Патент ссср 378011

 

3780II

ОПИ САНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

ЮГА"

Зависимый от патента №

Заявлено 25.I.1971 (№ 1613263/23-4)

Приоритет 26.XI.1970, № P 2058086.3, ФРГ

Опубликовано 17.IV.1973. Бюллетень № 18

М. Кл. С Oid 51/ 72

С 07d 87/28

С 07d 99/06

Комитет по делам

УДК 547.736 853.1.07 (088.8) изобретений и открытий при Совете Министров

Дата опубликования описания 25.IX.1973

Авторы изобретения

Иностранцы

Эберхард Войтун, Герхард Онаккер, Бертольд Нарр, Ульрике Хорх и Рудольф Кадац (Федеративная Республика Германии) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (Федеративная Республика Германии) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ 4-МОРФОЛИНОТИЕНО (3,2-а)-ПИРИМИДИНА

А- (Сн ) „йт

М я,11

Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 4-морфолинотиено (3,2-а)-пиримидина |или их солей, которые могут найти применение в медицине, и обладающих более эффективным действием по сравнению со своими ближайшими аналогами, В химии гетероциклических соединений известны реакции пиперазина как вторичного амина, Предлагаемь1й способ основан на известной

b органической химии реакции пиперазина, в частности, с атомом галогена.

Описывается спосо б получения соединений — производных 4 - морфолинотиено (3,2-й)-пиримидина формулы 1 или их физиолопически переносимых солей с неорганическими или органическими кислотами, 2

В формуле 1 радикалы от Кт до Яе, могут быть одинаковы или различны и представляют собой атомы водорода или метильные группы, радикал R может означать, кроме

5 вышеуказанных значений, также фенильный радикал, п=1 или 2.

Способ заключается в том, что соединение формулы II

10 где радикал А означает атом галогена, алкилсульфонил-группу, например метилсульфонил-группу, или свободную или замещенную низшим алкильным радикалом меркапто25 группу; радикалы от Кз — Rt; имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

378011 " 2и

R-Х МН в

2 где Я вЂ” атом водорода или замещенная, например карбэтокси- или формильная группа, которая может быть затем отщеплена путем обработки кислотами или щелочами; 10 п, R и Rq имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.

Реакцию обычно проводят при 0 — 200 С. 15

Если радикал А представляет собой атом галогена, применяют средство, связывающее галогеноводород. В качестве такого средства может служить неорганическое или третнчное органическое основание, а также, по меньшей 20 мере, молярный избыток применяемого в реакции амина формулы Ш.

Дополнительный избыток этого амина может быть также использован в качестве растворителя. Если реакция проводится в присут- 25 ствии растворителя, то в качестве растворителя особенно пригодны спирты, например этанол, или простой эфир (диоксан), или высококипящие кетоны или диметилформамид. Применение растворителя необязательно, реакция З0 протекает так же в отсутствии растворителей.

Температура реакции зависит от реакционной способности реагентов. Замена атома галогена или алкилсульфонильной группы осуществляется обычно быстрее и прн более низ- З5 ких температурах, чем замена меркаптогруппы.

Если в результате реакции получают соединение формулы I, которое еще в положении 4 пипер азинового или диазоциклогептанового 40 кольца содержит радикал R исходных соединений общей формулы III, то этот радикал отщеплять целесообразно путем кипячения с сильными неорганическими кислотами, в частности с концентрированной соляной кислотой. 45

Из получаемых при этом солей соединений формулы 1 свободное основание выделяют потом с помощью водных растворов. Радикал R можно также отщеплять путем кипячения со щелочами. 50

Соединения общей формулы 1 можно, в случае необходимости, известным способом превращать в их физиологически переносимые кислотоаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Пригодными 55 кислотами являются, например соляная, фосфорная, янтарная, винная, лимонная, малеиновая, фумаровая или серная кислоты.

Получение исходных веществ общей формулы II, в которой А — атом галогена, сво- 60 бодная или алкилзамещенная меркапто-группа, осуществляют известным образом. Прн этом 3-аминотиофен-2-кар боновую кислоту или реакционноспособное производное этой кислоты сначала подвергают взаимодействию 65 с мочевиной или тиомочевиной. Пригодными реакционноспособными производными 3-аминотиофен-2-карбоновых кислот являются особенно их сложные эфиры или амиды. Получают соединения, которые имеют сначала свободные гидроксильные группы в положении 4.

Реакция с тиомочевиной приводит к образованию соединений со свободной меркаптогруппой в положении 2, а реакция с мочевиной — к образованию соединения со свободной гидроксильной группой в положении 2.

Эти реакции проводят обычно при повышенных температурах, предпочтительно при 100—

200 С при известных условиях в присутствии инертного, высококипяшего растворителя (толуол, ксилол, тетрагидронафталин).

Полученные таким образом соединения, которые имеют свободные гидроксильные группы в положении 2 или 4, превращают затем известными способами, например путем нагрева с фосфороксигалогенидом, в соответствующие галогензамещенные соединения. Тиено (3,2-а) -пиримидины, которые содержат свободные или замещенные алкил-группами меркапто-группы, можно также получать путем обмена атомов галогенов, соответственно галогензамещенных соединений, посредством сероводородных соединений щелочных металлов, меркаптидов щелочных металлов или тиомочевины. Их можно получать также из соответствующих оксисоединений путем реакции взаимодействия с гемипентасульфпдом фосфора. Соединения со свободными меркапто-группами можно путем алкилирования, например посредством алкилгалогенидов, превращать в соответствующие алкил меркаптосоединения.

Исходные вещества формулы 11, в которой

А — атом галогена, целесообразнее получать следующим образом: 2,4-диокситиено (3,2-а)пиримидины, полученные в результате реакции циклизации мочевины с соответствующими сложными эфирами 3-аминотиофен - 2 карбоновых кислот, превращают фосфороксигалогенидом в 2,4 - дигалогентиено (3,2-а)пиримидины, а последние подвергают взаимодействию с рассчитанным количеством морфолина общей формулы IV

/ 1

Ц-М 0

R4

Соединения формулы II, в которой А представляет собой алкилсульфонил-группу, можно получать путем окисления соответствующих соединений, в которых А — алкилмеркапто-группа.

Ниже даны примеры (1 — 6) получения исходных веществ.

Пример 1. 2,4-Диокситиено (3,2-а) -пнримидин.

378011

1,6 г (0,01 моль) сло?кного метилового эфира 3-аминотиофен - 2 - карооновой кислоты и

3 г (0,05 моль) мочевины тщательно смешивают и нагревают в течение 2 час до 200 С.

Получается прозрачный коричневый расплав, который твердеет при охлаждении. Его растворяют в теплом 1 н. натровом щелоке, обесцвечивают углем и подкисляют 2 н. соляной кислотоЙ. Выпадающие кристаллические продукты фильтру|от на путче и перекристаллизовывают из волы. Т. пл. кристаллов 300 С, выход 1,2 г (72% от теоретически возможного), мол. вес. 168,18.

Вычислено, %: С 42,84; Н 2,40; N 16,66.

Cg H:tN2O2S.

Найдено, % . .С 42,75; Н 2.57; N 16,82.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

2,4 - Диокси - 6 - мет глтиено (3.2-а) - пирпмидин — из сложного метилового эфира

3-а мино-5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты и мочевины, т. пл. 320 С.

2,4-Диоксн - 7 - мет Глтиено (3.2-а) - пиримидин — II3 сложного мстиловОГО эфира

3-амино-4-метилтиофеч - 2 - карбоновой кислоты и мочевины, т. пл. 300 С.

2,4-Диоксн - 6 7 — ди;.тет. лтиено (3.,2-а)-пиримидин — из сло?кного метилового эфира

З-амино-4,5 - диметилтиофен - 2 - карбоновой кислоты и мочевины, т. пл. 360 С.

2,4 - Диокси — 6 - фенилтиено (3,2-а) - пнримидин — из сложного метилового эфира

3-амина - 5 - фенилтиофен — 2 - карбоновой кислоты и мочевины, т. пл. 300 С.

2,4 - Дихлортиено (3,2-а)Пример 2. пиримидин.

8.4 г (0.05 мо.гь) 2,4 - дпокситиено (3,2-а)пиримидина и 100 мл хлорокиси фосфора нагрева.от в течение 10 час в сосуде с обратным холодильником, причем получают прозрачнь|й раствор. Избыточную хлорокись фосфора удаляют в вакууме, остающемуся маслу дают разло?киться в ледяно.". воде, его извлекают хлороформом.

Органическую фазу промывают до нейтральной реакции водой и сушат над сульфатом натрия. Получаемый после удаления растворителя твердый остаток перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. продукта 141—

142 С, выход 7,6 г (74,I> от теоретически возмо?кного), мол. вес. 250,08.

Вычислено, %: С 35,13; Н 0,98; Cl 34,58.

С6Н C12N2S °

Найдено, %: С 35,25; Н 1,02; Cl 34,68.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

2,4 - Дихлор - 6 - метллтиено (3,2-а)-пиримидин — из 2,4 - диокси — 6-метилтиено (3,2-o.) - пиримичина и хлорокиси фосфора. продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 150 С.

2,4 - Дихлор - 7 - метилтиено (3,2-а) - пиримидин — из 2,4 — диокси — 7 - метилтиено (3,2-а) - пиримидина и хлорокиси фосфора.

15 .0

Продукт, получаемыЙ перекристаллизацией II3 этанола, имеет т. пл. 186 С.

2.4 - Дихлор - 6,7 - диметилтиено (3,2-o.)пиримидин — из 2,4 - диокси - 6, 7 - диметилтпс-Io (3.2-а) - пиримидина и хлорокиси фосфора. Продукт, получаемый перекристаллизацией из уксусного эфира, имеет т. пл.

169 С.

2.4 - Ди:(лор - G - фепилтпено (3,2-а) - пиримидин — из 2,4 - диокси - 6 — фенилтиено (3,2-а) - пиримидина и хлорокиси фосфора.

Продукт, получаемый перекристаллизацией из ацетона, имеет т. пл. 175 — 177 С.

Пример 3. 2-Хлор-6,7-диметил-4-морфолннотиено (3,2-а) -пиримидин.

7,8 г (0,034 моль) 2,4-дихлор-6,7-диметплтиено (3,2-а) — пирпми1ина смешивают с

150 мл абсолютного этанола. К полученной таким образом суспензии при комнатной температуре, при тщательном перемешивании прикапывают 8,7 г (0,1 моль) морфолина.

Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре, а потом примешивают воду. Выпавший продукт реакции отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси петролейного эфира с ацетоном. Получаемый продукт имеет т. пл. 157 С, выход 8,4 г (87.2% от теоретическ?и возможного), мол. вес. 283,79.

Вычислено, %: С 50,80; Н 4,97; Cl 12,51;

N 14,87; S 11,20.

С,2Н <..C1N OS.

Найдено, %; С 50,60; Н 4,94; Сl 12,50;

М 14,60; S 11,07.

Аналогичным способом получают следующие соединения:

2-Хлор-6-метил-4 - морфолинотпено (3.2-а)пиримидин — из 2,4-дихлор-б-метилтиено (3.2-с;) - пиримидина и морфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацпей из ацетона, имеет т. пл. 180 — 181 С.

2 - Хлор - 7 - метил — 4 - морфолинотиено (3.2-а) - пиримидин — из 2,4 - дихлор - 7 метнлтпепо (3,2-o.) - пиримид ина и морфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 128 С.

2 - Хлор — 4 - (2-метилморфолино) - тиено (3.2-а) - пиримидин — из 2,4 — дихлортиено (3,2-а) пиримидина и 2 — метил - морфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 169 — 171 С.

2 — Хлор - 4 - морфолино - 6 - фенилтиено (3,2-а) - пиримидин — пз 2,4 - дихлор - 6фенилтпено (3,2-а) — ппримидина и морфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацией из ацетона, имеет т. пл. 183 — 185 С.

2 - Хлор - 4 - (2,6 - диметилморфолино) тиено (3.2-o.) — пиримидин — из 2,4-дихлортиено (3.,2-o.) - пиримидина и 2,6 - диметилморфолина. Продукт, получаемый перекристаллизацией из этанола, имеет т. пл. 144—

146 С.

Пример 4. 2-Хлор-4-морфолинотиено (3,2-а) -пиримидин.

378011

К 5 1 г (О 025 моль) 2 4 дихлортиено (3,2-а) - пиримидина примешивают 200 мл абсолютного этанола. К полученной суспензии при сильном перемешивании и охлаждении до

20 С прибавляют 4,8 г (0,055 моль) морфолина. При этом получают прозрачный раствор, из которого, вскоре выделяется кристаллическое вещество. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 час при комнатной температуре. Отсасывают, промывают полученный продукт водой и этанолом и перекристаллизовывают из метилэтилкетона, т. пл. продукта 196 — 198 С, выход 5,75 г (90 /о от теоретически возможного), мол. вес 255,74.

Вычислено, о/о. С 46,97; Н 3,95; N 16,44.

С1 Н1зС1Кз0$.

Найдено, о/о. С 47,10; Н 4,03; N 16,30.

При м ер 5. 2-Метилмеркапто - 4 - морфолинотиено (3.2-а) -пиримидин.

Газообразный метилмеркаптан, свежепоиготовленный из 6,0 г сульфата S-метилизотиомочевины и 10 мл 5 н. натрового щелока, вводят в 15 мл раствора гидроокиси натрия в этаноле, который содер>кит 1 моль/л гидроокиси натрия. Этот раствор прикапывают в течение 5 мин к кипящему раствору 2,6 г (0,01 моль) 2 - хлор — 4 - морфолинотиено (3,2-а) -пиримидина в 25 мл этанола.

Реакционную смесь охлаждают через 30мин при пропускании двуокиси углерода до комнатной температуры. Растворитель удаляют под разряжением. Выпадающий при этом конечный продукт отсасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из метанола. Продукт имеет т. пл. 138 — 139 С, выход

2,4 г (90 /о от теоретически возможного), мол. вес 267,38.

Вычислено, /О. С 49,41; Н 4,90; $23,99.

С11Н1з 1 1 з О Я з.

Найдено, /О. .С 49,50; Н 4,99; S 23,85.

Пр и м ер 6. 2 - Метилсульфонил - 4 - морфолинотиено (3,2-а) -пиримидин.

К раствору 2,7 г (0,01 моль) 2-метилмеркапто - 4 - морфолинотиено (3,2-а)- пиримидина в 25 мл ледяной уксусной кислоты при

25 С в течение 15 мин прикапывают 3,5 г (0,022 моль) перманганата калия, растворенного в 25 мл воды. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при 25 С, обесцвечивают с помощью раствора бисульфита натрия, смешивают с натровым щелоком до щелочной реакции и экстрагируют неоднократно метиленхлоридом.

Смешанные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Продукт имеет т. пл. 191 — 193 С, выход 1,84 г (62% от теоретически возможного), мол. вес 299,38.

Вычислено, о/О. С 44,12; Н 4,38; N 14,03, С11Н13ЫЗ0382.

Найдено, /о. С 44,19; Н 4,44; N 13,90.

Ниже даны примеры (7 — 11) получения конечных продуктов, 5 ю

Зо

Пример 7. 4 - Морфолино - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) -пиримидин.

10,2 г (0,04 моль) 2-хлор-4-морфолинотиепо (3,2 — а)-пиримидина, 15,6 г (0,08 моль) пиперазингексагидрата и 100 мл абсолютного этанола нагревают в автоклаве в течение

3 час до 120 С. После охлаждения удаляют этанол в вакууме и растворяют остаток в воде.

Путем добавления 2 н. соляной кислоты устанавливают значение рН-6 и экстрагируют три раза с помощью хлороформа. Затем к водной фазе примешивают 30 /о -ный натровый щелок до дости>кения значения рН-12 и экстрагируют три раза метиленхлоридом.

Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия, упаривают и очищают некристаллический остаток посредством хроматографии на колонне (сорбент — силикагель для хроматографии на колонне, фракция 0,2 — 0,5 мм; растворитель смесь бензола и ацетона, 7: 3).

Одинаковые фракции объединяют и упаривают, а остающийся некристаллический 2-пиперазино-4-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин растворяют в абсолютном этаноле и посредством эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид, фильтруют на нутче, промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Продукт разлагается, начиная со 175 С, выход 2,9 г (19% от теоретически возможного), мол. вес 378,34, Вычислено, /о.. С 44,44; Н 5,60; N 18,51;

Cl 18,75.

С14Н19КзОЯ 2НС1.

Найдено, /о. С 44,15; Н 5,71; N 18,30;

Cl 18,51, Пример 8. 4-Морфолино-2-пиперазинотиено (3,2-а) -пиримидин.

2,6 г (0,01 моль) 2 - хлор - 4 - морфолинотиено (3,2-а)-пиримидина и 6,3 г (0,04 моль)

1-карбэтоксипиперазина нагревают в течение

3 час до 120 С. После охлаждения реакционный раствор переливают в ледяную воду, причем выпадает 2-(4-карбэтоксипиперазино) -4морфолинотиено (3,2-а) — пир имидин в мазеобразном виде. Полученное вещество растирают до образования кристаллов, фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из этанола. Т. пл, продукта 139 — 141 С, выход 3,2 г (86О/о от теоретически возможного).

1,9 г (0,005 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазино) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час в сосуде с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор выливают на лед, с помощью ЗОО/о -ного натрового щелока делают его сильно щелочным и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а .некристаллический остаток растворяют в абсолютном этаноле и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид, который фильтруют на нутче, промывают простым эфиром,и

378011

10 перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Продукт разлагается, начиная со

175 С, выход 1,2 г (63 /о от теоретически возможного) .

Пример 9. 4-Морфолино-2-пиперазп готиено (3,2-n) -пиримидин.

2,7 г (0,01 моль) 2 - Метилмеркапто-4-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина (т. пл.

138 — 139 С) и 11,4 г (0,1 моль) 1-формилпиперазина нагревают в течение 10 час до

150 С.

Охлажденный реакционный раствор переливают в воду, причем 2-4-формилпиперазино4 - морфолинотиено (3,2-а) пиримидин выпадает в мазеобразном виде. Растирая мазь с помощью стеклянной палочки, данное соединение можно выдерживать в кристаллическом виде. Затем перекристаллизовывают его из этанола. Т. пл. продукта 139 С (разло>кен ие), выход 1,8 г (54 /о теоретически возмо>кного).

1,6 г (0,005 моль) 3-(4-Формилпиперазино)—

4-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и

20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 9 час в сосуде с обратным холодильником.

Охлажденный реакционный раствор выливают на лед, подщелачивают ЗОО/О-ным натровым щелоком и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом. Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме, некристаллический остаток растворяют в абсолютном этаноле и осаждают дигидрохлорид посредством эфирной соляной кислоты. Последний фильтруют на путче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из этанола. Продукт разлагается, начиная со 175 С, выход 1,35 г (71 /о от теоретически возможного).

Пример 10. 6,7-Диметил-4-морфолино-2пиперазинотиено (3,2-а) -пиримидин.

Смесь из 4,25 г (0,015 моль) 2-хлор-6,7диметил-4-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 30 г (0,35 моль) безводного пиперазина при перемешивании нагревают в течение

1 час до 130 С. После охлаждения к реакционной смеси примешивают воду и экстраги; руют два раза метиленхлоридом.

Экстракты сушат сульфатом натрия, упаривают и очищают остаток посредством хроматографии на колонне (сорбент — силикагель для хроматографии на колонне, фракция 0,2—

0,5 мм, растворитель смесь бензола, ацетона, метанола аммиака = 60: 25: 15: 1).

Одинаковые фракции концентрируют и остаток перекристалл изовывают из смеси уксусный эфир и петролейный эфир (1: 1) . Т, пл. продукта 156 С, выход 3,8 г (76/о от теоретически возмо>кного), мол. вес 333,47.

Вычислено, : С 57 60; Н 6 96; N 21 00;

S 9,61.

СиНгзХьОЬ.

Найдено, о/о. .С 57,80; Н 6,89; N 20,70;

S 9,53.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

6,7-Диметил - 2 - (1, 4 - диазацпклогептано)4 - морфолинотиено (3,2-n) - ппримиднн пз 2 - хлор - 6,7 - диметил - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 1,4 - диазацпклогептана. Т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из изопропанола, 283 С (разложение) .

6 - Метил - 4-морфолино-2-пипериазинотиено (3,2-а) - пиримидин — из 2-хлор-6-метил4-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и пиперазина, т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией его из этанола, 291—

293 С (разложение).

2 - (1,4 - диазациклогептано) - 6 - метил4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин— из 2-хлор-6-метил-4-морфолинотиено (3,2-а)пиримидина и 1,4 - диазацпклогептана. Т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией его из этанола 185 С (разложение).

7-Метил-4-морфолино - 2 - пиперазинотиено (3,2-а)-пиримидин — из 2 - хлор -7-метил-4морфолинотиено (3,2-n) -пиримидина и пиперазина, т. пл. 92 — 93 С (смесь петролейный эфир и уксусный эфир 1: 1).

2-(1,4-,Диазациклогептано) - 7 - метил - 4морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин — из

2 — хлор - 7 - метил - 4 — морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 1,4 - диазациклогептана, т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из этанола 273 — 275 С (разло>кение) .

4 - Морфолино - 2 - пиперазино - 6 - фенилтиено (3,2-n) - пиримидин — из 2 - хлор-4морфолино - 6 - фенилтиепо (3,2-n) - пиримидина и пиперазина. Т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из 90О/о-ного этанола, 298 †3 С.

2 - (2,5 - Диметилпиперазино) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин — из 2-хлор4-морфолинотиено (3,2-а) - пиримидина и 2,5диметилпиперазина, т. пл. дпгидрохлорида, полученного пепекписталлизацией пз пзопропанола, 250 — 255 С (разложение).

4 - (2 - Метилморфолино) - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) - пиримидин — из 2-хлор-4(2-метилморфолино) - тиено (3,2-а) - пиримидина и пиперазина, т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из этанола, 220 С (разложение).

4 - (2,6 - Диметилморфолино) - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) - пиримидин — из 2-хлор-4(2,6 - диметилморфолино) тиено (3,2-а)пиримидина и пиперазина, т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из этанола, 264 С (разложение).

2 - (1,4 - Диазациклогептано) — 4 - морфолинотиено (3,2-а) - пиримидин — из 2-хлор4- морфолинотиено (3,2-а) - пиримидпна и

1,4 - диазациклогептана, т. пл. дигидрохлорида, полученного перекристаллизацией из этанола, 290 С (разложение).

П р и мер 11. 4 - Морфолино - 2 - пиперазинотиено (3,2-а) - пиримидин.

3,0 г (0,01 моль) 2 - метилсульфонил - 4морфолинотиено (3,2-n) - пиримидина и 6,3 г

378011.12

15 1.H )„ нн н — 1 и 2

Составитель Т, Архипова

Техред Т. Миронова

Корректоры: В. Брыкспна и Е. Миронова

Редактор Т. Девятко

Заказ 2555/5 Изд. № 1648 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СС.

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 (0,04 моль) 1-карбэтоксипиперазина нагревают в течение 2 час до 80 С. Теплую реакционную смесь выливают на ледяную воду, причем 2 — (4 - карбэтоксипиперазино) - 4 - Морфолинотиено (3,2-а) — пиримидин выпадает в мазеобразном виде. Последний кристаллизуется в течение нескольких часов. Его фильтруют и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. продукта 139 — 141 С, выход 3,4 г (90% от теоретически возможного) .

1,9 г (0,005 моль) 2 - (4 - карбэтоксипиперазино) - 4 - морфолинотиено (3,2-а) -пиримидина и 20 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 10 час в сосуде с обратным холодильником. После охлаждения реакционный раствор выливают на лед, сильно подщелачивают 30%-ным натровым щелоком и экстрагируют несколько раз метиленхлоридом.

Смешанные экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают, а некристаллический остаток растворяют в абсолютном этаноле и путем добавления эфирной соляной кислоты осаждают дигидрохлорид. Дигидрохлорид фильтруют на нутче, дополнительно промывают простым эфиром и перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Продукт разлагается, начиная со 175 С, выход 1,2 г (63% теоретически возможного) .

Предмет изобретения

1. Способ получения производных 4-морфолинотиено (3,2 — а) -пиримидина общей формулы 1 где радикалы от R, до Ке могут быть одинаковыми или различными и означают атомы водорода или метильные группы;

Кз — может означать, кроме вышеуказанных значений, также фенильную группу;

5 п — число 1 или 2; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где радикал А означает атом галогена, алкилго сульфонильную группу, свободную или замещенную низшим алкильным радикалом меркапто-группу; радикалы Rs — Ке имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш (сн,)„— (R-N NH

J зо К2 где RI и Кз, à также и имеют вышеуказанные значения, R — атом водорода или защитная группа, отщепляемая затем кислотой или ще35 лочью, с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде или в виде его соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию, в случае если А — атом галогена, 40 проводят в присутствии средства, связывающего галогеноводород, 3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что реакцию проводят в растворителе или избытке применяемого амина.

45 4. Способ по пп. 1 — 3, отличающийся тем, что реакцию проводят при О, †2 С.