Применение производного циннамилтио-1,2,4-триазола в качестве антигельминтного и ларвицидного средств

Изобретение относится к применению производного циннамилтио-1,2,4-триазола в виде N4-бензил-3-циннамилтио-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола формулы I в качестве антигельминтного и ларвицидного средства. Технический результат антигельминтное и ларвицидное действие, обеспеченное применением соединением формулы I. 3 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, применительно к биологически активному производному циннамилтио-1,2,4-триазолу, и может найти применение в качестве антигельминтного и ларвицидного средств в медицине.

Известно близкое по строению и биологической активности к предлагаемому соединению, ряд соединений общей формулы IV:

где R1, R2 и R4 независимо выбираемы из группы H, алкил, арил, арилалкил, гетероарил, замещенные гетероарилметил, а R3 - H, алкил, гетероалкил, циклоалкил, арил и гетероарил, которые предлагается применять в качестве инсектицидов или антигельминтных препаратов [3].

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является применение - препарата пирантел, а при исследовании на инвазированных животных аналогом антигельминтных средств выступает альбендазол [4], прототипом ларвицидной активности является имидаклоприд [5]. Недостатком прототипа является недостаточная эффективность применения на моделях антигельминтной и ларвицидной активности, а также более высокая токсичность.

Острая токсичность пирантела составляет при введении per os 620 мг/кг [4]. Имидаклоприд является инсектицидом и относится к 3 классу умеренно опасных веществ при пероральном применении LD50 - 450 мг/кг. Значительной опасностью применение большинства неоникотиноидов, в том числе - имидаклоприда, все виды наружного применения клотианидина из-за опасности для пчел и других опылителей [5].

Технической задачей предлагаемого решения является расширение спектра антигельминтных средств, повышение эффективности применения с целью профилактики инвазионных заболеваний, вызываемых гельминтами, расширение функциональных возможностей антигельминтных средств.

Для решения поставленной задачи предлагается соединение

N4-бензил-3-циннамилтио-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола формулы I:

использовать в качестве антигельминтного и ларвицидного средства.

Соединение I было получено по описанной в литературе методике [1]: к раствору 10,88 г (0,04 ммоль) N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона в 100 мл абс. ТГФ добавляют 4,74 г (0,042 моль) трет-бутилата калия, кипятят в течение 1 ч, добавляют раствор 6,1 г (0,04 моль) циннамилхлорида в 30 мл абс. ТГФ, кипятят в течение 72 ч, растворитель отгоняют на РПИ в вакууме водоструйного насоса. Остаток промывают серным эфиром (2×10 мл), получают 13,99 г (90%) N4-бензил-3-циннамилтио-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола, с т.пл.98-100°С.

Таким образом, соединение I получено взаимодействием 4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тиона II с циннамилбромидом в тетрагидрофуране, в присутствии трет-бутилата калия при кипячении в течение 7 ч.

Cпектральные характеристики соединения I:

1 H ЯMР-Спектр (δ,м.д., 3J, Гц): 3.93 д (2H, CH2CH=CH, 3J=6.6), 5.68 c (2H, CH2N), 5.85 c (2H, CH2C6H5), 6.2 дт (1H, CH2CH=CH, 3J=6.6), 6.47 д (1Н, CH2CH=CH, 3J=16.1), 6.97 м (2Н, СНAr), 7.22-7.42 м (8Н, СНAr) 7.91 с (1Н, С3НTrz), 8.58 с (1Н, С5НTrz).

Степень чистоты соединения I установлена c помощью 1H ЯМР спектроскопии и составляет более 95%.

Соединение II, было получены ацилированием (1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразида бензилтиоизоцианатом в абс. этаноле с получением N4-бензил-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)-тиосемикарбазида III, который затем циклоконденсируют в ключевой N4-бензил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазол-3-тион II, под действием водного раствора гидроксида натрия, с последующим подкислением водным раствором соляной кислотой, по описанной в литературе методике [2].

Острая токсичность синтезированного соединения I cоставляет 1170-1530 мг/кг при пероральном введении у лабораторных животных, что соответствует 4 классу токсичности [6].

Определение ларвицидной активности проводили на личинках хиромонид (Diptera, Chiromonidae) [7], а также дождевых червей - европейский ночной выползок - Dandrobaena veneta (семейство Lumbricidae) [8].

Оценка ларвицидного действия соединения I проводили по следующей методике, изложенной в МУ 3.5.2.1759-03 [9]. Объектом были выбраны личинки хиромонид (Diptera, Chiromonidae) размерами 5±1 см. Одновременно испытывали несколько концентраций, каждая в 3 повторностях. Контролем служили личинки хиромонид, находившиеся в воде без добавления инсектицида. Параллельно ставят контроль с эталонным препаратом - имидаклопридом. В период эксперимента температура воды находилась в пределах 21 - 23°С. Подсчет погибших личинок проводили через 1 час, 2 часа, 3 часа 20 минут (200 минут) и 24 ч. Фиксировали время наступления смерти личинок. Результаты ларвицидного действия оценивали по значению так называемой ларвицидной концентрации ЛК50. Каждый опыт проводился в 3 повторностях. Контролем являлись личинки, находившиеся в 50 мл воды очищенной без добавления соединения. Прототипом и эталоном сравнения использовали раствор имидаклоприда («Щелково Агрохим», Россия) [9].

ЛК50 соединения I для личинок (Diptera, Chiromonidae) возраста (L4) составляет 0,10 мг/мл. Для прототипа ларвицидная концентрация составляет 0,5 мг/мл, что в 5 раз более больше и в течение 24 ч при действии имидаклоприда наблюдалось эффективность 75%, в то время как у соединения I эффективность составила 100%.

Таблица 1
Результаты ларвицидной активности соединения I и прототипа
Соединения Кол. особей Вид особей Кол. неподвижных, % ЛК50,
мг/мл
1 ч 2 ч 3 ч 20 мин 24 ч
Имидаклоприд 20 Chironomidae 5 15 20 75 0,5
I 20 Chironomidae 0 24 40 100 0,1
Контроль 20 Chironomidae 0 0 2 5 0

Антигельминтную активность (АГА) синтезированных соединений определяли на дождевых червях Dandrobaena veneta [9]. В чашку Петри с диаметром 80-100 мм наливали 10 мл водного раствора исследуемого соединения в различной концентрации 0,1, 0,3 и 0,5 мг/мл, помещали в него 6 особей длиной 7±1 см и оставляли под наблюдением при температуре
21-23°С. Фиксировали время наступления смерти червей по отсутствию двигательной активности и реакции на внешнее механическое воздействие. Каждый опыт проводился в 3 повторностях. В качестве контроля использовали червей, находившихся в 10 мл воды очищенной без добавления соединений. Препаратами сравнения являлись измельченные таблетки пирантела 250 мг («Озон», Россия) и измельченные таблетки левамизола 150 мг («Гедеон Рихтер», Венгрия). Каждый из прототипов брали в концентрации 0,1, 0,3 и 0,5 мг/мл. Результаты исследования антигельминтной активности приведены в таблице 2.

Таблица 2
Результаты исследования антигельминтной активности соединения I
и прототипа пирантела
Соединения Кол. особей Вид особей Кол. неподвижных, % IC50
1 ч 2 ч 3 ч 20 мин 24 ч
Левамизол 20 Dandrobaena veneta 5 15 20 75 0,5
Пирантел 20 Dandrobaena veneta 5 15 30 75 0,3
I 20 Dandrobaena veneta 0 24 40 100 0,1
Контроль 20 Dandrobaena veneta e 0 0 2 5 0

В соответствии с методическими рекомендациями для определения антигельминтной активности соединения I проводилось изучение in vivo на спонтанно инвазированных животных [10]. Значительная распространенность среди кишечных гельминтозов наблюдается у токсокароза [11]. Аналогом антигельминтного средства для лечения токсокароза является альбендазол [12]. С целью подтверждения антигельминтного действия соединения I были проведены исследования в примере 1.

Пример 1. С целью обнаружения токсокароза проведены скрининговые тесты иммуно-ферментного анализа. Была сформирована группа собак из 30 собак пород немецкая овчарка (21 собака) и бельгийская овчарка (9 собак) в возрасте от 4 до 6 месяцев, у которых был обнаружен положительный тест. Далее собаки были разделены по группам по методу пар-аналогов: 1 группа - опыт (соединение I), 2 группа - эталон сравнения, аналог (альбендазол), 3 группа - контроль по 10 голов обоих полов в каждой группе. В качестве эталона сравнения применяли аналог антигельминтиков альбендазол в дозе 50 мг/кг, соединение I давали в дозе 10 мг/кг. В течение 5 дней препараты были даны в день 1 (1 прием), 2 день (2 прием), 3 день (3 прием) и 4 день (4 прием) собакам, у которых были установлены разная степень инвазированности Toxocara canis. Результаты антигельминтной активности приведены в таблице 3.

Таблица 3
Результаты антигельминтной активности в отношении T.canis
Соединения Кол. собак Интенсивность инвазии - количество яиц гельминтов в 1 г фекалий
до после 1
приема
после 2 приема после 3
приема
после 4 приема
Альбендазол 10 3140 1040 360 0 0
I 10 3380 820 240 0 0
Контроль 10 3200 3160 3340 3380 3400

Определение степени инвазии Т.canis определяли методом Фюллеборна с последующей копроовоскопией фекальных масс [13]. Общую антигельминтную активность рассчитывали исходя из числа яиц, обнаруженных при копрологическом анализе, проведенном после применения препарата на 2-е сутки после приема, на 3 сутки, на 4 сутки, на 5 сутки. Таким образом, в сравнении с прототипом альбендазолом, соединение I показало снижение степени инвазии после 1 приема на 75,74% (у прототипа - на 66,88%), после 2 приема - уменьшение степень инвазии составило 92,89% (у прототипа - 88,54%). На 4 и 5 день яиц токсокар при копроовоскопическом анализе обнаружено не было.

Исследования показали, что представленное соединение I расширяет арсенал и спектр антигельминтных средств, повышает эффективность применения с целью профилактики инвазионных заболеваний, вызываемых гельминтами, расширяет функциональные возможности антигельминтных средств и является более безопасным и менее токсичным в качестве антигельминтных и ларвицидных средств.

Литература

1. Патент РФ 2568212 (Российская Федерация), МПК C07D 403/06, C07D 405/14, A01N 43/653, A01P 3/00, A01P 21/00. N4-Замещенные 3-алкилсульфанил-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазолы, способ их получения, фунгицидные и рострегуляторные композиции на их основе / Цаплин Г.В., Попков С.В., Алексеенко А.Л., Никишин Г.И., Терентьев А.О., Кузнецова М.А., Рогожин А.Н., Сметанина Т.И. Заявл. 14.11.2017.

2. Цаплин Г.В.; Попков С.В. Синтез N4-(бензил)- и N4-(циклогексил)-N1-(1,2,4-триазол-1-илацетил)тиосемикарбазидов и продуктов их циклоконденсации в кислой и основной среде.// Успехи в химии и хим. технологии: сб. науч. тр. Том XXX, №11, М: РХТУ им. Д. И. Менделеева . - 2016. - С. 91-93.3.

3. Патент US 0171650 (CША), МПК A61K 31/4439. Novel anthelmintic and insecticidal compositions/ Byung Hyun Lee, Martha Jane Larsen, Teresa Maria Publication Classification Kubiak. Заявл. 11.02.2004.

4. Дэвис А. Лекарственная терапия кишечных гельминтозов. М.: Медицина, 1975, 144 с.

5. Электронный ресурс: https://dezresursy.ru/neonikotinoidy (дата обращения 21.02.2022).

6. ГОСТ Р 12.1.007-76. Межгосударственный стандарт. Вредные вещества.

7. Зинченко Т.Д. Эколого-фаунистическая характеристика хирономид (Diptera, Chironomidae) малых рек бассейна Средней и Нижней Волги: атлас / Т.Д. Зинченко - Тольятти: Кассандра, 2011. - 258 с.

8. Симонов А.П. Методика испытания и отбора овоцидных химических соединений для обеззараживания почвы. - Бюллетень Всесоюзного ордена Трудового Красного Знамени ин-та гельминтологии им. К.И. Скрябина, 1977, вып. 19. - С. 60-66.

9. МУ 3.5.2.1759-03 Методы определения эффективности инсектицидов, акарицидов, регуляторов развития и репеллентов, используемых в медицинской дезинсекции. - Москва: Ин-т мед. паразитологии и троп. мед. им. Е.И. Марциновского, 2003. - 55 с.

10. Миронов А.Н., Бунатян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К. 2012. - 944с.

11. Сивкова Т.Н., Хазова М.В. Зараженность почвы кинологических центров МВД России по Пермскому краю яйцами гельминтов и способ ее дезинвазии // Российский паразитологический журнал. 2017. №2 (40). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/zarazhennost-pochvy-kinologicheskih-tsentrov-mvd-rossii-po-permskomu-krayu-yaytsami-gelmintov-i-sposob-ee-dezinvazii (дата обращения: 03.05.2022).

12. Sawant, R. Synthesis and biological evaluation of some novel 2-phenyl benzimidazole-1-acetamide derivatives as potential anthelmintic agents // R. Sawant, D. Kawade // Acta Pharm. - 2011. - Vol. 61, № 3. - P. 353-361.

13. Новикова Т. В., Гламаздин И. Г., Брагина М. А. Диагностика токсокароза собак: сравнительная характеристика эффективности методов //Молочнохозяйственный вестник. - 2016. - №. 2 (22). - С. 45-51.

Применение производного циннамилтио-1,2,4-триазола в виде N4-бензил-3-циннамилтио-5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1,2,4-триазола формулы I:

в качестве антигельминтного и ларвицидного средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области наноматериалов, а именно к соединению общей формулы II, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей COOR5; R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей H; C1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C3-С7 циклоалкила, C1-С6 алкилокси и галогена; арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-С6 алкила, C3-С7 циклоалкила, C1-С6 алкилокси и галогена; R5 выбирают из группы, включающей H; C1-С6 алкил; C3-С7 циклоалкил; C1-С6 алкилокси и галоген; X– представляет собой анион, выбранный из группы, включающей галогенид, нитрат, тозилат, трифлат, ацетат, гексахлорфосфат, тетрафторборат и гексахлороплатинат; n принимает значение от 3 до 12.

Изобретение относится к гетероароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (I), где R1 представляет собой -C(O)OR15 или -C(O)NR10R11; R2 представляет собой H, галоген, C1-6алкил или C1-6галогеналкил; R3 представляет собой А выбран из С(Н), Y выбран из –СН2–; R4 - галоген или С2-9гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1 или 2 R14; R5 - Н, галоген, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, С1-6галогеналкокси или фенил; R6 - водород, галоген или С1-6алкил; R10 и R11 независимо выбраны из Н или С1-6алкила; R12 - Н, галоген или С1-6алкил; R13 - Н или С1-6алкил; n и m равны 0 или 1; p и q равны 0, 1 или 2.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой C2-C5 алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы 1, ее применению для получения лекарственного средства и к способу лечения или профилактики указанных заболеваний.

Настоящая группа изобретений относится к новым соединениям формулы I ,их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции, способу ингибирования биологической активности рецептора эпидермального фактора роста (EFGR), способу лечения заболеваний или нарушений, опосредованных активностью EFGR, и применению заявляемых соединений или указанной композиции для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активностью EFGR.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1, R, X, Y, Z и n определены в формуле изобретения, для хроматографического разделения редкоземельных элементов и/или s-, p-, d-металлов, а также к способу разделения редкоземельных элементов. 3 н.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к бифункциональному соединению, имеющему химическую структуру ULM-L-PTM, где (a) PTM представляет собой фрагмент, направленно воздействующий на белок, который является малой молекулой, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью; (b) L представляет собой химическую линкерную группу, соединяющую ULM и указанный PTM, где химическая линкерная группа представлена химической структурой -A1-…-Aq-, где q представляет собой целое число от 1 до 20; каждый A независимо выбран из CRL1RL2, O, NRL3, CO, C3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 RL1 группами, C3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, 6-членным арилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, и 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами; и RL1, RL2, RL3 каждый независимо, представляет собой H, галоген, C1-8алкил, OC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, OH, NH2, CN или CF3; (с) ULM является связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы (ULM) фон Гиппеля-Линдау (VHL), имеющим химическую структуру где E является C=O; G является С=О; M является каждый R9 и R10 независимо является H, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным С1-6 гидроксиалкилом или С1-6 галогеналкилом; R11 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или или каждый R18 независимо является галогеном, C1-6 алкокси, циано или необязательно замещенным C1-6 алкилом; и p из ULM означает 0, 1, 2, 3 или 4; R12 является H или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R13 является Н, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным ацетилом или необязательно замещенным С1-6 алкилкарбонилом, каждый R14 независимо является H, С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом, где один R14 является С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R15 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или каждый R16 независимо является галогеном, необязательно замещенным C1-6 алкилом, необязательно замещенным C1-6 галогеналкилом, CN или необязательно замещенным С1-6галогеналкокси; o из ULM равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый гетероарил и гетероциклил имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; и необязательно замещенный относится к необязательным замещениям посредством одного или более членов, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, =О, амино, амида, С3-7 гетероцикла, 6-членного арила, CN, галогена, COOH, гидроксила, C1-6 сложного эфира, C1-6 ацила и фенила, или его фармацевтически приемлемая соль, где (i) белок-мишень выбирают из группы, состоящей из Ras, Raf, MEК, ERK пути, рецептора эстрогена и рецептора андрогена; или (ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, cоединение, нацеленное на RAF, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор андрогена, или соединение, которое нацелено на рецептор эпидермального фактора роста.

Группа изобретений относится к фармацевтической химии и включает конкретные соединения, указанные в формуле изобретения, фармацевтическую композицию на их основе, способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного трансглутаминазой 2, и применение соединений в производстве лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения, имеющего формулу [17], или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [13], или его соли. Способ включает следующие стадии, на которых: (1) соединение, имеющее формулу [10], или его соль с органической кислотой вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу [12], с получением соединения, имеющего формулу [13], или его соли; (2) из соединения, имеющего формулу [13], или его соли удаляют бензил с получением соединения, имеющего формулу [14], или его соли; и (3) осуществляют цианоацетилирование соединения, имеющего формулу [14], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли.

Настоящее изобретение относится к способу получения аморфной формы N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата. Способ включает следующие стадии: (а) сплавление кристаллического N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида малата, D-фруктозы и мочевины в массовом соотношении 1:2:3, при температуре 60°С при перемешивании; (b) прибавление к полученному расплаву воды; (c) перемешивание полученной смеси; (d) фильтрование осадка; (e) приготовление суспензии осадка в воде; (f) перемешивание полученной суспензии при температуре 20°С; (g) фильтрование осадка; (h) промывание осадка водой на фильтре; (i) высушивание осадка до постоянной массы под вакуумом при температуре 40°С.

Изобретение относится к способу получения моногидрата плинабулина, включающему объединение плинабулина и первой системы растворителей с образованием первой смеси, где указанная первая система растворителей содержит этанол, нагрев первой смеси до температуры от 50 °C до 90 °C до полного растворения плинабулина, добавление воды к первой смеси с получением второй смеси и охлаждение второй смеси с образованием осадка.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к хинолиновым производным общей формулы (I), в качестве антигельминтных агентов. Раскрывается соединение общей формулы (I), в которой: А представляет собой А1 или А2, о представляет собой 0, 1 или 2, R выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси и циано, Rp выбран из группы, состоящей из водорода, X выбран из группы, состоящей из CR7R8, О и S, Y представляет собой CR7R8 или О, R1 представляет собой водород или С1-С4-алкил, R2 выбран из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, 3,6 дигидро-2Н-пиран-4-ила, этила и 3-фторазетидин-1-ила, R3 представляет собой водород, R4 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, циано, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, С1-С4-алкокси, С1-С4-галогеналкокси, имеющего от 1 до 5 атомов галогена, предпочтительно водорода, галогена и С1-С4-алкокси, более предпочтительно фтора, хлора, метокси и изопропокси, R5 выбран из группы, состоящей из водорода, R6 выбран из группы, состоящей из водорода, R7 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила, R8 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила, R10 выбран из группы, состоящей из водорода, R11 представляет собой водород, Q представляет собой 2,3,5-трифторфенил, или его стереоизомер, таутомер или фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, или их смесь Также раскрывается способ получения соединения общей формулы (I), промежуточное соединение общие формулы (II), где значения радикалов имеют указанные в формуле изобретения значения; фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I); применение соединения формулы (I) и способ контроля гельминтных инфекций у людей и/или животных.
Наверх