Способ получения флавон-7-оксиацетата низшего ал кила
Т-!
404238
САНИЕ
СПИ
ИЗОБРЕТЕН Ия
Союз Советских (.Оцивлистицеских, Республик
К ПАТЕНТУ
Зависимый от патента №
М. Кл. С 07d 7/34
Заявлено 17.XI,1971 (№ 1715244/23-4)
Приоритет 19.II.1971, № 20755 А/71, Италия
Гасударственный комитет
Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
УДК 547.814.5(088.8) Опубликовано 26.X.1973. Бюллетень № 43
Дата опубликования описания I.IV.1974
Авторы изобретения
Иностранцы
Джузеппе Бонола и Энрико Сианези (Италия) Иностранная фирма
«Рекордати СА» (Швейцария) Заявитель
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
ФЛАВОН-7-ОКСИАЦЕТАТА НИЗШЕГО АЛ КИЛА
ВОог — сн О
Предлагается новый способ получения флавоп-7-оксиацетата низшего алкила формулы где I< — низший алкил.
Эти соединения обладают физиологической активностью.
Известно несколько способов получения флавон-7-оксиацетата низшего алкила. Один из способов заключается в том, что резацетофепоп подвергают взаимодействию с бромацстатом, образующийся 3-окси-4-ацетилфеноксиацетат взаимодействием с бензоилхлоридом переводят в 3-бепзоилокси - 4 - ацетилфеноксиацстат, этот продукт — в 3-окси-4- (а-бепзоилацетил) феноксиацетат и затем — в 7-флавоноксиацетат. Этот способ проводят в 4 стадии, выход целевого продукта составляет 20%.
Целью изобретения является упрощение технологии процесса и повышение выхода целевого продукта.
Предлагаемый способ заключается в том, что проводят реакцию резацстофепона с хлорацетонитрилом, образующийся 2-окси-4-цианметоксиацетофенон подвергают взаимодействию с бензо ил хлор идом, на получившийся
1- (2-окси-3-цианметоксифенил) - 3 - фенил
5 1, 3 - пропанкетон действуют бензводным низшим алканолом, например этанолом, в присутствии неорганической кислоты и выделяют целевой продукт обычными приемами.
Резацетофенон обрабатывают хлорацетонит10 рилом предпочтительно в среде летучего алифатического кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон, в присутствии щелочного карбоната, например К СОз, и катализатора, например К,!. Желательно использовать эквимо15 лекулярныс количества реагентов, реакцию можно завершить в 2-часовой срок кипячением реакционной смеси с обратным холодильником.
Таким образом, получают 2-окси-4-цианмет20 оксиацетофенон (А), который затем обрабатывают бензоилхлоридом предпочтительно в эквимолекулярпом количестве в растворителя, сходного с растворителем, использованном на первом этапе, например в ацетоне, также в
25 присутствии избытка щелочного карбоната, такого как К2СОз.
Нагревая раствор с дефлегматором в течение 3 — 9 час, получают непосредственно 1-(2
404238 греванием реакционного сосуда в ванне при
90 — 130 С в течение 2 — 10 час. При этом происходит прежде всего циклизация соединения
В в 7-цианметоксифлавон (D), сопровождающаяся преобразованием группы — CN в групп — СООС,Н . Если выделить соединение D, оно оказывается идентичным 7-циапметоксифлавону, полученному реакцией 7-оксифлавопа с хлорацетонитрилом.
10 2-окси - 4 - циапметоксиацетофенон, 2 - бензоилокси - 4 - цианметоксиацетофенон, 1- (2окси - 4 - цианметоксифенил) - 3 - фенил - 1, 3пропандпкетон и 7 - цианметоксифлавон являются новыми соединениями.
15 Схема получения флавон - 7 - этилоксиацетата.
С пСН, С1ч СН О
CNCH LO N ОН
СОСН 00-CH — СО
Ф
03CH 0 W OH
СОСН;
Hn w 0Н (резац i ag)ei an) -C3 G5 CH q0 д 0р<н,сН,,о (рпп5пн 3 Taina««G
1,38 г безводного К СОз и каталитическое 45 количество KJ добавляют к раствору 1,52 r резацетофенона в 5 мл безводного ацетона.
В течение 10 мин в сильно взбалтываемую и нагреваемую с дефлегматором смесь по капле вливают раствор 0,76 г хлорацетонитрила в 50
1,5 мл ацетона и затем еще раз взбалтывают с дефлегматором в течение 2 час. Смесь охлаждают, удаляют растворитель, остаток обрабатывают водой и экстрагируют эфиром, Эфирный раствор промывают Ка СОа, потом 55 водой, затем сушат (Na SO4 и активировапный уголь) и выпаривают. Остаток (1,67 г) кристаллизуют из 50%-ного этанола, получают
1,5 г продукта, т. пл. 90 С.
Найдено, %: С 62,67; Н 4,41; N 7,70. 60
С щН9КОз.
Вычислено, %. .С 62,82; Н 4,75; N 7,33.
Пример 2. 2-Бензоилокси - 4 - циапметоксиацетофенон (В) . 65 окси-4-цианметоксифенил)-3-фепил - 1,3 - пропандикетон (В).
Как вариант этот же самый промежуточньш продукт можно получить преобразованием в присутствии гидроокиси калия 2-бензоилокси4-цианметоксиацетофенона (С), который образуется в результате бензоилирования 2-окси4-цианметогсиацетофепона (Л) бензоилхлоридом,в пиридине.
Флавон-7-оксиацетат низшего алкила получают обработкой 1- (2-окси-4-цианметоксифенил) — 3 - фенил - 1,3 - пропандикетона (В) абсолютным этанолом, содержащем концентрированную неорганическую кислоту, такую как газообразный НС1 или серная кислота.
Реакцию предпочтительно осуществлять на1,55 г бепзоилхлорида при перемешивании по капле вливают в раствор 1,91 г 2-окси-4цианметоксиацетофенопа в 5 мл безводного пиридина. Проходит экзотермическая реакция. Смесь оставляют на 30 мин, затем сливают в воду и подкисляют на холоде 1-1С1 (1: 1).
Выделившийся продукт экстрагируют хлороформом, хлороформпый раствор промывают водой, разбавленной гидроокисью натрия, затем водой, сушат (Na>SO4) и выпаривают. Перекристаллизацией из изопропапола остатка (2,75 r) получают 2,57 г чистого продукта, т. пл. 89 С.
Найдено, %: С 68,97; Н 4,02; N 4,79.
С 7НiaN04.
Вычислено, %: С 69,17; Н 4,44; М 4,75.
Пример 3. 1-(2-Окси-4-цианметоксифенил) -З-фенил-1,3-пропандикетон (С) .
1. К раствору 2,95 r 2-бензонлокси-4-цианметоксиацетофепона в 15 мл безводного пиридина, нагретому до 50 С, добавляют 1 г гидроокиси калия, быстро растертой в ступке под безводным бензолом, и смесь перемешивают в
404238 течение 15 мин при 50 С. В зечение этого времени образуется болыпое количество желтого твердого вещества. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды и подкисляют
100 мл 10, -ной уксусной кислоты. Получают раствор, нз которого после выдержки выкриcl àëëèçîâûâàe Tñÿ продукт, последний отделяют, промывают водой и сушат теплым воздухом. Образуется 1,62 r практически чистого желтого твердого вещества, т. пл. 97 — 100 С (хроматография в тонком слое) . Перекристаллизацней из метанола получают 1,25 I продукта, т. пл. 100 С.
2. В течение 9 час нагревают с дефлегматором при перемешивании 3,84 r 2-окси-4-цианметоксиацстофенона в 75 мл ацетона с 3,5 г бензоилхлорида и 10 г КзСОз. Смесь охлаждают, выливают в воду, подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и кристаллизуют в метаноле, получают 3,8 г вещества, т. пл. 97—
100 C.
Найдено, %. С 68,87; Н 4,26; N 4,74.
С пН!з1 04.
Вычислено, /о. С 69,17; Н 4,44; N 4,75.
Пример 4. 7-Цианметоксифлавон (D) .
К раствору 2,38 r 7-оксифлавона в 10 мл диметилформамида добавлгнот 1,38 безводного КзСОз и каталитическос количество КЗ. 3атем в смесь, перемешиваемую в кипящей водяной бане, по капле вливают 0,83 г хлорацетонитрила. По окончании добавки смесь перемешивают еще в течение 1 час в кипящей водяной бане, затем охлаждаю и выливают в воду (100 мл). Экстрагируют осадок в виде твердого вещества в метиленхлориде, экстракт промывают разбавленной гидроокисью натрия, потом водой, сушат (Na>SO<) и выпаривают. Получают 2,22 г белого твердого вещества, т. пл. 182 — 183 С, идентифицируемого при хроматографировапии в тонком слое.
Продукт можно перекристаллизовывать из метанола.
Найдено, о/о. С 73,80; Н 4,10; N 5,06.
СдН ХОз.
Вычислено, о/о. С 73,65; Н 4,00; N 5,05.
П р и м с р 5. Флавон-7-этилоксиацетат.
1. !(суспснзпи 1,48 г 1- (2-окси-4-цианметоксифенил) - 3 - фепил-1,3-пропандикетона в
10 мл абсолютного этанола добавляют 3 мл концентрированной серной кислоты (d 1,84) .
Происходит выделение тепла. Твердое вещество растворяется и из этого раствора за несколько минут KpHcTB;Iëèçóåòñë белый продукт. Смесь подогревают с дефлегматором в течение 7 час в бане (130 С) . Примерно через
20 мин твердое вещество переходит в раствор.
К концу реакции смесь сливают в ледяную воду и выдерживают в состоянии покоя в течение час. Продукт экстрагируют эфиром н эфирный раствор промывают Nа>СОз, потом водой, сушат (NaзSO.,) и выпаривают. Получают 1,40 г продукта, (т. пл. 122 — 124 C), уже достаточно чистого для фармацевтических нужд. В результате кристаллизации из 50 /о45
ROOC — СК 0
5
40 ного этапола ооразуется 1,30 г продукта (т. пл. ! 23,5 — 124,5 C), идентифицированного при хроматографировании в тонком слое.
2. В суспензию 1,48 г 1-(2-окси-4-цианметоксифенил) - 3 - фенил-1,3-пропандикетона в солютного этанола, подогреваемую до 90 С, пропускают струю сухого газооб азо С! в течение 2 час. Исходный продукт разсначала переходит в раствор, затем из этого раствора в осадок выпадает твердое вещество, которое вновь медленно растворяется.
К концу реакции раствор охлаждают, сливают в воду и обрабатывают, как описано в пункте 1 этого примера. Выход неочищенного продукта 1,30 г, т. пл. !21 — 124 С, после перекристаллизации из 50 о/о -ного этанола выход цирован при хроматографированип в тонком слое.
3. В суспснзию 2,77 г 7-цианметоксифлавона в 50 мл абсолютного этанола пропускают струю сухого газообразного НС1 в течение
2 час, охлаждая ледяной водой и предохраняя от влаги. Массу выдерживают в течение ночи, затем осторожно обрабатывают водой (всего
100 мл), поддерживая температуру ниже 10 С путем охлаждения. Получают слегка мутный раствор, из которого через несколько минут начинает выделяться хлопьевидное твердое вещество. Смесь выдерживают в течение 15 мин, затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают Na CO>, затем водой, сушат (Ja>SO<) и выпаривают. Получают 2,90 г твердого белого вещества, т. пл. 123 — 124 С.
После перекристаллизации из 50 /о-ного этанола выделяют 2,60 г вещества, т. пл. 123,5—
124,5 С.
Найдено, /о. С 70,22; Н 5,15.
C„Н„О,.
Вычислено, /о. С 70,36; Н 4,97.
Предмет изобретения
1. Способ получения флавон-7-оксиацетата низшего алкила формулы где R — низший алкил, отлача ои!ий ся тем, что, с целью упрощения технологии пропесса и повышения выхода целевого продукта, резацетофенон подвергают взаимодействию с хлорацетонитрилом, образующийся 2-окси-4-цианметоксиацетофенон подвергают реакции с бензоилYëîðèäîì, получающийся - (2-окси-4-цианметоксифенил) - 3фенил-1,3-пропандикетон подвергают взаимодействию с безводным низшим алканолом, например с этанолом, в присутствии неорганической кислоты и выделяют целевой продукт обычными приемами.
404238
Составитель 3. Латыпова
Редактор О. Кузнецова
Корректор Н. Аук
Техред T. Миронова
Заказ 657/10 Изд. № 172 Тираж 523 Подписное
Ц11ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий
Москва, Ж-35, Раугпская наб., д. 4;5
Типография, пр. Сапунова, 2
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что резацетофенон подвергают взаимодействию с
xJIopBIIåòîHèòðèë0ì в среде ацетона в присутствии карбоната калия и йодида калия.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что
2-окси-4-цианметоксиацетофенон подвергают взаимодействию с бензоилхлоридом в среде ацетона в присутствии карбоната калия.