Способ приготовления гетероциклических арсено-соединений

 

ПАТЕЛ <-ЕСОЮЭнд :1ИЧИСКяя библиотека @ A

Класс )2 р, 1

Ь; 435Щ

ПАТЕНТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕ

ОПИСЯНИЕ

Ъ способа получения гетероциклических арсено-соединений.

К патенту ин-ной фирмы „Германское предприятие для отделения золота и серебра, бывш. Ресслер" (Deutsche Gold-und Silber-Scheideanstalt, vorm. Roessler), в г. Франкфурте н/М., Германия, заявленному 12 апреля 1926 года (заяв. свид. № 7506}.

Действительйые изобретатели ин-цы A. Бинц (8inz) и Н. Рет (К, Rath).

0 выдаче патента опубликовано 30 июня 1935 года.

Действие патента распространяется на 15 лет от 30 июня 1935 года, -. (140) Предлагаемое изобретение имеет целью получение гетероциклических арсено. соединений, обладающих, с одной стороны, сильным вв1раженным свойством убивать паразитов, à с другой стороны, неядовитостью, благодаря тому, что два различных гетероциклических ядра или одно такое ядро соединяют с помощью арсено-группы с ароматическим или же алифатическим остатком.

Таким путем получают смешанные (несимметрические) гетероциклические арсено-соединения общего типа R — Rs =

= Rs — R, в котором R — гетероциклический замещенный или незамещенный остаток, а R — другой гетероциклический или ароматический, или же алифатический остаток, который может быть замещенным или незамещенным.

Для изготовления смешанных гетероциклических арсено-соединений указанного рода можно, например, конденсировать гетероциклическую смесь арсина илй гетероциклический галогенид арсина

-с гетероциклическим или ароматическим

- или алифатическим арсином, или гете.роциклический арсин конденсировать с гетероциклической или ароматической, или алифатической окисью арсина или с галогенидом арсина. Можно также восстанавливать смесь двух различных гетероцин.,"ических арсиновых кислот илв окисей арсина, или же смесь гетероциклической арсиновой кислоты или. окиси.арсина с ароматической или али-фатической арсиновой кислотой (или окисью) или же окислять соответствую-. щую смесь подлежащих обработке арсинов. Иногда также возможно одно ге-. тероциклическое мышьяковистое соединение (соединяя последнее с другим "гетероциклическим мышьяковистым или. ароматическим, или же алифатическим мышьяковистым соединением путем взаимодействия компонентов в раство-. ренном или взвешенном состоянии), при-. подогревании переводить в соответствующее смешанное мышьяковистоесоединение.

При конденсировании арсинов с окисями арсина или же с галогенидами ар-сина было найдено, что присутствие небольших .количеств восстановителей та-кого типа, как например фосфорноватистая кислота, гипофосфиты и т. д, увеличивает выходы искомого продукта.

Выгодно применять исходные материалы, содержащие заместителей, способные оказывать биологическое воздействие или же влиять на растворимость продуктов или же способные дей:ствовать в обоих направлениях. В качестве таковых наиболее подходят, например, галогены, амино-группы, гидро:ксильные группы, карбоксильные группы, -сульфогруппы и т. д. B соединениях, содержащих замещаемый металлами во.дород, этот последний может быть нейтрализован, например, щелочью. Замеящающие соединения могут быть в свою очередь снова замещены. Так на пример, аминовые группы могут быть аце.тилированы или замещены остатком метиленсульфоксилата.

В особенности активными оказались такие смешанные мышьяковистые сое:динения, у которых заместители в ядре .находятся в орто-положении относи-тельно гетеро-атома, например азота (или нескольких гетеро атомов).

Принимая во внимание большое химическое различие между гетероциклическими рядами с одной стороны и аро матическими и алифатическими рядами с другой стороны, нельзя было предви.деть, что пути, ведущие s случае ароматических и алифатических соединений мышьяка к смешанным мышьяковистым соединениям, могли бы оказаться применимыми и при предлагаемом про:ue=ce.

Служащие для предлагаемого про:цесса исходными материалами гетеро.яиклические соединения мышьяка можно получать, например, путем диазотирова.ния гетероциклических аминовых соединений, например, таких, которые содер.жат в качестве гетеро-членов азот, серу, кислород и т. и. отдельно или вместе, а затеи диазо-соединения обрабаты вать арсенитами или мышьяковистой кислотой. Полученные тем или иным путем

:гетероциклические арсиновые кислоты могут быть восстановлением с помощью сернистой кислоты, водорода (в состоянии выделения), гидросульфита, фосфорноватистой кислоты и т. д. переве.дены в исходные для предлагаемого процесса материалы: арсиновые окиси, арсины или симметричные мышьякови-стые соединения.

Настоящее изобретение имеет ценность в том отношении, что оно позволяет изготовить смешанные (несимметричные) мышьяковистые соединения, которые значительно превосходят соответствующие симметричные мышьяковистые соединения. Многократные опыты показали, что уже при применении самых малых количеств, иногда даже составляющих дробь соответствующих симметричных NblLUbslKQBHcTblx соединений, получается безупречное действие на подлежащих истреблению возбудителей болезней. Часто удавалось путем однократного применения смешанных мышьяковистых соединений окончательно уничтожить возбудителей, например, трипанозом. Превосходство смешанных мышьяковистых соединений, изготовленных согласно изобретению, видно из следующих сравнительных опытов, проделанных над мышами, зараженными Trypanosoma падапа. При обработке этих мышей известное мышьяковистое соединение „Сальварсан"

Rs б \

Г Н 2

Н2

О показало индекс 1: 9.

Симметричное мышьяковистое соединение 2-окси -5-пиридил-арсиновой кисъ я

ОН

Но

R s

xx as

НО ын, "Ф,ф

N ОН дало индекс 1:75.

Под индексом здесь понимается отношение лечебно-действующей дозы (dosis curativa) к дозе, которую обрабалоты показало индекс 1: 25.

Мышьяковистое соединение, полученное, согласно изобретению, из обоих компонентов по примеру 4 тываемые животные еще переносят {doзЬ toferata).

Пример 1. Одну молекулу хинолин-5-арсиновой кислоты и одну молекулу 1 - хинолин - 8 - арсиновой кислоты восстанавливают в одном растворе при температуре 70 фосфорноватистой кислоты.

Искомое мышьяковистое соединение

Rs N

« Г \

Rs

« 1б \

«,б"» Ъ

Rs N

ll

Яз,б . «ОН

Новое соединение представляет собою желтокрасный аморфный порошок.

Пример 3. Водный раствор экви. молекулярных количеств орто-бенз-арсиновой кислоты и 2- окси -5- пиридиларсиновой кислоты восстанавливают при нагревании путем прибавления фосфорноватистой кислоты. Новое соединение.

Rs

НООС =Л" получается,р виде желтокрасного аморфного порошка.

П риме р 2. Водный раствор эквимолекулярных количеств 2 - окси -5 - пиридил-арсиновой кислоты и хинолин - 8арсиновой кислоты подкисляют соляной кислотой, а затеи арсиновые ки слоты восстанавливаются при нагревании путем прибавленйя гипофосфита натрия в смешанное мышьяковистое соединение представляет также аморфный желтокрасный порошок. При обработке вышеуказанного соединения одной молекулой натронной целочи получают растворимую в воде натриевую соль последнего.

Пример 4а. 26,3 г 3-нитро - 4 - оксифенил-арсиновой кислоты и 21,9 г 2окси-5-пиридил-арсиновой кислоты растворяют в 0,9 л воды с прибавлением около 30 см 10 и натронной щелочи. К полученному раствору прибавляют при перемешивании смесь100г хлористого магния с 600 г гидросульфита натрия и 2, 6 л воды. Смесь подогревают при сильном перемешивании в течение 2 — 3 часов до 60 . При этом искомое мышьяковистое соединение

R s ,Ф ъЛ

,Г

ОН

ОН

И осаждается в виде аморфного светложелтого порошка. Осадок отсасывают, промывают соляной кислотой, алкоголем и эфиром и превращают в дихлоргидрат.

Смачивая небольшим количеством концентрированной натронной щелочи, получают темно окрашенную однородную массу, хорошо растворимую в воде.

46. Водный раствор окиси, полученной из 21,9 г 2 - окси 5 - пиридиларсиноьой кислоты, смешивают с солянокислым раствором арсина, полученного из эквивалентного количества 5амино -4-окиси - фенил - арсиновой кислоты; при этом осаждается соединение указанного в примере 4а состава в виде желтого порошка. Небольшая прибавка гипофосфита натрия к холодной реакционной смеси значительно увеличивает выход по сравнению с теоретическим.

Полученное таким образом мышьяковистое соединение промывают концентрированной соляной кислотой, алкоголем и эфиром, а затем высушивают.

4в. Эквимолекулярные количества

4,4 - диокси -3- 3 - диамино - арсено-бензола и 2,2 -5,5 - диарсено - пиридилаподвергают продолжительному воздействию {друг на друга) в виде водной суспензии при повышенной температуре

Rs-! X as б

,l

NaOSOCH HN б

N лЫко растворяется " воде при, ripèáàвлении 2 молекул едкого натра . Хорошая очистка достигается путей растворения вышеуказанного продукта в слабом растворе едкого натоЪ, и последующего

° l осаждения эквимолекулярным количеством соляной кислоты. При вливании щелочного раствора полученного соединения при сильном размешивании в алкоголь осаждается натриевая соль в виде желтокрасных хлопьев; последнюю затем отделяют посредством отстаивания

В .результате химического воздействия происходит взаимное замещение обоих компонентов с образованием асимметрического мышьяковистого соединения (см. пример 4а). Дальнейшую обработку ведут, как указано в примере 4а.

5. 2,5 г асимметрического арсено-соединения, полученного по примеру 4а, размешивают в 25 см воды и приливают раствор 2,3 г ренгалита в 13 см воды. После отстаивания в течение нескольких часов, при частом взбалтывании, желтый осадок промывают водой, а затем алкоголем и эфиром. 1 молекула продукта конденсации и высушивают алкоголем и эфиром. Полученная вышеуказанным образом натриевая соль легко растворяется в воде.

Предмет патента.

1. Способ получения гетероциклических арсено, соединений, отличающийся тем, что замещенные или незамещенные ядра пиридина или хинолина соединяют при помощи арсено-группы с другиии замещенными или незамещенными гетероциклическими, или же с замещенными или незамещенными ароматическими ядрами путем конденсации окисей арсинов или галогенидов с соответствующими арсинами, или путем восстановления смеси соответствующих арсиновых кислот или окисей а рсинов, или же путем обмена гетероц ;icлических и ароматичес „ ядер арсено-соедине при их взаимодействии в ра -"

ТвдрМйом Nfl взвешенном состонии.

2. Прием выполнения означенного в и. 1 способа, отличающийся тем,. чтсю в качестве исходных материалов применяют гетероциклические соединения, со. держащие в орто-положении к гетероатому (например азоту) гидроксильную группу, галоид или иные заместители.

3, Прием выполнения означенного в пп. 1 и 2 способа, отличающийся тем, что конденсацию арсенов с окисями арсинов или арсиновыми галогенидами производят в присутствии небольших количеств фосфорноватистой кислоты.

Эксперт А. А. Яковкак

PeAaKIop Ю. Fl. Вахракееа Ти п. „Печатны" Труг,". Зак. 1284 — 400