Способ получения производных цефалоспорина

 

378014

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

M. Кл. С 07d 99/24

Заявлено 17.IV.1970 (№ 1427782/23-4) Приоритет 18.!V.1969, № 817556, США

Опубликовано 17Л1/.1973. Бюллетень ¹ 18

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изаоретений и открытий

УДК 547.86.07(088.8) Дата опубликования описания 4.III.1974

Автор. изобретения

Иностранец

Чарльз Уильбер Райэи (Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (Соединенные Штаты Америки) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

/ ипи -С оснСс!, К вЂ” Н.С вЂ” ОС-НЫ - ! СН 2 ®1

СООН

QH2OC0CH5

СООН в которо" Y — водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, амино-, нитро-, оксигруппа, алкил или алкоксил с атомами углерода от 25

1 до 3, М вЂ” Н M=3

-а г ипи -а, уг г

0 где R3 — водород или группа КСНХСΠ—, в которой R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тиолом

30 формулы

К1-группа

Йзобретение относится к области получения новых производных цсфалоспори на, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Активность этих соединений превосходит по некотортам показателям активность известных аналогичных соединений.

В литературе известна реакция эфиров цефалоспорина с меркаптосоединением.

Предлагаемый способ основан на известной реакции.

Предлагается способ получения производных цефалоспорина общей формулы

Где R-группа " „ „ ф

Y в которых Z — водород, алкил с 1 — 3 атомами углерода, Q — алкнл с 1 — 3 атомами углерода, во 2 положении Х вЂ” амино-, окси-, формилоксигруппа или группа — МНКе, в которой

К2 — группы

С =- CHC

ОСН 0С(СНз), сН3 или его солей.

Способ заключается в том, что цсфалоспорин общей формулы

N — N

Я или Н$

0

5 где Z u Q имеют указанные значения, Полученное при этом соединение известными приемами выделяют или в случае, когда R — водород, ацилируют ацилирующим агентом, со- 10 держащим группу RCHCO, где Х вЂ” СООН

Х, или — ХНК, где Rg имеет указанные значе- 15 ния, например, ангидридом или галогенангидридом такой кислоты.

Процесс обычно ведут в водной среде, в диапазоне температур от 50 до 100 С в присутствии слабого основания, например бикарбоната натрия, желательно использовать избыток тиола.

Типичными кислотами, которые можно использовать при ацилировании тиосоединсний для получения предлагаемых соединений, являются фенилуксусные, замещенные фенилуксусные и тиенилуксусные кислоты, замещенные в положении а-углеродного атома аминогруппой или гидроксильной группой.

Заместитель, который может присутствовать ч0 в фенильном кольце кислоты, может представлять собой атом хлора, фтора, брома или группу трифторметила, амино-, нитрогруппу, гидроксила, С вЂ” С -алкила, либо С1 — Сзалкоксила. В качестве кислот, используемых для данной цели, можно привести следующие: н с

75 I

CH — COD

NH2 !

CH — CO2H

ОС2Н; !

S сн-С02Н

CH — С02Н

Я OH

0Н

CH — C02Н

НЗсо

CH — С02Н он

СН- CO2Í !

OH

2 1 Ь1. !

OH

Р -СН вЂ” СО2Н !

СН-С02Н

ll NH2

МН2

СН-СО2Н ! !Н 2 !

О.„М СН- С02Н

ЫН2 !

СН вЂ” 02H

СН Н2

F>C

CH- С02

К -4 - CH-СО,Н

45 Стереоизомерия (или пространственная изомерия) имеет место вокруг асимметричного а-углеродного атома этих кислот, Хорошо известно, что именно D-изомер является биологически активным. а-Аминогруппа и гид50 роксильная группа этих кислот должны быть защищенными в процессе ацилирования. Так, например, гидроксильная группа может превращаться в эфирную группу муравьиной кислоты, в то время, как аминогруппа долж55 на быть защищена такими группами, как третичного бутилоксикарбонила, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или енамина, полученного из метилацетоацетата. Эти защищающие группы впоследствии могут быть удалены по60 сле завершения этапа ацилирования, в результате чего, получаются биологически активные соединения.

Таким образом те соединения, в формуле которых Х представляет собой — NHR или

65 — ОСОН являются просто промежуточными

378014

65 продуктами, полученными при получении требуемых антибиотиков.

Те соединения, в которых Х представляет собой аминогруппу или гидроксильную группу, являются активными соединениями изобретения. Наиболее предпочтительны соединения, в которых R представляет собой фенил или 2- либо З-тиенил, Х вЂ” аминогруппу или гидроксильную группу, и Z u Q — метил.

Пример 1. К перемешиваемой смеси 27,2 r (0,1 моль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 200 мл воды и 100 мл ацетона добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН смеси не станет равным 7,9. Этот раствор помещают в баню, температура которой составляет 80 С и затем, когда температура внутри раствора достигнет 45 С, добавляют раствор 19;6 г (1,15 моль) 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиола в

200 мл ацетона. Смесь нагревают в бане, имеющей температуру 80 С, в течение трех часов, а затем охлаждают до температуры

10 С и доводят рН до 3,9 путем добавления

6 н. раствора соляной кислоты. Охлажденную смесь перемешивают в течение 15 мин и полученный твердый продукт собирают, промывают ацетоном и высушивают. Получают

24 г (70 / ) 7-амино-3-(2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиометил) -Л -цефем-4-карбоновой кислоты. Предполагаемая структура подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии.

Пример 2. Повторяют пример 1, используя 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-тиол вместо тиадизола. Получают 25 r (76 /ц) 7-амино-3-(1метил-1,2,3,4 - тетразол-5-тиометил) -Л -цефемкарбоновой кислоты. Предполагаемая структура еще раз подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии.

Прим ер 3. 15,2 г (0,1 моль) D-миндальной кислоты смешивают с 250 мл муравьиной кислоты и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение двух дней. Этот раствор выпаривают под вакуумом, остаток растворяют в бензоле, бензольный раствор промывают водой, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха, в результате чего получают 13,2 г сложного эфира формиата Г>-миндальной кислоты, К раствору 8,6 г (0,02 моль) сложного эфира формиата D-миндальной кислоты и 25 мл высушенного бензола при комнатной температуре добавляют 5 мл оксалилхлорида и одну каплю диметилформамида. После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре раствор выпаривают под вакуумом, в результате чего получается сложный эфир формиата D-миндалилхлорида в виде маслянистого продукта, который растворяют в

40 мл ацетона. Раствор хлорангидрида добавляют к охлажденному льдом раствору 3,44 r (0,01 моль) продукта, полученного в приме10

25 зо

6 ре 1, и 5 г бикарбоната натрия в 100 мл воды и 100 мл ацетона. Эту смесь перемешивают на холоду в течение 1 час и затем при комнатной температуре в течение 2 час.

Ацетон удаляют при пониженном давлении и полученный в результате водный раствор добавляют к охлажденной перемешанной смеси 100 мл воды с 200 мл этилацстата. Путем добавления к смеси 6 н. раствора соляной кислоты рН доводят до 2,0. После фильтрации через мелкозернистый материал, применяемый для образования фильтрующего слоя, водный слой удаляется, и слой этнлацетата промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают под вакуумом до получения маслянистого продукта. Маслянистый продукт смешивают с простым эфиром, в результате чего происходит затвердевание, полученный твердый продукт собирают и высушивают, в результате чего получают 4 г

7- (D-2-формилокси-2 - фенилацетамндо- (3) -2метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиометил) - Л -цефем4-карбоновой кислоты. К 2,64 г (0,54 моль) защищенного формиата тетразолцефалоспорановой кислоты в 30 мл воды добавляют

2,5 г бикарбоната натрия и смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Эту смесь разбавляют водой до получения объема, равного 50 мл, покрывают слоем этилацетата в количестве 50 мл, охлаждают в бане, наполненной льдом, и доводят рН до 2 путем добавления соляной кислоты.

Слои разделяют и слой этилацетата промывают водой, высушивают над сульфатом магния и смешивают с простым эфиром, в результате чего происходит осаждение продукта, который собирают, выход составляет 1,4 r.

Продукт представляет собой сырую 7-D-миндально-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол - 5 - тиометил) -Л -цефем-4-карбоновую кислоту. К 1,3 г (0,0025 моль) сырой кислоты в 5 мл абсолютного этанола добавляют 2,6 мл 1 н. раствора ацетата натрия в метаноле. Смесь перемешивают и охлаждают и полученный осажденный продукт собирают, в результате чего получают 1,1 г натриевой соли цефалоспорановой кислоты. Натриевую соль цефалоспорановой кислоты подвергают повторной перекристаллизации путем растворения се в метаноле и добавления изопропапола для того, чтобы вызвать осаждение. В результате такой обработки получают 7-D-миндальамндо-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазо I-5-тиометил) - Л - цефем4-карбоксилат натрия. Предполагаемая структура подтверждается результатами исследования ядерного резонанса этого соединения и ультрафиолетовой спектроскопии. Соединение имеет величину рК, равную 4,9. Свободная кислота также превращается в дициклогексиламиновую соль, которую подвергают анализу на элементарный состав.

Вычислено, /р. С 56,42; Н 6,26; N 10,61.

С )gH 8И405Яз ° С юНяз1

Найдено, /o. С 56,45; H 6,34; N 10,41.

378014

Пример 4. Повторяют операции, описанные в примере 3, используя для кристаллизации продукт, приведенный в примере 2. Получают 1,1 г 7-D-миндальамидо-3-(1-метил-1,2,3, 4-тетразол-5-тиометил)-Л -цсфем - 4 - карбоксилата натрия. Предполагаемая структура этого соединения подтверждается результатами исследования ядерного магнитного резонанса и ультрафиолетовой спектроскопии.

Этот продукт имеет величину рК, равную 5,2.

Пример 5. Раствор 2,46 r (0,01 моль)

D-фенилглицина. в котором амнногруппа защищена трет-бутилоксикарбонилом, в 50 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры — 10 С в бане, наполненной смесью льда с ацетоном. К охлажденному раствору добавляют 1,4 мл триэтиламина и 1.3 мл изобутилхлорформиата. Раствор полученного в результате смешанного ангидрида перемешивают на холоду в течение 20 мин, затем добавляют к охлажденному перемешанному раствору

3,44 г (0,01 моль) продукта, полученного в примере 1, и 14 мл трнэтиламица в 50 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 час на холоду и в течение 2 час при комнатной температуре. Тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом и водную смесь вводят в охлажденную перемешанную смесь 50 мл воды со

100 мл этилацетата.

Величину рН доводят до 2 путем добавления к смеси 6 н. раствора соляной кислоты.

Смесь фильтруют через мелкозернистый материал, применяемый для образования фильтрующего слоя, и водный слой отделяют от слоя этилацетата. Слой этилацетата промывают водой, высушивают над сульфатом ма"ННН, фильтруют, .и выпаривают досуха под вакуумом.

Осадок смешивают с простым эфиром и фильтруют, в результате чего получают 4 г твердого продукта. Для удаления трет-бутилоксикарбонильной группы этот твердый продукт перемешивают в 20 мл охлажденной льдом трифторуксусной кислоты в течение

5 мин и затем смесь выпаривают под вакуумом. Добавляют этилацетат в объеме нескольких миллилитров и смесь снова выпаривают под вакуумом. Полученный остаток перемешивают с 30 мл воды и 30 мл метилизобутилкетона и добавляют трибутиламин, доводя рН до 4,0. Осажденный твердый продукт собирают, в результате чего получается

0,75 г сырой 3-(2-метил-1,3,4-тиадиа".ол-5-тнометил) -7-фенилглициламидо — Л - цефем-4карбоновой кислоты. Водный слой промывают метилизобутилкетоном, выпаривают досуха и осадок смешивают с ацетопитрилом, после чего фильтруют, получая дополнительно 0,86 r твердого продукта. Для получения чистого продукта 0,59 г твердого вещества„которос осаждается при рН, равном 4, перемешивают с 3 мл формамида, 3 мл воды и 1 мл метанола, раствор фильтруют и добавляют 20 in ацетопитрила. Данную смесь охла>кдр<от в теПредмет изобретения

Способ получсшгя производны.; цсфалоспорина общей формулы

R — НС вЂ” ОС вЂ” НИ

Х

СН 2 ®.1

СООН

40 гпа R — группа г, пап Р

45 1 в которой Y — водород, хлор, бром, фтор, трифторметил, амино-, нитро-, оксигруппа, алкил

50 или алкоксил с числом атомов углерода от

1 до 3, R< — группа

60 в которых Z — водород, алкил с числом ато мов углерода от 1 до 3, <,> — алкил с числом атомов углерода от 1 до 3, Х вЂ” а мино-, окси-, формилоксигруппа или 5 группа —. iHgg, в которой К вЂ” группы ченис нескольких часов и осажденный твердый продукт собирают, в результате чего получается 0;15 г чистого продукта. Даннь:е ядерного магнитного резонанса соответствук т

5 предполагаемой структуре соединения, и рзультаты биоавтографического исследования показв<вают одноточечное вещество.

Вычислено, %: С 46,04; Н 4,27; N 24,13.

С<9Н«<И50.,$з Н.О

10 Найдено, %: С 46,10; Н 4,55; N 14,06.

Пример 6. По торяют те >ке операции, что описаны в примере 5, но используя 1-мтил-1,2,3,4-тетразол-5-тиол вместо тиадиазола.

В результате получают 3- (1-метил-1,2,3,315 тетразол-5-тиометил) -7 - D — фенилглициламидо-Л -цсфем-4-ка рбоновую кислоту. Результаты исследования ядерного магнитного резонанса и биоавтографического исследования сырого продукта подтвердили, что получе<ю

20 требуемое соединение.

Следуя методикам, приведенным в примерах 3 — 6, соответствующие тиениловые соединения и замешенные фенильные соединения получают путем ацилирования соответству.о25 щеи кислотой. Можно первоначально осуществлять ацилирование 7-аминопсфалоспорановой кислоты, и затем может протекать реакция замещения, вытесняющая ацетоксигруп«у соответствующей тиогруппой.

378014

Сн оаа, СООН

Составитель С. Полякова

Техред 3. Тараненко

Корректор А. Дзесова

Редактор Е. Хорина

Заказ 1025,18 Изд. № 1966 Тираж 523 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

Π— C=CHC (OCH, СН, О,о — С или — С .ОС(СН,), .ОСН,СС1, или его солей, отличающийся тем, что цефалоспорин общей формулы где R> — водород или группа RCHXCO —, в которой R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы

N — N М-М к$Д ), или Hs+p где Z u Q имеют указанные значения, полученное при этом соединение известными приемами выделяют в свободном виде или в виде соли или, в случае, если R> — водород, ацилируют ацилирующим агентом, содержащим группу

CO

RCH

Х, в которой Х1 — СООН или — NHR> где Ка

20 имеет указанные значения.