводили до 1 л, и раствор фильтровали через фильтр на 0,22 мкм, разделяли на аликвоты и замораживали при -80°C до дальнейшего применения. Размороженная аликвота может быть повторно заморожена до 3 раз при -20°C, но не должна длительно храниться при -20°C.

Бессывороточная культуральная среда M11V3 (BioConcept, Швейцария, кат. № V3-K).

Для осуществления трансфекций в небольшом масштабе (< 5 л) клетки выращивали во встряхиваемых колбах Corning (Corning, США) на орбитальном шейкере (100 об./мин.) в увлажненном CO₂-инкубаторе при 5% CO₂ (в колбах, содержащих посевную культуру).

Как правило, клетки в посевных культурах должны находиться в экспоненциальной фазе роста (при плотности клеток от 5×10⁵ до 3×10⁶/мл) и характеризоваться жизнеспособностью > 90%. Показатели плотности клеток за пределами данного диапазона приводят либо к лаг-фазе после разделения, либо к снижению эффективности трансфекции.

Для осуществления трансфекции в небольшом масштабе (в данном случае 2 л) аликвоту клеток отбирали из посевных культур и доводили до 1,4×10⁶ клеток/мл в 36% конечного объема среды M11V3.

Раствор ДНК (раствор 1) получали посредством разбавления 1 мг/л конечного объема ДНК в 7% конечного объема M11V3 и осторожного перемешивания. Для предотвращения загрязнения культур данный раствор можно отфильтровать с помощью фильтра на 0,22 мкм (например, Millipore Stericup). В данном случае из-за небольшого объема стерилизующую фильтрацию не проводили. Затем конечный объем 3 мг/л раствора PEI разбавляли в 7% конечного объема M11V3 и осторожно перемешивали (раствор 2). Оба раствора инкубировали в течение 5-10 мин. при комнатной температуре (RT). После этого раствор 2 добавляли к раствору 1 при осторожном перемешивании и инкубировали в течение еще 5-15 минут при RT (во время инкубации не следует снова перемешивать, так как PEI покрывает/конденсирует ДНК в виде положительно заряженных частиц, которые связываются с анионными остатками клеточной поверхности и переносятся в клетку посредством эндоцитоза). После инкубации смесь для трансфекции добавляют к клеткам, и культуру культивируют в течение четырех часов (10 об./мин., 37°C, 6% CO₂).

Наконец, культуру подпитывают оставшимися 50% конечного объема среды M11V3 в соответствии со следующим примером. Объем инокуляции: 36 мл при 1,4×10⁶ клеток/мл.

Раствор 1: 7 мл среды M11V3 со 100 мкг плазмидной ДНК. Раствор 2: 7 мл среды M11V3 с 300 мкг PEI (300 мкл).

Подпитка: 50 мл M11V3, общий объем 100 мл.

Используемый материал

Стадии процесса

1. Подготовка колонок с использованием 1 мл агарозы никель-NTA от Qiagen (= 0,5 мл CV)

2. Уравновешивание с помощью 10 CV IMAC A

3. Загрузка 15/45 мл SN в колонку (сбор материала, протекающего через колонку)

4. Промывание с помощью 10 CV IMAC A (сбор в пробирку Falcon объемом 15 мл)

5. Элюирование в 6,5 CV IMAC B

6. Определение концентрации элюата

7. Концентрирование 3,5 мл образца до ~ 400 мкл с помощью центрифужного фильтрующего блока Amicon Ultra-4 10K

8. Замена буфера путем добавления TBS и центрифугирования при 5000

Полученный белок сохраняли.

(2) Белок с MIL

Проводили клонирование EP14aa1-3 с петлей, взаимодействующей с мембраной (aa193-204), и ПЦР с перекрывающимися праймерами.

Использовали следующие праймеры.

Таблица 24. Праймеры
Праймер	Последовательность
Прямой	SEQ ID NO: 207
Обратный	SEQ ID NO: 208
Обратный для смысловой нити	SEQ ID NO: 98

Постановку ПЦР-реакции осуществляли с использованием следующей схемы пипетирования:

1,2 мкл полимеразы Phusion Hot Start,

24 мкл 5x буфера HF,

0,96 мкл 100 мM dNTP (по 25 мM каждого dNTP),

0,6 мкл прямого праймера,

0,6 мкл обратного праймера,

92,64 мкл H₂O, обработанной с помощью DEPC.

Использовали параметры циклов ПЦР в соответствии с таблицей 17.

Таблица 25. Параметры циклов ПЦР
	Число циклов	Температура	Время
1	1	98°C	30 с
2	30	98°C	10 с
2	30	Градиент 50-70°C	30 с
72°C	30 с
3	1	72°C	10 мин.

Непосредственно после проведения реакции в каждую реакционную смесь добавляли 2 мкл фермента DpnI, перемешивали и инкубировали в течение 2 часов при 37°C.

Трансформацию проводили посредством переноса 2 мкл продукта ПЦР в 96-луночный планшет для ПЦР и охлаждения на льду. Добавляли 20 мкл химически компетентных бактерий STELLAR и осторожно перемешивали путем однократного пипетирования вверх и вниз. Образцы инкубировали в течение 30 минут на льду и затем в течение 45 с при 42°C в приборе для проведения ПЦР, затем еще раз инкубировали в течение 60 с на льду. Наконец, добавляли 90 мкл среды SOC и инкубировали в течение 1 часа при 37°C. Всю смесь для трансфекции высевали на чашки с LB/ампициллином или LB/карбенициллином и выращивали в течение ночи при 37°C.

Полученный белок EP14 с MIL с аминокислотной последовательностью согласно SEQ ID NO: 155 сохраняли.

9. Пример 8: ферментативная активность

Характеристики кандидатов, полученных в предыдущих примерах, получали с помощью анализа ферментативной активности.

Использовали следующие реагенты: буфер, не содержащий Pi, физиологический раствор, не содержащий фосфат (140 мM NaCl, 5 мM KCl, 1 мM MgCl2, 2 мM CaCl2, 10 мM Hepes, pH 7,4); и буфер, не содержащий Pi+2% BSA, физиологический раствор, не содержащий фосфат, с 20 мг/мл BSA; белок CD39 (согласно SEQ ID NO: 1); ATP.

Раствор CD39 в двух повторностях получали в концентрации 2 мкг/мл. Раствор ATP в двух повторностях получали в концентрации 1000 мM из 15 мкл исходного раствора ATP+1185 мкл буфера, и его общий объем составлял 1,2 мл.

Ферментативную реакцию изучали путем смешивания 60 мкл ATP с 60 мкл CD39 или 60 мкл буфера, не содержащего Pi, в качестве контроля в 48-луночных планшетах для ПЦР, заполненных 120 мкл конечного раствора/лунка. Конечная концентрация составляла 500 мкM для ATP и 1 мкг/мл для CD39.

Образцы инкубировали при 37°C в течение 0, 5, 15, 30, 60, 90 и 150 минут соответственно. Затем образцы оценивали с помощью анализа высвобождения Pi или HPLC.

(1) Анализ высвобождения Pi

(a) Материалы и способы

Реагенты получали с помощью стандартного набора для выявления Pi в соответствии с инструкциями производителя.

Калибровочную кривую для Pi получали с помощью разбавления в воде. Получали серийное разведение 1:2 исходного раствора Pi (100 мкM): 450 мкл+450 мкл воды. Концентрация согласно калибровочной кривой составляла 50 мкM/25 мкM/12,5 мкM/6,25 мкM/3,1 мкM/1,5 мкM/0 мкM.

Получали смесь реагентов Gold: 4 мл реагента Gold+40 мкл ускорителя (для 3 планшетов). В 96-луночном планшете образцы разбавляли 1:10 в H₂O (разбавление в воде: 10 мкл образца+90 мкл H2O). 50 мкл разбавленного в соотношении 1:10 образца распределяли в каждую лунку 96-луночного планшета с половинным объемом лунок (Corning, 3690). 12,5 мкл смеси реагентов Gold добавляли в каждую лунку (25% объема образца), и образцы инкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Показатели поглощения считывали при 635 нм.

(b) Результаты и их интерпретация

Сравнительные результаты для кандидатов показаны в таблице 26.

Таблица 26. Сравнительные результаты для кандидатов
	Конструкция	Начальная последовательность IL-2	SEQ ID NO:	Выход после ALC	% мономеров после ALC	Температура плавления (°C)	Ферментативная активность in vitro (по отношению к EP28)
1	EP14aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 229	33,1	83,8	62	4
2	EP1xEP14aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 221	3,7	50,6	65,5	4
3	EP1xEP17aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 211	95,8	91,9	61	1,5
4	EP17xEP19aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 227	3,5	38,9	60,5	1,5
5	EP1xEP17xEP19aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 217	153,2	89,7	60,75	1,5
6	EP1aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 209	6,0	9,2	59,75	1
7	EP1xEP14aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 223	148,8	91,8	64	4
8	EP1xEP17aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 213	59,4	86,1	59,5	1,5
9	EP17xEP19aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 227	2,7	13,7	60	1,5
10	EP1xEP17xEP19aa1-6	SEQ ID NO: 135	SEQ ID NO: 219	30,9	88,4	60,75	1,5
11	EP1xEP17_K405Naa1-15	SEQ ID NO: 133	SEQ ID NO: 215	156,3	86,4	62,25	1,5
12	EP28aa1-3	SEQ ID NO: 137	SEQ ID NO: 58	2,7	10	60,5	1
13	EP28aa1-16	SEQ ID NO: 131	SEQ ID NO: 72	4,7	45	61,8	1

Ферментативную активность измеряли путем добавления 500 мкM ATP к ферменту и анализа концентрации ATP, ADP, AMP с помощью HPLC (описание способа приведено ниже) с течением времени. Полученные кинетические кривые аппроксимировали моделью, представленной на фигуре 6, для получения констант ферментативных реакций. По константе ферментативной реакции Kcat ферменты располагались в следующем порядке (от низкой активности к высокой активности): EP28 (wt), EP17, EP14, EP15.

На фигуре 7 показаны кинетические данные и аппроксимация моделью для EP28. На фигуре 8 показаны кинетические данные и аппроксимация моделью для EP14. На фигуре 9 показаны кинетические данные и аппроксимация моделью для EP15.

Обзор констант ферментативных реакций для EP28 (wt), EP14, EP15 и EP17 показан в таблице 27. По сравнению с вариантом дикого типа (WT) три новых варианта демонстрировали повышенную каталитическую активность. Важно отметить, что новые варианты демонстрировали четкое повышение каталитической константы скорости (kcat) и каталитической эффективности (kcat/Km). Поскольку приводимые концентрации субстрата ATP и ADP во время повреждения тканей и тромбоза превышают приводимое значение Km, данное повышение kcat и kcat/Km, по всей вероятности, преобразуется в более высокую активность in vivo.

Таблица 27. Константы ферментативных реакций
	ATP -> ADP+P	ADP -> AMP+P	Ингибирование
	k^T_cat	K^T_M	k^T_cat/K^T_M	k^D_cat	K^D_M	k^D_cat/K^D_M	K^M_d
WT	65,3	0,7	89,7	40,0	0,1	400,3	0,2
EP14	380,2	1,1	352,6	90,3	Фиксирована на 0,1	903,0	556,8
EP15	734,9	1,1	658,1	128,7	0,1	1287,1	584,9
EP17	180,7	1,0	178,1	67,0	0,1	670,0	3,0

(2) Валидационный анализ методом HPLC (кинетические характеристики и дозозависимый ответ)

(a) Материалы и способы

Кандидатов тестировали с помощью валидационного анализа методом HPLC. 70 мкл каждого образца переносили в стеклянные флаконы для проведения HPLC.

Калибровочные образцы получали с использованием 5 мM исходных растворов, показанных в таблице 28.

Таблица 28. Исходные растворы
	5 мM	Масса	H₂O
Аденозин	1336,2 мкг/мл	1,862 мг	1394 мкл
Инозин	1341,2 мкг/мл	2,668 мг	1989 мкл
AMP	1736,1 мкг/мл	2,182 мг	1257 мкл
ADP	2506,6 мкг/мл	2,500 мг	997 мкл
ATP	2755,7 мкг/мл	4,834 мг	1754 мкл

1000 мкM По 20 мкл каждого исходного раствора смешивали во флаконе для HPLC

500 мкM 20 мкл 1 мM+20 мкл H₂O

100 мкM 10 мкл 1 мM+90 мкл H₂O

10 мкM 10 мкл 100 мкM+90 мкл H₂O

1 мкM 10 мкл 10 мкM+90 мкл H₂O

Разделение с помощью HPLC проводили с использованием системы Agilent 1100 с капиллярным насосом (G1376A), дегазатором (G1379A), ALS (G1329A), термостатом (G1330B), колоночным отделением (G1316A) и DAD (G1315A). Растворитель A: 10 мM KH₂PO₄ (04243, Riedel-de Haën) + 2 мM бромида TBA, pH 7,0 (86857-10G-F, Fluka) и растворитель B: 10 мM KH2PO4/ACN 1/1+2 мM бромида TBA, pH 5,5. Колонка: Nucleodur 300-5 C18 EC, 2×150 мм, 5 мкм, Macherey-Nagel 760185.20, партия E14100258 36654055. Температура колонки составляла 40°C, объем вводимой пробы составлял 10 мкл, скорость потока составляла 0,3 мл/мин., и градиент представлял собой 0-3': 0% B; 3-23': 0-95% B, линейный; 23-28': 95% B, линейный; 28-29': 95-0% B, линейный; 5' - время перерыва перед следующим анализом. DAD: 247 нм и 259 нм.

Разделение с помощью UPLC проводили с использованием UPLC I класса от Waters. Растворитель A: 10 мM KH₂PO₄/10 мM K₂HPO₄ 1/1+2 мM бромида TBA, pH 7,0. Растворитель B: 10 мM KH₂PO₄/ACN 1/1+2 мM бромида TBA, pH 5,5. Колонка: Fortis Bio C18, 2,1×50 мм, 5 мкм, di2chrom BIO318-020301 SN H03161210-2. Температура колонки составляла 40°C, объем вводимой пробы составлял 10 мкл, скорость потока составляла 0,5 мл/мин., и градиент представлял собой 0-1': 0% B; 1-8': 0-55% B, линейный; 8-10': 55% B; 10-11': 55-0% B, линейный; 14' - время остановки. DAD работал при 247 нм и 259 нм.

(b) Результаты

Результаты можно видеть на фигурах 7, 8, 9 и 11, на которых показаны кинетические данные и аппроксимация моделью для кандидатов в соответствии с различными вариантами осуществления.

10. Пример 9: активность in vitro, первоначальный скрининг

Варианты CD39 от EP1 до EP24, описанные в предыдущих примерах, клонировали в вектор экспрессии у млекопитающих pRS5a_лидерная_APP_His (фигура 5) без лидерной последовательности IL2 и без начальной последовательности IL2.

(a) Материалы и способы

Проводили экспрессию хитов EP в небольшом масштабе (в масштабе 20/50 мл) в HEK293 (трансфекция с использованием PEI) в течение 7 дней с последующей IPC с помощью APP-HPLC (как описано выше).

Очистка белка из 15/45 мл надосадочной жидкости культуры клеток с помощью колонок с Ni-NTA (0,5 мл CV);

Элюирование с помощью 6 CV буфера для IMAC B (20 мM буфера NaPO4, 300 мM имидазола, pH 7,4);

Концентрирование и повторное забуферивание очищенного белка в TBS, pH 7,4;

Анализ белка с помощью геля для белка методом аналитической SEC;

Доставка всех вариантов и трех контролей (исходного hCD39-dMIL, или EP28, с начальной последовательностью IL2 и без нее и 8M-варианта без начальной последовательности IL2): 90-200 мкл очищенного белка в TBS, pH 7,4

(b) Результаты и их интерпретация

Результаты обобщены в таблице 29 ниже.

Все образцы находились в TBS, pH 7,4, и имели метки APP (SEQ ID NO: 247) и His (SEQ ID NO: 249).

Только исходный CD39ΔMIL человека (EP28) имел начальную последовательность IL2 длиной 15 аминокислот - aa1-15 (SEQ ID NO: 133).

Анализ высвобождения Pi BOENKTH1-0252824, двойное выявление для значений через 60 и 180 мин.

Таблица 29. Активность in vitro
					Анализ высвобождения Pi, 0,25 мкг/мл+500 мкM ATP
Дата проведения очистки	Название	Концентрация [мг/мл]	Концентрация [микромолярная]	Общий объем [мл]	0 мин.	Среднее значение через 60 мин.	Среднее значение через 180 мин.
17.06.2016	EP1	0,19	3,7	0,11	10,35	20,90	45,99
14.06.2016	EP2	0,15	2,8	0,10	11,35	23,65	53,92
14.06.2016	EP3	0,11	2,2	0,10	8,92	19,22	40,76
14.06.2016	EP4	0,25	4,8	0,10	7,99	18,59	37,47
14.06.2016	EP5	0,11	2,1	0,10	17,36	39,59	72,09
17.06.2016	EP6	0,14	2,7	0,15	11,57	32,73	69,63
21.06.2016	EP7	0,41	7,8	0,11	9,47	21,19	43,68
21.06.2016	EP8	0,31	5,9	0,11	7,92	15,23	33,94
14.06.2016	EP9	0,15	2,9	0,10	5,56	13,39	31,38
21.06.2016	EP10	0,33	6,3	0,11	9,32	21,91	54,07
14.06.2016	EP11	0,23	4,4	0,10	10,24	21,27	46,21
21.06.2016	EP12	0,37	7,1	0,11	10,55	21,99	50,80
21.06.2016	EP13	0,13	2,5	0,11	4,93	3,13	3,54
21.06.2016	EP14	0,34	6,5	0,11	19,07	66,35	104,80
14.06.2016	EP15	0,19	3,7	0,10	11,11	29,26	89,92
14.06.2016	EP17	0,28	5,3	0,10	12,49	30,30	102,81
14.06.2016	EP18	0,15	2,9	0,10	3,91	9,70	23,49
17.06.2016	EP19	0,55	10,6	0,12	14,36	26,38	69,93
14.06.2016	EP20	0,14	2,7	0,10	3,36	2,22	3,60
14.06.2016	EP21	0,22	4,2	0,10	7,17	16,37	24,27
17.06.2016	EP22	0,17	3,3	0,11	8,06	15,33	37,30
21.06.2016	EP23.1	0,28	5,4	0,11	12,62	23,58	62,78
17.06.2016	EP24	0,10	2,0	0,19	3,10	3,45	4,83
14.06.2016	Исходный EP25 hCD39-dMIL	0,23	4,4	0,10	4,98	11,46	24,30
17.06.2016	EP26 hCD39-8M	0,19	3,7	0,15	3,66	8,41	24,15
17.06.2016	Исходный EP28-IL2-начальная-hCD39	2,19	42,0	0,14	10,25	23,48	52,73
21.06.2016	EP1-повторный	0,49	9,5	0,11	10,03	17,84	40,33
17.06.2016	EP2-повторный	0,55	10,6	0,12	12,80	28,22	66,88
17.06.2016	EP3-повторный	0,56	10,8	0,12	18,05	33,35	79,53
17.06.2016	EP4-повторный	0,61	11,7	0,16	15,98	29,47	68,39
17.06.2016	EP5-повторный	0,66	12,6	0,15	25,53	46,10	91,32
21.06.2016	EP23.4	0,29	5,5	0,11	10,43	22,45	56,53

11. Пример 10: активность in vitro, уточненный скрининг

Подгруппу, состоящую из 12 мутантных форм, тестировали во второй раз, но с начальной последовательностью IL-2, обеспечивающей возможность большего масштаба экспрессии.

(a) Материалы и способы

Вектор экспрессии у млекопитающих pRS5a_лидерная_APP_His с начальной последовательностью IL2 длиной 15 аминокислот - aa1-15 (SEQ ID NO: 133) (фигура 5). Экспрессия хитов EP в небольшом масштабе (в масштабе 50/100 мл) в HEK293 (трансфекция с использованием PEI) в течение 7 дней с последующей IPC с помощью APP-HPLC (как описано выше).

Очистка белка из 45/95 мл надосадочной жидкости культуры клеток с помощью колонок с Ni-NTA (0,5 мл CV)

Элюирование с помощью 6 CV буфера для IMAC B (20 мM буфера NaPO4, 300 мM имидазола, pH 7,4)

Концентрирование и повторное забуферивание очищенного белка в TBS, pH 7,4

Анализ белка с помощью геля для белка методом аналитической SEC

Доставка всех вариантов и контроля (исходного hCD39-dMIL, или EP28, с начальной последовательностью IL2 aa1-15 (SEQ ID NO: 133)):

500 мкл очищенного белка в TBS, pH 7,4

(b) Результаты и их интерпретация

Результаты обобщены в таблице 30, таблице 31 и таблице 32 ниже.

Таблица 30. Очистка белка для хитов EP 06.07.2016, часть 1
Название	Концентрация [мг/мл]	Концентрация [микромолярная]	Общий объем [мл]	Выход/46 или 16 мл [мг]	Выход (мг/л)	IPC (APP, мг/л)
EP2	0,64	12,3	0,5	0,32	7,13	6,9
EP3	0,72	13,9	0,5	0,36	8,02	8,6
EP4	0,86	16,4	0,5	0,43	9,49	8,6
EP5	0,89	17,0	0,5	0,44	9,84	10,1
EP6	0,40	7,7	0,5	0,20	4,46	4,3
EP9	0,57	11,0	0,5	0,29	6,35	6,0
EP11	0,74	14,2	0,5	0,37	8,18	8,3
EP12	0,85	16,3	0,5	0,42	9,40	8,2
EP14	0,82	15,7	0,5	0,41	9,09	7,8
EP17	0,94	18,0	0,5	0,47	13,04	13,3
EP18	0,70	13,4	0,5	0,35	7,75	6,4
EP24	0,65	12,4	0,5	0,32	8,99	10,8
EP28 с начальной последовательностью IL2	0,27	5,2	0,5	0,14	9,01	6,6

Таблица 31. Очистка белка для хитов EP 06.07.2016, часть 2
Название	Объем экспрессии (мл)	Агрегация (%) (Аналитическая SEC)	Пик мономеров (%) (Аналитическая SEC)	Разрушение (%) (Аналитическая SEC)	Анализ Pi: 1 мкг/мл фермента, 500 мкM ATP, 60 мин. (1:10)
EP2	50	15,7	69,5	14,9	53,572
EP3	50	14,9	67,6	17,5	62,6725
EP4	50	11,3	72,5	16,3	52,1195
EP5	50	15,1	67,8	17	75,1995
EP6	50	17,2	59,3	23,5	72,517
EP9	50	21,7	57,5	20,8	63,7175
EP11	50	12,3	72,2	15,6	59,0205
EP12	50	19,9	63,1	17,1	48,358
EP14	50	14,9	66,6	18,5	88,3785
EP17	40	17,3	68,9	13,8	89,8415
EP18	50	15,4	67,2	17,4	61,495
EP24	40	8,9	73	18	74,713
EP28 с начальной последовательностью IL2	20	17,8	56,4	25,8	53,6735

Таблица 32. Очистки белка для хитов EP 15.07.2016
Название	MW [кДа]	E [M-1*см-1]	Концентрация [мг/мл]	Концентрация [микромолярная]	Общий объем [мл]	Доставленное количество	Объем экспрессии (мл)
EP8	52,08	70875	0,02	0,5	0,5	0,01	50
EP10	52,08	70875	0,76	14,7	0,5	0,38	50
EP14	52,08	70875	0,21	4,0	0,5	0,10	50
EP15	52,08	70875	0,81	15,6	1	0,81	100
EP17	52,08	70875	0,22	4,3	0,5	0,11	40
EP19	52,08	70875	1,10	21,2	0,5	0,55	50
EP23	52,08	70875	0,46	8,8	0,5	0,23	50
Контрольный исходный EP28	52,08	70875	0,77	14,7	1	0,77	100

Таблица 33. Точечные мутации по отношению к последовательности CD39 дикого типа согласно SEQ ID NO: 1.
Число мутаций	Положение мутации 1	Положение мутации 2	Положение мутации 3	Положение мутации 4	Найденная последовательность	Анализ Pi: 1 мкг/мл фермента, 500 мкM ATP, 60 мин., 1:10
1	151: V->A				2x	4,309
1	319: I->T				2x	54,866
1	365: F->S				уникальная	69,0195
4	292: N->K	365: F->S	424: L->P	463: P->S	уникальная	78,81
2	405: K->N	412: Y->F			уникальная	89,415
2	424: L->Q	436: H->D			уникальная	62,912
4	254: L->M	263: W->R	439: F->S	469: S->R	уникальная	88,282

12. Пример 11: активность in vivo, pK

(a) Материалы и способы

Для определения PK-свойств in vivo 10 мг/кг соединения в конечной концентрации 10 мг/мл в буфере PBS вводили внутривенно (1 мл/кг) через хвостовую вену 4 самкам мышей C57BL/6, находящимся в сознании. Мышей получали из WIGA, и их масса тела составляла около 22 г. Всю работу с живыми организмами проводили в соответствии с законодательством Швейцарии о защите прав животных.

Цельную кровь собирали (50 мкл на каждый момент времени) через 0,25, 3, 8, 24 и 48 часов после введения дозы в малообъемные пробирки для сыворотки крови с помощью Minivette POCT. Сыворотку крови отделяли и применяли для определения концентрации.

Технология Gyrolab представляет собой автоматизированный иммунологический анализ в нанолитровом масштабе с использованием аффинного проточного формата, который проводится посредством центробежных сил и выявления с помощью лазерно-индуцированной флуоресценции. Гранулы, покрытые стрептавидином, были предварительно упакованы в колонки для аффинной хроматографии в Gyrolab Bioaffy CD. Каждый CD содержал 112 колонок. Колонки для аффинного захвата содержали по 15 нл на каждую микроструктуру. Вводимые образцы поступали внутрь под действием капиллярного эффекта. Биотинилированный реагент для захвата связывался с гранулами, покрытыми стрептавидином. Затем вводили раствор аналита, который связывался с захватывающими молекулами. Наконец, применяли проявляющий реагент, меченный флуорофором. В случае с CD39 в анализе использовали два разных считываемых показателя в зависимости от наличия метки APP.

1) Антитело к CD39 (40035) и антитело к APP (27431) показаны на фигуре 10A.

2) Fab (40035) и предварительно полученная смесь антитело к Fc/антитело к CD39 (40044) в соотношении 1:1 (все конструкции EP28aa1-16) показаны на фигуре 10B. Антитело 40044 теряет активность при биотинилировании посредством связывания с аминогруппой, следовательно, биотинилированию подвергали только антитело 40035.

Все калибровочные кривые для конструкций CD39 разбавляли в Rexxip A, содержащем 5% (об./об.) сыворотки крови мыши в серии разведений 1:2. Применяемый диапазон концентраций для конструкций, меченных с помощью APP, составлял от 5000 нг/мл до 9,77 нг/мл, а для EP28aa1-16 он составлял от 10000 нг/мл до 9,77 нг/мл. Все образцы сыворотки крови мышей разбавляли в соотношении 1:100 в Rexxip A, содержащем 5% (об./об.) сыворотки крови мыши. Образцы конструкций CD39 для QC разбавляли в Rexxip A, содержащем 5% (об./об.) сыворотки крови мыши (50 и 500 нг/мл для конструкций с меткой APP и 500 и 1000 нг/мл для EP28aa1-16). Конечная концентрация для всех биотинилированных захватывающих реагентов составляла 0,1 мг/мл, и меченное флуоресцентной меткой детекторное антитело разбавляли до 10 нM в Rexxip F.

(b) Результат и его интерпретация

Результаты обобщены в таблице 33. Как можно видеть, все кандидаты демонстрировали одинаковые PK-свойства. Поэтому отбор кандидата производили не на основе PK-свойств.

Таблица 34. Значения pK
Конструкция	SEQ ID NO:	Животное 1	Животное 2	Животное 3	Животное 4	Среднее значение t/2 (дни)
EP28aa1-16	SEQ ID NO: 72	1,1	1,3	1,0	1,1	1,1
EP1xEP14aa1-6	SEQ ID NO: 223	0,9	0,7	0,7	0,3	0,7
EP28aa1-3	SEQ ID NO: 58	0,6	0,7	0,9	0,8	0,8
EP14aa1-3	SEQ ID NO: 229	0,7	1,0	0,6	1,1	0,9
EP14aa1-6	SEQ ID NO: 231	0,7	0,7	0,7	0,8	0,7
EP17aa1-3	SEQ ID NO: 237	0,9	0,8	0,9	0,8	0,9
EP17aa1-15	SEQ ID NO: 241	0,8	0,9	0,9	0,6	0,8

13. Пример 12. Активность in vivo, модель AKI

(a) Материалы и способы

Нефрэктомию правой почки проводили до начала клинической ситуации I/R. Вторую почку удаляли во избежание действия компенсаторных механизмов, которые полностью меняют динамику биологических процессов. Анестезированных животных, дышащих самостоятельно, помещали на гомеотермическое одеяло гомеотермической системы мониторинга и накрывали стерильной марлей. Температуру тела регистрировали с помощью ректального зонда и контролировали в диапазоне от 36,5 до 37,5°C во избежание гипотермии. Животных анестезировали, брили и подвергали дезинфекции (бетасептик). После произведения разреза по срединной линии/лапаротомии содержимое брюшной полости отодвигали влево и удаляли правую почку. Мочеточник и кровеносные сосуды разъединяли и перевязывали (9-0 Ethicon), затем почку удаляли.

Индуцирование I/R-повреждения: непосредственно после нефрэктомии правой почки содержимое брюшной полости отодвигали вправо и отсекали левую почечную артерию для индуцирования ишемии почки.

Клипсы для микроаневризмы применяли для наложения зажима на сосудистую ножку, чтобы блокировать ток крови к почке и индуцировать ишемию почки. Продолжительность ишемии почки отсчитывали от момента наложения зажима. Произошедшую ишемию подтверждали по изменению цвета почки с красного на темно-фиолетовый за несколько секунд. После индуцирования ишемии клипсы для микроаневризмы удаляли, и изменение цвета почки на красный указывало на реперфузию.

(b) Результат и его интерпретация

Результат показан на фигуре 12. Кандидаты демонстрировали дозозависимый ответ in vivo, который коррелировал с их удельной активностью in vitro. На фигуре 12A показаны результаты для исходной EP28, на фигуре 12B показаны результаты для EP1xEP17, и на фигуре 12C показаны результаты для EP14. Как можно увидеть, EP28 и EP1xEP17 демонстрируют сходные дозозависимые ответы, при этом EP14 с более высокой активностью in vitro демонстрирует полную эффективность в более низкой дозе.

14. Пример 13: титр, выход и возможность разработки

Для целей изготовления выбранных кандидатов в коммерческом масштабе важно иметь возможность экспрессировать их с относительно высоким выходом. Что касается терапевтических белков, данная задача может быть менее простой по сравнению с терапевтическими антителами из-за сложности формата в дополнение к отсутствию технологии обогащения, которая обеспечивает возможность отбора высокопродуктивных клонов.

Оба кандидата, EP14aa1-3 и EP28aa1-3, обладали сопоставимыми техническими характеристиками, которые представляли сложность. В частности, низкие титры экспрессии более ранних экспрессионных партий (данные не показаны) влияют на затраты на производство или могут быть даже еще более низкими после увеличения масштаба производства, поскольку контроль белков клетки-хозяина не является надежным.

С целью попытки улучшения экспрессии белка с помощью раннего отбора клонов для обоих кандидатов требовалась разработка индивидуального способа очистки. Для этого получали пулы клеток, экспрессирующих кандидаты EP28aa1-3 и EP14aa1-3.

Исходную линию клеток CHO применяли в качестве линии клеток-хозяев для получения линии клеток, экспрессирующих EP28aa1-16/EP14aa1-3. Линию клеток-хозяев получали из линии клеток CHO-K1, хорошо известной специалисту в данной области, способом, описанным, например, в патентных заявках WO2015092737 и WO2015092735, обе из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Один флакон с линией СНО использовали для получения рекомбинантной линии клеток, экспрессирующих EP28aa1-16/EP14aa1-3.

Клетки выращивали в среде для культивирования с определенным химическим составом. Для каждой трансфекции добавляли один мкг плазмидной ДНК, линеаризованной с помощью SwaI - экспрессионного вектора, кодирующего EP28aa1-16/EP14aa1-3. Реакцию трансфекции проводили в среде для культивирования с определенным химическим составом.

Трансфекции проводили посредством электропорации с использованием системы AMAXA Gene Pulser в соответствии с инструкциями производителя. Исходные клетки СНО, используемые для трансфекции, находились в экспоненциальной фазе роста с показателями жизнеспособности клеток более 95%. Всего было проведено три трансфекции с использованием 5×10⁶ клеток для каждой трансфекции. Сразу после трансфекции клетки переносили во встряхиваемые колбы, содержащие среду для культивирования с определенным химическим составом.

Пулы клеток инкубировали в течение 48 часов при 36,5°С и 10% СО₂ перед началом процесса отбора. Процедуру отбора осуществляли с использованием селектируемого маркера, кодируемого вектором экспрессии. Через 48 ч. после трансфекции и роста в условиях низкого содержания фолата применяли дополнительное селективное давление путем добавления 10 нМ MTX к среде для культивирования с определенным химическим составом. Через 21 день после начала отбора с помощью MTX появлялись популяции пулов, состоящие преимущественно из клеток, устойчивых к MTX. После извлечения пулов клетки замораживали. Для определения концентрации EP28aa1-16/EP14aa1-3 были сформированы стандартные подпитываемые партии в среде для культивирования с определенным химическим составом. Для определения концентрации продукта применяли обращенно-фазовую хроматографию (RPC). Пулы клеток СНО, продуцирующие EP28aa1-16/EP14aa1-3, использовали для процедуры FACS-сортировки отдельных клеток/печати клеток, чтобы получить индивидуализированные клональные линии клеток.

15. Пример 14: терапевтическое применение

Было установлено, что внеклеточный ATP, активирующий P2X₇R, имеет четкую связь с несколькими заболеваниями, такими как усиление реакции "трансплантат против хозяина" (Wilhelm et al. Graft-versus-host disease is enhanced by extracellular ATP activating P2X₇R. Nature Medicine 16:12, pages 1434-1439 (2010).)

Кроме того, исследования как in vitro, так и in vivo указывают на то, что CD39 является апиразой, важной для функционального состояния сердечно-сосудистой системы, благодаря регуляции уровней ADP. Известно, что апираза ингибирует агрегацию тромбоцитов, метаболизируя внеклеточный ADP.

Человеческая апираза не связывается с тромбоцитами с помощью ковалентной связи по сравнению с другими средствами терапии, такими как клопидогрел (Plavix™), который необратимо связывается с рецептором ADP на поверхности тромбоцита. Это обеспечивает возможность более быстрого устранения терапевтической блокады и, следовательно, более безопасного подхода к ведению пациентов с избыточной активацией тромбоцитов. Это обеспечивает более безопасный подход к ведению пациентов с избыточной активацией тромбоцитов.

Таким образом, существует четкое основание для терапевтического применения соединений, которые снижают уровни внеклеточного ATP, таких как соединения согласно настоящему изобретению.

Конкретными неограничивающими примерами терапевтических путей применения соединений согласно настоящему изобретению являются острое повреждение органа в связи с травмой и/или гипоксией, такое как острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), повреждение легких, почечная недостаточность, острое повреждение почек (AKI), в том числе острое повреждение почек после обходного аортокоронарного шунтирования, отсроченная функция трансплантата после трансплантации (в том числе ксенотрансплантации) почки или других солидных органов или сосудистое заболевание, такое как окклюзионное заболевание сосудов, трансплантация и ксенотрансплантация, лечение индивидуумов, страдающих от инсульта, заболевания коронарных артерий или повреждения, являющегося результатом инфаркта миокарда, атеросклероза, артериосклероза, эмболии, преэклампсии, ангиопластики, повреждения сосудов, трансплантации, неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии, ишемических нарушений, ассоциированных с тромбоцитами, в том числе ишемии легкого, коронарной ишемии и церебральной ишемии, ишемически-реперфузионного повреждения (IRI), тромботических нарушений, в том числе тромбоза коронарных артерий, тромбоза церебральных артерий, внутрисердечного тромбоза, тромбоза периферических артерий и венозного тромбоза, отсроченной функции трансплантата после трансплантации (в том числе ксенотрансплантации) почки или других солидных органов. Другими неограничивающими примерами терапевтических путей применения соединений согласно настоящему изобретению являются лечение ожогов или лучевого поражения, сепсиса, улучшение заживления ран, уменьшение кровотечения или риска кровотечения, предупреждения повреждения органов, реакции “трансплантат против хозяина” или предупреждение отторжения трансплантата.

Особенно предпочтительными терапевтическими путями применения соединений согласно настоящему изобретению является острое повреждение почек (AKI), такое как острое повреждение почек после обходного аортокоронарного шунтирования, или сепсиса, или рабдомиолиза. Это состояние повышает смертность пациентов, и для него не существует стандарта оказания медицинской помощи (SoC). Основными причинами возникновения AKI в отделении интенсивной терапии являются: сепсис (47,5%), обширная хирургическая операция (34%), кардиогенный шок (27%), гиповолемия (26%) и воздействие нефротоксических соединений (19%). Кроме того, AKI представляет собой независимый серьезный фактор риска развития хронического заболевания почек (CKD). У 20-30% пациентов после проведения обширной хирургической операции на сердце появляется острое повреждение почек. Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению выделенной апиразы согласно настоящему изобретению для лечения острого повреждения почек, ассоциированного с хирургической операцией на сердце.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к выделенной апиразе согласно настоящему изобретению для применения в лечении отсроченной функции трансплантата (DGF), острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS), острого инфаркта миокарда (AMI), травматического повреждения головного мозга (TBI)/острого ишемического инсульта (AIS) или их комбинаций, часто называемых формами полиорганной недостаточности (MOF).

16. Острое повреждение почек (AKI) является частым осложнением сепсиса. У 28% пациентов с сепсисом появляется AKI. В дополнительном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению выделенной апиразы согласно настоящему изобретению для лечения острого повреждения почек, ассоциированного с сепсисом. Пример 15: терапевтические композиции

Терапевтические белки обычно составляют либо в водной форме, готовой для введения, либо в виде лиофилизата для восстановления подходящим разбавителем перед введением. Белок может быть составлен либо в виде лиофилизата, либо в виде водной композиции, например, в предварительно заполненных шприцах.

Подходящий состав может представлять собой водную фармацевтическую композицию или лиофилизат, которые могут быть восстановлены с получением раствора с высокой концентрацией активного ингредиента, представляющего собой терапевтический белок, и низким уровнем агрегации белка для доставки пациенту. Высокие концентрации белка являются применимыми, поскольку они позволяют снизить количество материала, который должен быть доставлен пациенту (дозу). Сниженные объемы введения доз позволяют минимизировать время, которое занимает доставка пациенту фиксированной дозы. Водные композиции по настоящему изобретению с высокой концентрацией белков являются особенно подходящими для подкожного введения.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает водную фармацевтическую композицию, подходящую для введения субъекту, например, для подкожного введения, содержащую терапевтический белок.

Терапевтический белок может применяться как фармацевтическая композиция в случае объединения с фармацевтически приемлемым носителем. В дополнение к терапевтическому белку такая композиция может содержать носители, различные разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие материалы, хорошо известные в данной области техники. Характеристики носителя будут зависеть от пути введения. Фармацевтические композиции для применения в раскрытых способах также могут содержать дополнительные терапевтические средства для лечения конкретного целевого нарушения.

17. Пример 16: путь введения

Как правило, белки согласно настоящему изобретению вводят с помощью инъекции, например, внутривенно, внутрибрюшинно либо подкожно. Способы осуществления этого введения известны средним специалистам в данной области. Также может быть возможным получение композиций, которые можно вводить местно или перорально или которые могут быть способны к проникновению через слизистые оболочки. Специалисту в данной области будет понятно, что могут использоваться любые подходящие средства для введения, подходящие для конкретного выбранного пути введения.

Примеры возможных путей введения включают парентеральный (например, внутривенный (I. V., или IV), внутримышечный (IM), внутрикожный, подкожный (S. C., или SC) или инфузию), пероральный и легочный (например, ингаляцию), назальный, трансдермальный (местный), чресслизистый, внутриартериальный, непрерывную инфузию и ректальное введение. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, внутрикожного или подкожного применения, могут содержать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекции, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Показатель pH можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как хлористоводородная кислота или гидроксид натрия. Препарат для парентерального введения может быть герметично заключен в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы, изготовленные из стекла или пластика.

Терапию с помощью апиразы можно начинать с введения "нагрузочной дозы" белков согласно настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в терапии. Под выражением "нагрузочная доза" подразумевается начальная доза белков согласно настоящему изобретению, которую вводят субъекту, где доза вводимых белков согласно настоящему изобретению находится в диапазоне более высоких доз. "Нагрузочную дозу" можно вводить в виде однократного введения, например, однократной инфузии, при которой белки вводят IV, или в виде многократных введений, например, многократных инфузий, при которых белки вводят IV, при условии, что полную "нагрузочную дозу" вводят в течение приблизительно 24-часового периода (или в течение первого месяца, если необходимо многократное внутривенное введение, что зависит от тяжести заболевания). После введения "нагрузочной дозы" субъекту затем вводят одну или несколько дополнительных терапевтически эффективных доз белков согласно настоящему изобретению. Последующие терапевтически эффективные дозы можно вводить, например, в соответствии с еженедельным режимом введения доз или один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в четыре недели. В таких вариантах осуществления последующие терапевтически эффективные дозы, как правило, находятся в диапазоне более низких доз.

В качестве альтернативы в некоторых вариантах осуществления после введения "нагрузочной дозы" последующие терапевтически эффективные дозы белка согласно настоящему изобретению вводят в соответствии с "поддерживающим режимом", где терапевтически эффективную дозу белков согласно настоящему изобретению вводят один раз в месяц, один раз в 6 недель, один раз в два месяца, один раз в 10 недель, один раз в три месяца, один раз в 14 недель, один раз в четыре месяца, один раз в 18 недель, один раз в пять месяцев, один раз в 22 недели, один раз в шесть месяцев, один раз в 7 месяцев, один раз в 8 месяцев, один раз в 9 месяцев, один раз в 10 месяцев, один раз в 11 месяцев или один раз в 12 месяцев. В таких вариантах осуществления терапевтически эффективные дозы белков согласно настоящему изобретению находятся в диапазоне более низких доз, в частности, в том случае, если последующие дозы вводят с более короткими интервалами, например, от одного раза в две недели до одного раза в месяц, или в диапазоне более высоких доз, в частности, в том случае, если последующие дозы вводят с более длительными интервалами, например, когда последующие дозы вводят с интервалом от одного месяца до 12 месяцев.

Временные рамки введения доз, как правило, измеряют со дня введения первой дозы активного соединения, который также известен как "исходный уровень". Однако разные лечащие врачи используют различные способы наименования.

Следует отметить, что неделя ноль некоторыми лечащими врачами может называться неделей 1, при этом день ноль некоторыми лечащими врачами может называться днем один. Таким образом, возможно, что разные врачи будут обозначать, например, дозу как подлежащую введению в течение недели 3/в день 21, в течение недели 3/в день 22, в течение недели 4/в день 21, в течение недели 4/в день 22, ссылаясь при этом на один и тот же режим введения доз. В целях обеспечения соответствия первая неделя введения доз будет называться в данном документе неделей 0, при этом первый день введения доз будет называться днем 1. Однако специалисту в данной области будет понятно, что этот способ наименования используется просто для обеспечения соответствия и не должен рассматриваться как ограничивающий, т. е. еженедельное введение доз представляет собой предоставление еженедельной дозы белка, вне зависимости от того, ссылается ли врач на конкретную неделю как на "неделю 1" или "неделю 2". Пример схем дозирования, указанных в данном документе, находится на фигурах 1 и 2. Следует понимать, что доза не обязательно должна предоставляться в точный момент времени, например, дозу, которая должна вводиться примерно в день 29, можно было бы предоставлять, например, в период от дня 24 до дня 34, например, в день 30, при условии, что она предоставляется в соответствующую неделю.

Используемая в данном документе фраза "контейнер, содержащий достаточное количество белка для обеспечения возможности доставки [обозначенной дозы]" используется для обозначения того, что данный контейнер (например, флакон, ручка, шприц) размещает в себе объем белка (например, в качестве части фармацевтической композиции), который можно использовать для предоставления требуемой дозы. В качестве примера, если требуемая доза составляет 500 мг, то врач-клиницист может использовать 2 мл из контейнера, который содержит состав на основе белка с концентрацией 250 мг/мл, 1 мл из контейнера, который содержит состав на основе белка с концентрацией 500 мг/мл, 0,5 мл из контейнера, который содержит состав на основе белка с концентрацией 1000 мг/мл и т. д. В каждом таком случае эти контейнеры содержат достаточное количество белка для обеспечения возможности доставки требуемой дозы 500 мг.

Используемая в данном документе фраза "составленный в дозировке, обеспечивающей возможность доставки [обозначенной дозы] посредством [пути введения]" используется для обозначения того, что данная фармацевтическая композиция может использоваться для предоставления требуемой дозы белка посредством обозначенного пути введения (например, s. c. или i. v.). В качестве примера, если требуемая доза для подкожного введения составляет 500 мг, то врач-клиницист может использовать 2 мл состава на основе белка, имеющего концентрацию 250 мг/мл, 1 мл состава на основе белка, имеющего концентрацию 500 мг/мл, 0,5 мл состава на основе белка, имеющего концентрацию 1000 мг/мл, и т. д. В каждом таком случае эти составы на основе белка имеют достаточно высокую концентрацию для обеспечения возможности подкожной доставки белка. Подкожная доставка обычно требует доставки объемов, составляющих менее чем приблизительно 2 мл, предпочтительно объема, составляющего приблизительно 1 мл или меньше. Однако более высокие объемы можно доставлять в течение некоторого периода времени, используя, например, механизм пластыря/помпы.

В данном документе раскрыто применение белка для изготовления лекарственного препарата для лечения повреждения тканей у пациента, где лекарственный препарат составлен с возможностью помещения в контейнеры, где каждый контейнер имеет достаточное количество белка для обеспечения возможности доставки по меньшей мере приблизительно 75 мг, 150 мг, 300 мг или 600 мг белка на единицу дозы.

В данном документе раскрыто применение белка для изготовления лекарственного препарата для лечения повреждения тканей у пациента, где лекарственный препарат составлен в дозировке, обеспечивающей возможность системной доставки (например, i. v. или s. c. доставки) 75 мг, 150 мг, 300 мг или 600 мг белка на единицу дозы.

18. Пример 17: наборы

Настоящее изобретение также охватывает наборы для лечения пациента с повреждением тканей (в зависимости от обстоятельств) с помощью белка. Такие наборы содержат белок (например, в жидкой или лиофилизированной форме) или фармацевтическую композицию, содержащую белок (описанный выше). Дополнительно такие наборы могут содержать средства для введения белка (например, шприц и флакон, предварительно заполненный шприц, предварительно заполненный шприц-ручку, пластырь/помпу) и инструкции по применению. В инструкциях может раскрываться предоставление пациенту белка в виде части конкретной схемы дозирования. Такие наборы могут также содержать дополнительные терапевтические средства (описанные выше) для лечения псориаза, например, для доставки в комбинации с герметично заключенным белком.

Фраза "средства для введения" используется для обозначения любого доступного инструмента для системного введения лекарственного средства пациенту, в том числе без ограничения предварительно заполненного шприца, флакона и шприца, шприц-ручки, автоинжектора, капельницы и пакета для i. v. введения, помпы, пластыря/помпы и т. д. С помощью таких предметов пациент может самостоятельно вводить лекарственное средство (т. е. вводить лекарственное средство себе самостоятельно), или лекарственное средство может вводить лицо, обеспечивающее уход за пациентом, или врач.

В данном документе раскрыты наборы для лечения пациента с повреждением тканей, содержащие: a) фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество белка; b) средства для введения белка пациенту и c) инструкции, предусматривающие подкожное введение белка пациенту, нуждающемуся в этом.

ТАБЛИЦА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Аминокислотные и нуклеотидные последовательности, применимые для практического осуществления настоящего изобретения, раскрыты в таблице 34.

Таблица 35. Последовательности, применимые для практического осуществления настоящего изобретения
Номер SEQ ID	Признак	Последовательность
CD39 человека дикого типа
SEQ ID NO: 1	Аминокислоты	MEDTKESNVKTFCSKNILAILGFSSIIAVIALLAVGLTQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHSTYVFLMVLFSLVLFTVAIIGLLIFHKPSYFWKDMV
CD39 крысы дикого типа
SEQ ID NO: 2	Аминокислоты	medikdskvkrfcskniliilgfssvlavialiavglthnkplpenvkygivldagsshtnlyiykwpaekendtgvvqlleecqvkgpgiskyaqktdeiaaylaecmkmsteripaskqhqtpvylgatagmrllrmeskqsadevlaavsrslksypfdfqgakiitgqeegaygwitinyllgrftqeqswlnfisdsqkqatfgaldlggsstqvtfvplnqtleapetslqfrlygtdytvythsflcygkdqalwqklaqdiqvssggilkdpcfypgykkvvnvselygtpctkrfekklpfnqfqvqgtgdyeqchqsilkffnnshcpysqcafngvflpplqgsfgafsafyfvmdffkkmandsvssqekmteitknfcskpweevkasyptvkekylseycfsgtyilslllqgynftgtswdqihfmgkikdsnagwtlgymlnltnmipaeqplspplphstyislmvlfslvlvamvitglfifskpsyfwkeav
CD39L3
SEQ ID NO: 3	Аминокислоты	QIHKQEVLPPGLKYGIVLDAGSSRTTVYVYQWPAEKENNTGVVSQTFKCSVKGSGISSYGNNPQDVPRAFEECMQKVKGQVPSHLHGSTPIHLGATAGMRLLRLQNETAANEVLESIQSYFKSQPFDFRGAQIISGQEEGVYGWITANYLMGNFLEKNLWHMWVHPHGVETTGALDLGGASTQISFVAGEKMDLNTSDIMQVSLYGYVYTLYTHSFQCYGRNEAEKKFLAMLLQNSPTKNHLTNPCYPRDYSISFTMGHVFDSLCTVDQRPESYNPNDVITFEGTGDPSLCKEKVASIFDFKACHDQETCSFDGVYQPKIKGPFVAFAGFYYTASALNLSGSFSLDTFNSSTWNFCSQNWSQLPLLLPKFDEVYARSYCFSANYIYHLFVNGYKFTEETWPQIHFEKEVGNSSIAWSLGYMLSLTNQIPAESPLIRLPIEP
EP28
SEQ ID NO: 4	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 5	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1
SEQ ID NO: 6	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 7	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP2
SEQ ID NO: 8	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvmdvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 9	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgatggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccaaggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP3
SEQ ID NO: 10	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkgfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplrtplshst
SEQ ID NO: 11	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagggattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgcgcacacctctgagccacagcacc
EP4
SEQ ID NO: 12	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfaqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplrtplshst
SEQ ID NO: 13	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgcgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgaggacacctctgagccacagcacc
EP5
SEQ ID NO: 14	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvmdvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfidkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 15	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgatggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcgacaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP6
SEQ ID NO: 16	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigisltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvmdvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalrqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 17	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctccctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgatggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgcggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP7
SEQ ID NO: 18	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaeeendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiylsdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldaverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgtgnyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 19	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgaggaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgtccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgcggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcaccggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP8
SEQ ID NO: 20	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldaverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 21	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgattcccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgcggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggtaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtagtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgccattccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP9
SEQ ID NO: 22	Аминокислоты	TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALRQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
SEQ ID NO: 23	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgaggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP10
SEQ ID NO: 24	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgtgnyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 25	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctatggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcaccggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcctttgagcacacctctgagccacagcacc
EP11
SEQ ID NO: 26	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgtgnyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 27	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcaccggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgactagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP12
SEQ ID NO: 28	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasndilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgtgnyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 29	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgatatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcaccggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP13
SEQ ID NO: 30	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllpqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 31	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgccgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14
SEQ ID NO: 32	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 33	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccttggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggttacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP15
SEQ ID NO: 34	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvkvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllpqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmisaeqplstplshst
SEQ ID NO: 35	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggcgctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaaggtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccatacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgccgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatctccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17
SEQ ID NO: 36	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvnekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 37	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccaaccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaacgagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17.1
SEQ ID NO: 38	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 39	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP18
SEQ ID NO: 40	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneidiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 41	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcgacatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP19
SEQ ID NO: 42	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswedihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 43	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggaggacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP20
SEQ ID NO: 44	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasngilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihsigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 45	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgggatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccactccatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP21
SEQ ID NO: 46	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplrtplshst
SEQ ID NO: 47	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgcgcacacctctgagccacagcacc
EP22
SEQ ID NO: 48	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasngilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplgtplshst
SEQ ID NO: 49	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgggatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgcCttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgttgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgggcacacctctgagccacagcacc
EP23
SEQ ID NO: 50	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsfmcygkdqalrqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihsigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplrtplshst
SEQ ID NO: 51	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttatgtgctacggaaaggaccaggctctgaggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgtaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccactccatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagaacacctctgagccacagcacc
EP24
SEQ ID NO: 52	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerakeviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswehnhfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 53	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccaaggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacaaccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17_K405N
SEQ ID NO: 54	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvnekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 55	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccaaccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaacgagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17
SEQ ID NO: 56	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 57	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP28aa1-3
SEQ ID NO: 58	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 59	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggacgccggctcctcccacacctccctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcaccaagtggaagagtgcagagtgaagggccccggcatctccaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccctcggtcccagcaccaggaaacccctgtctacctgggcgccaccgccggcatgcggctgctgcggatggaatccgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaacggtccctgtccaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttctcccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagccagcacccaagtcacattcgtgccccagaaccagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaacgtgtacacccacagctttctgtgctacggcaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaagtggcctccaacgagatcctgcgggacccctgcttccaccccggctacaagaaagtggtcaacgtgtccgacctgtacaagaccccttgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagtccatcctggaactgttcaacacctcctactgcccctactcccagtgcgccttcaacggcatcttcctgcctccactgcagggcgacttcggcgccttctccgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgacctccgagaaagtgtcccaggaaaaagtgaccgagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgtccgagtactgcttctccggcacctacatcctgtccctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgacagctgggagcacatccacttcatcggcaagatccagggatccgacgctggctggaccctgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgtccacccctctgtctcactccacc
EP14xEP17
SEQ ID NO: 60	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 61	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccttggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggttacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP10xEP19_H436D
SEQ ID NO: 62	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgtgnyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswedihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 63	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcaccggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggaggacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14xEP19
SEQ ID NO: 64	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 65	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccttggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggttacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP28aa1-15
SEQ ID NO: 66	Аминокислоты	aptssstkktqltsstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 67	ДНК	gcccctaccagcagcagcaccaagaaaacccagctgaccagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17xEP19_H436D
SEQ ID NO: 68	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilsllqqgyhftadswedihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 69	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggaggacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17xEP19
SEQ ID NO: 70	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 71	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP28aa1-16
SEQ ID NO: 72	Аминокислоты	aptssstkktqltssgtqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 73	ДНК	gcccctacctcctccagcaccaagaaaacccagctgacctccagcggcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggacgccggctcctcccacacctccctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcaccaagtggaagagtgcagagtgaagggccccggcatctccaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccctcggtcccagcaccaggaaacccctgtctacctgggcgccaccgccggcatgcggctgctgcggatggaatccgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaacggtccctgtccaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttctcccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagccagcacccaagtcacattcgtgccccagaaccagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaacgtgtacacccacagctttctgtgctacggcaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaagtggcctccaacgagatcctgcgggacccctgcttccaccccggctacaagaaagtggtcaacgtgtccgacctgtacaagaccccttgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagtccatcctggaactgttcaacacctcctactgcccctactcccagtgcgccttcaacggcatcttcctgcctccactgcagggcgacttcggcgccttctccgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgacctccgagaaagtgtcccaggaaaaagtgaccgagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgtccgagtactgcttctccggcacctacatcctgtccctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgacagctgggagcacatccacttcatcggcaagatccagggatccgacgctggctggaccctgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgtccacccctctgtctcactccacc
EP1xEP14xEP19
SEQ ID NO: 74	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 75	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17xEP19
SEQ ID NO: 76	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 77	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttctgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP14
SEQ ID NO: 78	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 79	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccttggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggttacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP28aa1-6
SEQ ID NO: 80	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 81	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP28_E174A
SEQ ID NO: 82	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeagaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 83	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagccggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP28_E174A_S218A
SEQ ID NO: 84	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeagaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggaatqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 85	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagccggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagctgctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14_N73Q
SEQ ID NO: 86	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekeqdtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 87	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaacaggacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14_T229A
SEQ ID NO: 88	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqaiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 89	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcaggccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14_N292Q
SEQ ID NO: 90	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvqvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 91	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgcaggtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14_N327Q
SEQ ID NO: 92	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfqtsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 93	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttccagaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14_N371Q
SEQ ID NO: 94	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflqltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 95	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgcagctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14_N457Q
SEQ ID NO: 96	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlqltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 97	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgcagctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
SEQ ID NO: 98	Обратный праймер для смысловой нити с MIL	TGCCCTACGAGACAAACAATCAGGAAACCTTCGGCGCCCTGGACCTGGGCGGAGCTTCTACCCAAGTGA
CD39(aa39-469)
SEQ ID NO: 99	Аминокислоты	qnkalpeNVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLS
SEQ ID NO: 100	ДНК	cagaacaaagccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagc
CD39(aa46-476)
SEQ ID NO: 101	Аминокислоты	NVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
SEQ ID NO: 102	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgtctcacagcacc
CD39(aa46-461)
SEQ ID NO: 103	Аминокислоты	NVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNM
SEQ ID NO: 104	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)
SEQ ID NO: 105	Аминокислоты	NVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYCPYSQCAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNM
SEQ ID NO: 106	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_дельта-cys1
SEQ ID NO: 107	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveearvkgpgiskfvqkvneigiyltdamerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqktrwfsivpyetnnqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 108	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagaggccagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgacgccatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_дельта-cys2
SEQ ID NO: 109	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqktrwfsivpyetnnqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpafhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqahqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 110	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggaccctgccttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcaggcccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_дельта-cys3
SEQ ID NO: 111	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqktrwfsivpyetnnqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflaygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpatkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 112	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctggcctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagacccccgccaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_дельта-cys4
SEQ ID NO: 113	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqktrwfsivpyetnnqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsyapysqaafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 114	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctacgccccctacagccaggccgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_дельта-cys5
SEQ ID NO: 115	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqktrwfsivpyetnnqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfaaqpweeiktsyagvkekylseyafsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 116	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttcgccgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtacgccttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys1
SEQ ID NO: 117	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveearvkgpgiskfvqkvneigiyltdamerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 118	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagaggccagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgacgccatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys2
SEQ ID NO: 119	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpafhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqahqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 120	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggaccctgccttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcaggcccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys3
SEQ ID NO: 121	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflaygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpatkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 122	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctggcctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagacccccgccaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys4
SEQ ID NO: 123	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsyapysqaafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 124	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctacgccccctacagccaggccgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa46-461)_dMIL(193-204)_дельта-cys5
SEQ ID NO: 125	Аминокислоты	nvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfaaqpweeiktsyagvkekylseyafsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnm
SEQ ID NO: 126	ДНК	aacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttcgccgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtacgccttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatg
CD39(aa38-476)_дельта-337-344
SEQ ID NO: 127	Аминокислоты	TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
SEQ ID NO: 128	ДНК	acacagaacaaagccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagcttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgtctcacagcacc
CD39(aa38-476)_C338A_C343A
SEQ ID NO: 129	Аминокислоты	TQNKALPENVKYGIVLDAGSSHTSLYIYKWPAEKENDTGVVHQVEECRVKGPGISKFVQKVNEIGIYLTDCMERAREVIPRSQHQETPVYLGATAGMRLLRMESEELADRVLDVVERSLSNYPFDFQGARIITGQEEGAYGWITINYLLGKFSQKTRWFSIVPYETNNQETFGALDLGGASTQVTFVPQNQTIESPDNALQFRLYGKDYNVYTHSFLCYGKDQALWQKLAKDIQVASNEILRDPCFHPGYKKVVNVSDLYKTPCTKRFEMTLPFQQFEIQGIGNYQQCHQSILELFNTSYAPYSQAAFNGIFLPPLQGDFGAFSAFYFVMKFLNLTSEKVSQEKVTEMMKKFCAQPWEEIKTSYAGVKEKYLSEYCFSGTYILSLLLQGYHFTADSWEHIHFIGKIQGSDAGWTLGYMLNLTNMIPAEQPLSTPLSHST
SEQ ID NO: 130	ДНК	acacagaacaaagccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgataccggtgtcgtgcaccaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtacctgggagccacagccggcatgagactgctgcggatggaaagcgaggaactggccgacagagtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggggccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcttacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaaaacccggtggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggagccctggacctgggcggagcctctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctacgccccctacagccaggccgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggacttcggcgctttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggtacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgtctcacagcacc

Экспрессионная метка aa1-16
SEQ ID NO: 131	Аминокислоты	aptssstkktqltssg
SEQ ID NO: 132	ДНК	gcccccaccagcagcagcaccaagaagacccagctgaccagcagcggc

Экспрессионная метка aa1-15
SEQ ID NO: 133	Аминокислоты	aptssstkktqltss
SEQ ID NO: 134	ДНК	gcccctaccagcagcagcaccaagaaaacccagctgaccagcagc

Экспрессионная метка aa1-6
SEQ ID NO: 135	Аминокислоты	aptsss
SEQ ID NO: 136	ДНК	gcccctaccagcagcagc

Экспрессионная метка aa1-3
SEQ ID NO: 137	Аминокислоты	apt
SEQ ID NO: 138	ДНК	gcccctacc

Экспрессионная метка aa1-9
SEQ ID NO: 139	Аминокислоты	aptssstkk
SEQ ID NO: 140	ДНК	gcccctaccagcagcagcaccaagaaa

Экспрессионная метка aa1-12
SEQ ID NO: 141	Аминокислоты	aptssstkktql
SEQ ID NO: 142	ДНК	gcccctaccagcagcagcaccaagaaaacccagctg

Экспрессионная метка aa4-12
SEQ ID NO: 143	Аминокислоты	ssstkktql
SEQ ID NO: 144	ДНК	agcagcagcaccaagaaaacccagctg

EP28_8M
SEQ ID NO: 145	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqdegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygrdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsnfyyvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagqerwlrdycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 146	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggacgagggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggccgggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcaacttctactacgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcttacgccggacaggaacggtggctgcgggactactgtttcagcggcacctacatcctgtccctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgtctcacagcacc
CD39(aa38-476)_dMIL(193-204)_C-КАППА
SEQ ID NO: 147	Аминокислоты	tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgeggggstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 148	ДНК	acggtggccgctcccagcgtgttcatcttcccccccagcgacgagcagctgaagagcggcaccgccagcgtggtgtgcctgctgaacaacttctacccccgggaggccaaggtgcagtggaaggtggacaacgccctgcagagcggcaacagccaggaaagcgtcaccgagcaggacagcaaggactccacctacagcctgagcagcaccctgaccctgagcaaggccgactacgagaagcacaaggtgtacgcctgcgaggtgacccaccagggcctgtccagccccgtgaccaagagcttcaaccggggcgagggaggcggaggatctacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
CD39(aa38-476)_dMIL(193-204)_UBI
SEQ ID NO: 149	Аминокислоты	mqifvktltgktitlevepsdtienvkakiqdkegippdqqrlifagkqledgrtlsdyniqkestlhlvlrlrggggggstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 150	ДНК	atgcaaatcttcgtgaagaccctgactggtaagaccatcaccctcgaggtggagcccagtgacaccatcgagaatgtcaaggcaaagatccaagataaggaaggcatccctcctgatcagcagaggttgatctttgctgggaaacagctggaagatggacgcaccctgtctgactacaacatccagaaagagtccactctgcacttggtcctgcgcttgagggggggtggaggcggaggatctacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
CD39(aa38-476)_dMIL(193-204)_HSAI	HSA-доменI-G4S-CD39-dMIL
SEQ ID NO: 151	Аминокислоты	dahksevahrfkdlgeenfkalvliafaqylqqspfedhvklvnevtefaktcvadesaencdkslhtlfgdklctvatlretygemadccakqepernecflqhkddnpnlprlvrpevdvmctafhdneetflkkylyeiarrhpyfyapellffakrykaafteccqaadkaacllpkldelrggggstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 152	ДНК	gacgcccacaagagcgaggtggcccaccggttcaaggacctgggcgaggaaaacttcaaggccctggtgctgatcgccttcgcccagtacctgcagcagagccccttcgaagatcacgtaaagttagtcaacgaggttacggaattcgcaaagacatgcgttgctgacgaatccgctgagaattgtgacaagagtttgcacactttattcggagataagttgtgtactgtagctactttgagagagacttacggtgaaatggctgactgctgtgcaaaacaggaaccagaacgtaacgaatgtttccttcagcataaggatgataaccctaaccttccaaggcttgttaggccagaagtcgacgtgatgtgcaccgccttccatgataatgaagagacttttcttaaaaagtacctatacgagattgcaaggcgtcatccatatttttacgccccagagctgttgtttttcgcaaagagatacaaagctgcatttactgagtgttgccaagctgccgacaaggccgcttgtttgctaccaaagttggacgaattgagaggaggcggaggatctacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
CD39(aa38-476)_dMIL(193-204)_HSAII
SEQ ID NO: 153	Аминокислоты	degkassakqrlkcaslqkfgerafkawavarlsqrfpkaefaevsklvtdltkvhtecchgdllecaddradlakyicenqdsissklkeccekpllekshciaevendempadlpslaadfveskdvcknyaeakdvflgmflyeyarrhpdysvvlllrlaktyettlekccaaadphecyakvfdefkpggggstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 154	ДНК	gacgagggtaaggcatcatctgccaagcagagattaaaatgtgcatctttgcaaaaatttggagagagagcttttaaggcatgggctgttgcccgactaagccaaagattcccaaaagccgaatttgctgaagtatccaagctggtgactgatttgactaaagtacatacagaatgttgccatggcgaccttttagaatgtgctgatgacagagcagatttggctaagtatatctgcgaaaatcaagattcaatcagctctaagctgaaggaatgttgcgagaaaccactgttagaaaaatcgcattgtattgctgaagttgaaaatgatgagatgcctgctgacttgccttctcttgccgctgattttgttgagtcgaaggatgtctgtaagaattatgctgaagctaaagacgttttcctgggtatgttcttatatgagtacgcaagacgtcacccagattactctgtggttctgctactgagattggctaaaacatacgagacaacgctggagaagtgctgtgctgccgctgaccctcatgagtgctatgcaaaggtttttgatgaattcaaaccaggaggcggaggatctacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14 с MIL
SEQ ID NO: 155	Аминокислоты	tqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqktrwfsivpyetnnqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 156	ДНК	acccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaccagatggttcagcatcgtgccctacgagacaaacaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
SEQ ID NO: 157	Прямой праймер	TCGCGATCCTGGAAGGCGTGCACTGCGCCCCTACCAGCAGCAGCACCAAGAAAACCCAGCTGACCAGCAGCACCCAGAACAAGGCCCTGC
SEQ ID NO: 158	Обратный праймер	TAGAAGGCACAGTCGAGG
SEQ ID NO: 159	Прямой праймер	CtggtcgcgatcctggaaggcgtgcactgcgcccctaccagcagcagcAcccagaacaaggccctg
SEQ ID NO: 160	Прямой праймер	CtggtcgcgatcctggaaggcgtgcactgcgcccctaccagcagcagcAcccagaacaaggccctg
SEQ ID NO: 161	Прямой праймер	CtggtcgcgatcctggaaggcgtgcactgcgcccctaccAcccagaacaaggccctg
SEQ ID NO: 162	Прямой праймер	CtggtcgcgatcctggaaggcgtgcactgcgcccctaccagcagcagcaccaagaaaAcccagaacaaggccctg
SEQ ID NO: 163	Прямой праймер	CtggtcgcgatcctggaaggcgtgcactgcgcccctaccagcagcagcaccaagaaaacccagctgAcccagaacaaggccctg
SEQ ID NO: 164	Прямой праймер	ctggtcgcgatcctggaaggcgtgcactgcagcagcagcaccaagaaaacccagctgAcccagaacaaggccctg
SEQ ID NO: 165	Праймер P270	CATACGATTTAGGTGA
SEQ ID NO: 166	Праймер P271	TAGAAGGCACAGTCGAGG
SEQ ID NO: 167	Убиквитиновая метка	Mqifvktltgktitlevepsdtienvkakiqdkegippdqqrlifagkqledgrtlsdyniqkestlhlvlrlrgg
SEQ ID NO: 168	Метка C-каппа	Tvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrge
SEQ ID NO: 169	Метка, представляющая собой домен I HSA	Dahksevahrfkdlgeenfkalvliafaqylqqspfedhvklvnevtefaktcvadesaencdkslhtlfgdklctvatlretygemadccakqepernecflqhkddnpnlprlvrpevdvmctafhdneetflkkylyeiarrhpyfyapellffakrykaafteccqaadkaacllpkldelr
SEQ ID NO: 170	Метка, представляющая собой домен II HSA	Degkassakqrlkcaslqkfgerafkawavarlsqrfpkaefaevsklvtdltkvhtecchgdllecaddradlakyicenqdsissklkeccekpllekshciaevendempadlpslaadfveskdvcknyaeakdvflgmflyeyarrhpdysvvlllrlaktyettlekccaaadphecyakvfdefkp
SEQ ID NO: 171	Праймер P928	CTGCCGAGAAAGAACAGGACACCGGCGTGG
SEQ ID NO: 172	Праймер P929	CCACGCCGGTGTCCTGTTCTTTCTCGGCAG
SEQ ID NO: 173	Праймер P930	CGTGCCCCAGAATCAGGCCATCGAGAGCC
SEQ ID NO: 174	Праймер P931	GGCTCTCGATGGCCTGATTCTGGGGCACG
SEQ ID NO: 175	Праймер P932	GGCTACAAGAAAGTCGTGCAGGTGTCCGACCTGTACAAGAC
SEQ ID NO: 176	Праймер P933	GTCTTGTACAGGTCGGACACCTGCACGACTTTCTTGTAGCC
SEQ ID NO: 177	Праймер P934	GCATCCTGGAACTGTTCCAGACCAGCTACTGCCCC
SEQ ID NO: 178	Праймер P935	GGGGCAGTAGCTGGTCTGGAACAGTTCCAGGATGC
SEQ ID NO: 179	Праймер P936	CCGTGATGAAGTTCCTGCAGCTGACCAGCGAGAAG
SEQ ID NO: 180	Праймер P937	CTTCTCGCTGGTCAGCTGCAGGAACTTCATCACGG
SEQ ID NO: 181	Праймер P938	CACTGGGCTACATGCTGCAGCTGACCAACATGATCC
SEQ ID NO: 182	Праймер P939	GGATCATGTTGGTCAGCTGCAGCATGTAGCCCAGTG
SEQ ID NO: 183	Праймер P878	CTACATCCTGAGCCTGCTGCAGCAGGGCTACCACTTCAC
SEQ ID NO: 184	Праймер P879	GTGAAGTGGTAGCCCTGCTGCAGCAGGCTCAGGATGTAG
SEQ ID NO: 185	Праймер P880	GAGAAGTACCTGAGCGAGTTTTGCTTCAGCGGCACCTACATCC
SEQ ID NO: 186	Праймер P881	GGATGTAGGTGCCGCTGAAGCAAAACTCGCTCAGGTACTTCTC
SEQ ID NO: 187	Праймер P882	GTTCGAGATCCAGGGCACCGGCAATTACCAGCAGTG
SEQ ID NO: 188	Праймер P883	CACTGCTGGTAATTGCCGGTGCCCTGGATCTCGAAC
SEQ ID NO: 189	Праймер P884	CGCCGATAGCTGGGAGCACATCCACTTCATCGGCAAG
SEQ ID NO: 190	Праймер P885	CTTGCCGATGAAGTGGATGTGCTCCCAGCTATCGGCG
SEQ ID NO: 191	R113M, матрица	GAGATCGGCATCTACCTGACCGACTGCATGGAACGGGCCAtGGAAGTGATCCCCAGAAGCCAGCACCAGGAAACCCCCGTGTATCTGGGAGCCACCGCCGGCATGAGACTGCTGAGAATG
SEQ ID NO: 192	R113M, прямой	GAGATCGGCATCTACCTGACCGACT
SEQ ID NO: 193	R113M, обратный	CATTCTCAGCAGTCTCAT
SEQ ID NO: 194	F330S, матрица	CTTCAGCGCCTTCTACTcCGTGATGAAGTTCCTGAACCTGACCAGCGAGAAGGTGTCCCAGGAAAAAGTGACAGAGATGATGAAGAAGTTCTGCGCCCAGCCCTGGGAGGAAATCAAGAC
SEQ ID NO: 195	F330S, прямой	CTTCAGCGCCTTCTACTCC
SEQ ID NO: 196	F330S, обратный	GGTCTTGATTTCCTCCCAG
SEQ ID NO: 197	Y377F, матрица	CTGGGAGGAAATCAAGACCTCCTACGCTGGCGTGAAAGAGAAGTACCTGAGCGAGTtCTGCTTCAGCGGCACCTACATCCTGAGCCTGCTGCTGCAGGGCTACCACTTCACCGCCGATA
SEQ ID NO: 198	L389C, матрица	CTGGGAGGAAATCAAGACCTCCTACGCTGGCGTGAAAGAGAAGTACCTGAGCGAGTACTGCTTCAGCGGCACCTACATCCTGAGCCTGCTGCaGCAGGGCTACCACTTCACCGCCGATA
SEQ ID NO: 199	Y377F/L389Q, матрица	CTGGGAGGAAATCAAGACCTCCTACGCTGGCGTGAAAGAGAAGTACCTGAGCGAGTtCTGCTTCAGCGGCACCTACATCCTGAGCCTGCTGCaGCAGGGCTACCACTTCACCGCCGATA
SEQ ID NO: 200	Прямой праймер	CTGGGAGGAAATCAAGACC
SEQ ID NO: 201	Обратный праймер	TATCGGCGGTGAAGTGGTA
SEQ ID NO: 202	Праймер для WT	CTGGGAGGAAATCAAGACCTCCTACGCTGGCGTGAAAGAGAAGTACCTGAGCGAGTACTGCTTCAGCGGCACCTACATCCTGAGCCTGCTGCTGCAGGGCTACCACTTCACCGCCGATA
SEQ ID NO: 203	Прямой для Mut174	CACCGGCCAGGAAGCCGGCGCCTACG
SEQ ID NO: 204	Обратный для Mut174	CGTAGGCGCCGGCTTCCTGGCCGGTG
SEQ ID NO: 205	Прямой для Mut218	GGACCTGGGCGGAGCTGCTACCCAAGTGACCTTC
SEQ ID NO: 206	Обратный для Mut218	GAAGGTCACTTGGGTAGCAGCTCCGCCCAGGTCC
SEQ ID NO: 207	Прямой для белка с MIL	CTGGATCACCATCAACTACCTGCTGGGCAAGTTCAGCCAGAAGACCAGATGGTTCAGCATCGTGCCCTACGAGACAAACA
SEQ ID NO: 208	Обратный для белка с MIL	TCACTTGGGTAGAAGCTCCGCCCAGGTCCAGGGCGCCGAAGGTTTCCTGATTGTTTGTCTCGTAGGGCA
EP1aa1-3
SEQ ID NO: 209	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 210	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17aa1-3
SEQ ID NO: 211	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 212	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17aa1-6
SEQ ID NO: 213	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 214	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttctgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17_K405Naa1-15
SEQ ID NO: 215	Аминокислоты	aptssstkktqltsstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvnekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 216	ДНК	gcccctaccagcagcagcaccaagaaaacccagctgaccagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccaaccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaacgagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17xEP19aa1-3
SEQ ID NO: 217	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 218	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttctgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP17xEP19aa1-6
SEQ ID NO: 219	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 220	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttctgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP14aa1-3
SEQ ID NO: 221	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 222	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccttggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggttacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP14aa1-6
SEQ ID NO: 223	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 224	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccttggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggttacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17xEP19aa1-3
SEQ ID NO: 225	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 226	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17xEP19aa1-6
SEQ ID NO: 227	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylsefcfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 228	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP14aa1-3
SEQ ID NO: 229	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 230	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggacgccggctcctcccacacctccctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcaccaagtggaagagtgcagagtgaagggccccggcatctccaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagagaagtgatccctcggtcccagcaccaggaaacccctgtctacctgggcgccaccgccggcatgcggctgctgcggatggaatccgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaacggtccctgtccaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagagggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttctcccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagccagcacccaagtcacattcgtgccccagaaccagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaacgtgtacacccacagctttctgtgctacggcaaggaccaggccctgtggcagaagctggccaaggacatccaagtggcctccaacgagatcctgcgggacccctgcttccaccccggctacaagaaagtggtcaacgtgtccgacctgtacaagaccccttgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaactaccagcagtgccaccagtccatcctggaactgttcaacacctcctactgcccctactcccagtgcgccttcaacggcatcttcctgcctccactgcagggcgacttcggcgccttctccgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgacctccgagaaagtgtcccaggaaaaagtgaccgagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgtccgagtactgcttctccggcacctacatcctgtccctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgacagctgggagcacatccacttcatcggcaagatccagggatccgacgctggctggaccctgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgtccacccctctgtctcactccacc
EP14aa1-6
SEQ ID NO: 231	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 232	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccttggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggttacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP14xEP19aa1-3
SEQ ID NO: 233	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 234	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP1xEP14xEP19aa1-6
SEQ ID NO: 235	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerameviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafysvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 236	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccatggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctactccgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17aa1-3
SEQ ID NO: 237	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvnekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 238	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccaaccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaacgagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17aa1-6
SEQ ID NO: 239	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvnekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 240	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccaaccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaacgagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP17aa1-15
SEQ ID NO: 241	Аминокислоты	aptssstkktqltsstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvnekylsefcfsgtyilslllqgyhftadswehihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 242	ДНК	gcccctaccagcagcagcaccaagaaaacccagctgaccagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccaaccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaacgagaagtacctgagcgagttttgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgctgcagggctaccacttcaccgccgatagctgggagcacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP19aa1-3
SEQ ID NO: 243	Аминокислоты	apttqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswedihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 244	ДНК	gcccctaccacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggaggacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
EP19aa1-6
SEQ ID NO: 245	Аминокислоты	aptssstqnkalpenvkygivldagsshtslyiykwpaekendtgvvhqveecrvkgpgiskfvqkvneigiyltdcmerareviprsqhqetpvylgatagmrllrmeseeladrvldvverslsnypfdfqgariitgqeegaygwitinyllgkfsqknqetfgaldlggastqvtfvpqnqtiespdnalqfrlygkdynvythsflcygkdqalwqklakdiqvasneilrdpcfhpgykkvvnvsdlyktpctkrfemtlpfqqfeiqgignyqqchqsilelfntsycpysqcafngiflpplqgdfgafsafyfvmkflnltsekvsqekvtemmkkfcaqpweeiktsyagvkekylseycfsgtyilsllqqgyhftadswedihfigkiqgsdagwtlgymlnltnmipaeqplstplshst
SEQ ID NO: 246	ДНК	gcccctaccagcagcagcacccagaacaaggccctgcccgagaacgtgaagtacggcatcgtgctggatgccggcagcagccacaccagcctgtacatctacaagtggcctgccgagaaagaaaacgacaccggcgtggtgcatcaggtggaagagtgcagagtgaagggccctggcatcagcaagttcgtgcagaaagtgaacgagatcggcatctacctgaccgactgcatggaacgggccagggaagtgatccccagaagccagcaccaggaaacccccgtgtatctgggagccaccgccggcatgagactgctgagaatggaaagcgaggaactggccgaccgggtgctggacgtggtggaaagaagcctgagcaactacccattcgattttcaaggcgccagaatcatcaccggccaggaagaaggcgcctacggctggatcaccatcaactacctgctgggcaagttcagccagaagaatcaggaaaccttcggcgccctggacctgggcggagcttctacccaagtgaccttcgtgccccagaatcagaccatcgagagccccgacaacgccctgcagttccggctgtacggcaaggactacaatgtgtacacccacagctttctgtgctacggaaaggaccaggctctgtggcagaagctggccaaggacatccaggtggccagcaacgagatcctgcgggacccttgcttccaccccggctacaagaaagtcgtgaacgtgtccgacctgtacaagaccccctgcaccaagagattcgagatgaccctgcccttccagcagttcgagatccagggcatcggcaattaccagcagtgccaccagagcatcctggaactgttcaacaccagctactgcccctacagccagtgcgccttcaacggcatcttcctgccacctctgcagggggatttcggcgccttcagcgccttctacttcgtgatgaagttcctgaacctgaccagcgagaaggtgtcccaggaaaaagtgacagagatgatgaagaagttctgcgcccagccctgggaggaaatcaagacctcctacgctggcgtgaaagagaagtacctgagcgagtactgcttcagcggcacctacatcctgagcctgctgcagcagggctaccacttcaccgccgatagctgggaggacatccacttcatcggcaagattcagggcagcgacgccggctggacactgggctacatgctgaatctgaccaacatgatccccgccgagcagcccctgagcacacctctgagccacagcacc
SEQ ID NO: 247	Аминокислоты	EFRHDS
SEQ ID NO: 248	ДНК	GAATTCCGGCACGACAGC
SEQ ID NO: 249	Аминокислоты	HHHHHH
SEQ ID NO: 250	ДНК	CATCATCATCATCATCAC

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NOVARTIS AG

<120> СОЛЮБИЛИЗИРОВАННЫЕ АПИРАЗЫ, СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЕ

<130> PAT057510-EP-EPA

<140> EP 18184269.1

<141> 18.07.2018

<160> 253

<170> PatentIn версия 3.5

<210> 1

<211> 510

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 1

Met Glu Asp Thr Lys Glu Ser Asn Val Lys Thr Phe Cys Ser Lys Asn

1 5 10 15

Ile Leu Ala Ile Leu Gly Phe Ser Ser Ile Ile Ala Val Ile Ala Leu

20 25 30

Leu Ala Val Gly Leu Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys

35 40 45

Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile

50 55 60

Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln

65 70 75 80

Val Glu Glu Cys Arg Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln

85 90 95

Lys Val Asn Glu Ile Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala

100 105 110

Arg Glu Val Ile Pro Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu

115 120 125

Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu

130 135 140

Ala Asp Arg Val Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro

145 150 155 160

Phe Asp Phe Gln Gly Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala

165 170 175

Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys

180 185 190

Thr Arg Trp Phe Ser Ile Val Pro Tyr Glu Thr Asn Asn Gln Glu Thr

195 200 205

Phe Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val

210 215 220

Pro Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg

225 230 235 240

Leu Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr

245 250 255

Gly Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val

260 265 270

Ala Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys

275 280 285

Lys Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg

290 295 300

Phe Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly

305 310 315 320

Asn Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser

325 330 335

Tyr Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro

340 345 350

Leu Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys

355 360 365

Phe Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu

370 375 380

Met Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser

385 390 395 400

Tyr Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly

405 410 415

Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp

420 425 430

Ser Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala

435 440 445

Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala

450 455 460

Glu Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr Tyr Val Phe Leu

465 470 475 480

Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Phe Thr Val Ala Ile Ile Gly Leu

485 490 495

Leu Ile Phe His Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Asp Met Val

500 505 510

<210> 2

<211> 511

<212> БЕЛОК

<213> Rattus norvegicus

<400> 2

Met Glu Asp Ile Lys Asp Ser Lys Val Lys Arg Phe Cys Ser Lys Asn

1 5 10 15

Ile Leu Ile Ile Leu Gly Phe Ser Ser Val Leu Ala Val Ile Ala Leu

20 25 30

Ile Ala Val Gly Leu Thr His Asn Lys Pro Leu Pro Glu Asn Val Lys

35 40 45

Tyr Gly Ile Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Asn Leu Tyr Ile

50 55 60

Tyr Lys Trp Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val Gln Leu

65 70 75 80

Leu Glu Glu Cys Gln Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Tyr Ala Gln

85 90 95

Lys Thr Asp Glu Ile Ala Ala Tyr Leu Ala Glu Cys Met Lys Met Ser

100 105 110

Thr Glu Arg Ile Pro Ala Ser Lys Gln His Gln Thr Pro Val Tyr Leu

115 120 125

Gly Ala Thr Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Lys Gln Ser

130 135 140

Ala Asp Glu Val Leu Ala Ala Val Ser Arg Ser Leu Lys Ser Tyr Pro

145 150 155 160

Phe Asp Phe Gln Gly Ala Lys Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala

165 170 175

Tyr Gly Trp Ile Thr Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Arg Phe Thr Gln Glu

180 185 190

Gln Ser Trp Leu Asn Phe Ile Ser Asp Ser Gln Lys Gln Ala Thr Phe

195 200 205

Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ser Ser Thr Gln Val Thr Phe Val Pro

210 215 220

Leu Asn Gln Thr Leu Glu Ala Pro Glu Thr Ser Leu Gln Phe Arg Leu

225 230 235 240

Tyr Gly Thr Asp Tyr Thr Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly

245 250 255

Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Gln Asp Ile Gln Val Ser

260 265 270

Ser Gly Gly Ile Leu Lys Asp Pro Cys Phe Tyr Pro Gly Tyr Lys Lys

275 280 285

Val Val Asn Val Ser Glu Leu Tyr Gly Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe

290 295 300

Glu Lys Lys Leu Pro Phe Asn Gln Phe Gln Val Gln Gly Thr Gly Asp

305 310 315 320

Tyr Glu Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Lys Phe Phe Asn Asn Ser His

325 330 335

Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Val Phe Leu Pro Pro Leu

340 345 350

Gln Gly Ser Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Asp Phe

355 360 365

Phe Lys Lys Met Ala Asn Asp Ser Val Ser Ser Gln Glu Lys Met Thr

370 375 380

Glu Ile Thr Lys Asn Phe Cys Ser Lys Pro Trp Glu Glu Val Lys Ala

385 390 395 400

Ser Tyr Pro Thr Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser

405 410 415

Gly Thr Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr Asn Phe Thr Gly

420 425 430

Thr Ser Trp Asp Gln Ile His Phe Met Gly Lys Ile Lys Asp Ser Asn

435 440 445

Ala Gly Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro

450 455 460

Ala Glu Gln Pro Leu Ser Pro Pro Leu Pro His Ser Thr Tyr Ile Ser

465 470 475 480

Leu Met Val Leu Phe Ser Leu Val Leu Val Ala Met Val Ile Thr Gly

485 490 495

Leu Phe Ile Phe Ser Lys Pro Ser Tyr Phe Trp Lys Glu Ala Val

500 505 510

<210> 3

<211> 441

<212> БЕЛОК

<213> Homo sapiens

<400> 3

Gln Ile His Lys Gln Glu Val Leu Pro Pro Gly Leu Lys Tyr Gly Ile

1 5 10 15

Val Leu Asp Ala Gly Ser Ser Arg Thr Thr Val Tyr Val Tyr Gln Trp

20 25 30

Pro Ala Glu Lys Glu Asn Asn Thr Gly Val Val Ser Gln Thr Phe Lys

35 40 45

Cys Ser Val Lys Gly Ser Gly Ile Ser Ser Tyr Gly Asn Asn Pro Gln

50 55 60

Asp Val Pro Arg Ala Phe Glu Glu Cys Met Gln Lys Val Lys Gly Gln

65 70 75 80

Val Pro Ser His Leu His Gly Ser Thr Pro Ile His Leu Gly Ala Thr

85 90 95

Ala Gly Met Arg Leu Leu Arg Leu Gln Asn Glu Thr Ala Ala Asn Glu

100 105 110

Val Leu Glu Ser Ile Gln Ser Tyr Phe Lys Ser Gln Pro Phe Asp Phe

115 120 125

Arg Gly Ala Gln Ile Ile Ser Gly Gln Glu Glu Gly Val Tyr Gly Trp

130 135 140

Ile Thr Ala Asn Tyr Leu Met Gly Asn Phe Leu Glu Lys Asn Leu Trp

145 150 155 160

His Met Trp Val His Pro His Gly Val Glu Thr Thr Gly Ala Leu Asp

165 170 175

Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Ile Ser Phe Val Ala Gly Glu Lys Met

180 185 190

Asp Leu Asn Thr Ser Asp Ile Met Gln Val Ser Leu Tyr Gly Tyr Val

195 200 205

Tyr Thr Leu Tyr Thr His Ser Phe Gln Cys Tyr Gly Arg Asn Glu Ala

210 215 220

Glu Lys Lys Phe Leu Ala Met Leu Leu Gln Asn Ser Pro Thr Lys Asn

225 230 235 240

His Leu Thr Asn Pro Cys Tyr Pro Arg Asp Tyr Ser Ile Ser Phe Thr

245 250 255

Met Gly His Val Phe Asp Ser Leu Cys Thr Val Asp Gln Arg Pro Glu

260 265 270

Ser Tyr Asn Pro Asn Asp Val Ile Thr Phe Glu Gly Thr Gly Asp Pro

275 280 285

Ser Leu Cys Lys Glu Lys Val Ala Ser Ile Phe Asp Phe Lys Ala Cys

290 295 300

His Asp Gln Glu Thr Cys Ser Phe Asp Gly Val Tyr Gln Pro Lys Ile

305 310 315 320

Lys Gly Pro Phe Val Ala Phe Ala Gly Phe Tyr Tyr Thr Ala Ser Ala

325 330 335

Leu Asn Leu Ser Gly Ser Phe Ser Leu Asp Thr Phe Asn Ser Ser Thr

340 345 350

Trp Asn Phe Cys Ser Gln Asn Trp Ser Gln Leu Pro Leu Leu Leu Pro

355 360 365

Lys Phe Asp Glu Val Tyr Ala Arg Ser Tyr Cys Phe Ser Ala Asn Tyr

370 375 380

Ile Tyr His Leu Phe Val Asn Gly Tyr Lys Phe Thr Glu Glu Thr Trp

385 390 395 400

Pro Gln Ile His Phe Glu Lys Glu Val Gly Asn Ser Ser Ile Ala Trp

405 410 415

Ser Leu Gly Tyr Met Leu Ser Leu Thr Asn Gln Ile Pro Ala Glu Ser

420 425 430

Pro Leu Ile Arg Leu Pro Ile Glu Pro

435 440

<210> 4

<211> 427

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 4

Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys Tyr Gly Ile Val Leu

1 5 10 15

Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala

20 25 30

Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys Arg

35 40 45

Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln Lys Val Asn Glu Ile

50 55 60

Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala Arg Glu Val Ile Pro

65 70 75 80

Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly

85 90 95

Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val Leu

100 105 110

Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly

115 120 125

Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr

130 135 140

Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys Asn Gln Glu Thr Phe

145 150 155 160

Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val Pro

165 170 175

Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu

180 185 190

Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly

195 200 205

Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala

210 215 220

Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys

225 230 235 240

Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe

245 250 255

Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn

260 265 270

Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr

275 280 285

Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu

290 295 300

Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys Phe

305 310 315 320

Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu Met

325 330 335

Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr

340 345 350

Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr

355 360 365

Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser

370 375 380

Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly

385 390 395 400

Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu

405 410 415

Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr

420 425

<210> 5

<211> 1281

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 5

acccagaaca aggccctgcc cgagaacgtg aagtacggca tcgtgctgga tgccggcagc 60

agccacacca gcctgtacat ctacaagtgg cctgccgaga aagaaaacga caccggcgtg 120

gtgcatcagg tggaagagtg cagagtgaag ggccctggca tcagcaagtt cgtgcagaaa 180

gtgaacgaga tcggcatcta cctgaccgac tgcatggaac gggccaggga agtgatcccc 240

agaagccagc accaggaaac ccccgtgtat ctgggagcca ccgccggcat gagactgctg 300

agaatggaaa gcgaggaact ggccgaccgg gtgctggacg tggtggaaag aagcctgagc 360

aactacccat tcgattttca aggcgccaga atcatcaccg gccaggaaga aggcgcctac 420

ggctggatca ccatcaacta cctgctgggc aagttcagcc agaagaatca ggaaaccttc 480

ggcgccctgg acctgggcgg agcttctacc caagtgacct tcgtgcccca gaatcagacc 540

atcgagagcc ccgacaacgc cctgcagttc cggctgtacg gcaaggacta caatgtgtac 600

acccacagct ttctgtgcta cggaaaggac caggctctgt ggcagaagct ggccaaggac 660

atccaggtgg ccagcaacga gatcctgcgg gacccttgct tccaccccgg ctacaagaaa 720

gtcgtgaacg tgtccgacct gtacaagacc ccctgcacca agagattcga gatgaccctg 780

cccttccagc agttcgagat ccagggcatc ggcaattacc agcagtgcca ccagagcatc 840

ctggaactgt tcaacaccag ctactgcccc tacagccagt gcgccttcaa cggcatcttc 900

ctgccacctc tgcaggggga tttcggcgcc ttcagcgcct tctacttcgt gatgaagttc 960

ctgaacctga ccagcgagaa ggtgtcccag gaaaaagtga cagagatgat gaagaagttc 1020

tgcgcccagc cctgggagga aatcaagacc tcctacgctg gcgtgaaaga gaagtacctg 1080

agcgagtact gcttcagcgg cacctacatc ctgagcctgc tgctgcaggg ctaccacttc 1140

accgccgata gctgggagca catccacttc atcggcaaga ttcagggcag cgacgccggc 1200

tggacactgg gctacatgct gaatctgacc aacatgatcc ccgccgagca gcccctgagc 1260

acacctctga gccacagcac c 1281

<210> 6

<211> 427

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полипептид"

<400> 6

Thr Gln Asn Lys Ala Leu Pro Glu Asn Val Lys Tyr Gly Ile Val Leu

1 5 10 15

Asp Ala Gly Ser Ser His Thr Ser Leu Tyr Ile Tyr Lys Trp Pro Ala

20 25 30

Glu Lys Glu Asn Asp Thr Gly Val Val His Gln Val Glu Glu Cys Arg

35 40 45

Val Lys Gly Pro Gly Ile Ser Lys Phe Val Gln Lys Val Asn Glu Ile

50 55 60

Gly Ile Tyr Leu Thr Asp Cys Met Glu Arg Ala Met Glu Val Ile Pro

65 70 75 80

Arg Ser Gln His Gln Glu Thr Pro Val Tyr Leu Gly Ala Thr Ala Gly

85 90 95

Met Arg Leu Leu Arg Met Glu Ser Glu Glu Leu Ala Asp Arg Val Leu

100 105 110

Asp Val Val Glu Arg Ser Leu Ser Asn Tyr Pro Phe Asp Phe Gln Gly

115 120 125

Ala Arg Ile Ile Thr Gly Gln Glu Glu Gly Ala Tyr Gly Trp Ile Thr

130 135 140

Ile Asn Tyr Leu Leu Gly Lys Phe Ser Gln Lys Asn Gln Glu Thr Phe

145 150 155 160

Gly Ala Leu Asp Leu Gly Gly Ala Ser Thr Gln Val Thr Phe Val Pro

165 170 175

Gln Asn Gln Thr Ile Glu Ser Pro Asp Asn Ala Leu Gln Phe Arg Leu

180 185 190

Tyr Gly Lys Asp Tyr Asn Val Tyr Thr His Ser Phe Leu Cys Tyr Gly

195 200 205

Lys Asp Gln Ala Leu Trp Gln Lys Leu Ala Lys Asp Ile Gln Val Ala

210 215 220

Ser Asn Glu Ile Leu Arg Asp Pro Cys Phe His Pro Gly Tyr Lys Lys

225 230 235 240

Val Val Asn Val Ser Asp Leu Tyr Lys Thr Pro Cys Thr Lys Arg Phe

245 250 255

Glu Met Thr Leu Pro Phe Gln Gln Phe Glu Ile Gln Gly Ile Gly Asn

260 265 270

Tyr Gln Gln Cys His Gln Ser Ile Leu Glu Leu Phe Asn Thr Ser Tyr

275 280 285

Cys Pro Tyr Ser Gln Cys Ala Phe Asn Gly Ile Phe Leu Pro Pro Leu

290 295 300

Gln Gly Asp Phe Gly Ala Phe Ser Ala Phe Tyr Phe Val Met Lys Phe

305 310 315 320

Leu Asn Leu Thr Ser Glu Lys Val Ser Gln Glu Lys Val Thr Glu Met

325 330 335

Met Lys Lys Phe Cys Ala Gln Pro Trp Glu Glu Ile Lys Thr Ser Tyr

340 345 350

Ala Gly Val Lys Glu Lys Tyr Leu Ser Glu Tyr Cys Phe Ser Gly Thr

355 360 365

Tyr Ile Leu Ser Leu Leu Leu Gln Gly Tyr His Phe Thr Ala Asp Ser

370 375 380

Trp Glu His Ile His Phe Ile Gly Lys Ile Gln Gly Ser Asp Ala Gly

385 390 395 400

Trp Thr Leu Gly Tyr Met Leu Asn Leu Thr Asn Met Ile Pro Ala Glu

405 410 415

Gln Pro Leu Ser Thr Pro Leu Ser His Ser Thr

420 425

<210> 7

<211> 1281

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<221> источник

<223> /примечание="Описание искусственной последовательности:

синтетический полинуклеотид"

<400> 7

acccagaaca aggccctgcc cgagaacgtg aagtacggca tcgtgctgga tgccggcagc 60

agccacacca gcctgtacat ctacaagtgg cctgccgaga aagaaaacga caccggcgtg 120

gtgcatcagg tggaagagtg cagagtgaag ggccctggca tcagcaagtt cgtgcagaaa 180

gtgaacgaga tcggcatcta cctgaccgac tgcatggaac gggccatgga agtgatcccc 240