Способ получения 1-бензотиено-[2,3-йг]-пиримидинов

 

i (»1416946

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

4о оз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 14.07.69 (21) 1350424/! 485634, /23-4 (32) Приоритет 15.07.68; 05.06.69 (31) 10522/68; 8651/69 (33) Швейцария

Опубликовано 25.02.74. Бюллетень М 7

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.7!2.22 (088.8) Дата опубликования описания 26.08.74 (72) Авторы изобретения

11н остр а и цы

Эрнст Швейцер (ФРГ) Пауль Шмидт и Курт Айхенбергер (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги А. Г.» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

1-БЕНЗОТИ Е НО- (2,3-d)-П И РИ МИДИ НОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Предложенный способ получения основан на известной в органической химии реакции взаимодействия реакционноспособного сложного эфира с амином.

Описывается способ получения 1-бензотиено- (2,3-d) -пиримидинов общей формулы 1 которые содержат в карбоциклическом кольце по меньшей мере один ароматический карбоциклический остаток и где yi — аминонизшийалкиламицогруппа, или их 5,6,7,8-1етрагидропроизводных, или солей этих соединений, заключающийся в том, что 4-у-(1)-бензотиепо(2,3-d) -пиримидиц, содержащий в карбоциклическом кольце по меньшей мере один ароматический карбоциклический остаток, где

yl — реакционпоспособная этерифицированная в сложный эфир оксинизшийалкиламицогруппа, или его 5,6,7,8-тетрагидропроизводное подвергают реакции обмена с аммиаком или амино:,„имеющим у атома азота по меньшей мере один атом водорода, с последующим, в случае необходимости, замещением аминогрупп в аминонизшемалкиламиноостатке и выделением целевого продукта известными приемами в виде смеси изол еров, рацематов, оптических

10 антиподов, à ;àêæå в свободном виде или в виде его соли.

Концевая амицогруппа аминоалкиламиногруппы в положении 4 может быть незамещена или замещена, Замещенной аминогруп15 пой предпочтительно является алифатическая аминогруппа, т. е. моно- или дизамещецная остатками алифатического характера аминогруппа. Остатками алифатпческого характера являются алцфатические углеводородные ос20 татки. В качестве концевоц вторичной или третичцой амипогруппы следует назвать. низшие уl ëñâàëîðîëíüiå ос. а тки алнфатического характера, ко орые могут быть прерваны в углеродцой цепи гетероатомами (атомами

25 кислорода, серы цли азота) и/пли замещены гидроксцльными группамп. Низшими углеводоро,«ными осгатками алифатцческого характера в к;«iccii .гаместителей концевой ами416946 ногруппы являются прежде всего имеющие по крайней мере 8 атомов углерода алкил-, алкенил- или алкилен-остатки, Прерванными гетероатомами остатками этого типа являются прежде всего оксаалкилен-, азаалкилен- или !!!аалкилен-ос! ÿò!(è. В ка !естве заместителе1! концевой аминогруппы следует в особенности назвать: остатки метилена, этилена, аллила, пропила, изопропнла, металлила, прямые или разветвленные соединенные на любом месте остатки бутила, пентила, гексила или гептила, 2-гидроксиэтила, З-гидроксипропила, бутнле»а-(1,4), пентилена-(1,5), гексилена-(1,5), гексилена- (1,6), гексилена- (2,5), гептилена- (1,7), гептилена- (2,7), гептилеца- (2,6), 3-оксапентплена- (1,5), 3-тиапентилепа-(1,5), 2,4-диметил3-тиапентилена- (1,5), 3-низшийалкил-3-азапентилена- (1,5), такие как остатки 3-метил-3-азапентилена- (1,5), 3- (тидрокси-низшийалкил) -3азапентилен-(1,5), а также как остатки 3-(ргидроксиэтил) -3-азапептилен- (1,5), 3-оксагексилен- (1,6) -3-азагексилена- (1,6) .

В аъ|инонизш!!йалкиламиногруппе в положении 4 соединяющий оба атома азота низший алкилен-остаток представляет собой прямой или разветвленный алкилен-остаток предпочтительно с 6 атомами углерода, разделяющий оба атома азота 2 — 5 (в особенности 2 — 3, прежде всего 2) атомами углерода, такой как остаток этилена-(1,2), пропилена-(1,3), бутилен- (1,4), пентилен- (1,5), пентилен- (2,5), оутилен- (2,4), пропилеи- (1,2), пропилеи- (2,3) или бутилен- (3,4) .

В приведенной аминоалкиламиногруппе один заместитель аминогруппы может быть связан со связывающим ооа атома азота алкилен-остатком, Находящийся на кольце пиримидина атом азота аминонизшийалкиламиногруппы предпочтительно незамещеп, но он может быть замещен, например, низшим алкил-остатком, например одним из названных.

Аминонизшийалкиламиногруппой в положении 4 является в основном мононизшийалкиламинопизшийалкиламиногруппа или прежде всего динизшийалкиламинонизшийалкиламиногруппа, С-алкилированная в соответствующем случае в кольце, и/или в кольце ненасыщенная пирролидино- или пиперидинонизшийалкилам>шогруппа, С-алкилированная в соответствующем случае в кольце пиперазино-, N -низшийалкилпиперазино- или N -(гидроксинизшийалкил) -пиперазино-, тиоморфолино- или морфолинонизшийалкиламиногруппа или N-низшийалкилпирролидинил-2- или 3низшийалкиламиногруппа, причем находящийся»а ядре пиримндипа атом азота может быть дальше замешен низшим алкил-остатком ч таким образом стать третичным атомом, Находящийся на карбоциклическом кольце ядра бензотиопопиримидица ароматический карбоциклический остаток представляет собой главным образом фенил-остаток, который может быть замещенным или незамещенным. Он предпочтителы!о стоит в одном пз положений

6 и 8 или в поло>кении 7 В качестве заместителей арома>ических карбоцикличсских остатков следует прежде всего назвать; низшие алкил-ос! атки, например низшие алкокси-остатки — метокси, этокси-, пропоксн- цли бутокси-остатки, метилендиоксигруппы, атомы галогена — фтор-, хлор- или броматомы, трифторметилгруппы, гидроксильные группы, нитрогруппы, амнногруппы нли ацилоксигруппы или ациламиногруппы, где ацил-остатки, в особенности остатки от насыщенных карбоновых кислот, имеющие предпочтительно 8 атомов углерода, в особенности низших алкановых кислот, таких как уксусная, пропионовая или масляная, или как бензойная или фенилуксусная кислоты, которые могут быть замещены названными заместителями для ароматических ка рбоциклических остатков.

Новые соединения в положении 5, б, 7 и/или

8 могут иметь один или (в соответствующем случае) два замести!еля. В качестве других замести>елей следует назвать, например, замещенные в соответству!ощем случае углеводородные остатки, например низшие алкилостатки, прежде всего имеющие 1 — 6 атомов углерода, такие как остатки метила, этила, пропила, изопропила, разветвленные или прямыс соединенные в любом месте остатки бутила, пентила или гексила или названные ароматические карбоциклические остатки, или аралкил-остатки, в особенности остатки бецзила, фенилэтила или фенилпропила, причем ароматические части могут быть замещены указанными заместителями для ароматических карбоциклических остатков, Названные другие замести>ели представляют собой ароматические карбоциклические остатки, Предпочитаемой группой новых соединений являются соединения, имеющие в положении б и/или 8 два ароматических карбоциклических остатка, в особенности замещенные в соответствующем случае фенил-остатки. Каждый из названных остатков находится предпочтительно в положении 6 и 8. Следует, кроме того, обратить внимание на 5,6,7,8-тетрагидро(1) -бензотиено- (2,3-d) -пиримидины, несущие в положении 7 два ароматических карбоциклических заместителя.

Новые сое,1ипения могут, кроме того, быть замещены и в поло>кении 2 прежде всего замещенными в соответствующем случае углеводородными остатками, например низшими алкил- или аралкил-остатками, или низшими алкенил-остатками, например аллил- или металлил-остатками, низшими циклоалкил- или циклоалкил-остатками, как циклопропилом, остатками циклобутила, циклопентила или циклогексила, или остапками циклопропила, циклобутнла, циклопентила, циклогексила, циклогентил-метила, -этила или -пропила.

Пример 1. 12 г 4- (N- ((-гидроксиэтил) -метиламино) -6,8-бис- (n-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро- (1) -бензотиено — (2,3-d) -пиримидина нагревают в 50 мл тионилхлорида до прекращения выделения "<ëoðèñòîão водорода. Затем

416946 избыточны", тионилхлорид отгоняют и нагревают остаток со 100 мл этанольного диметиламина в течение 4 час. Выпаренный остаток обрабатывакп водой, фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из полиэтиленгликоля/воды, 4- (v - (Р-диметиламиноэтил) -метиламино) -6,8-оис- (л хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро- (1) -о«нзотиено- (2,3-d) -пиримидин формулы

15 гю

СЛ плавится при 150 †1 С.

Примененный в качестве исходного вещества 4- (К- ((1-гидроксиэтил) -метил амино) -6,8- 25 бис-(n-хлорфенил) - 5,6,7,8 - тетрагидро-(1)бензотиено- (2,3-d) -пиримидин получают следующим образом: 114 г 4,4 -дихлоралканона и 75 r ацетоуксусного эфира конденсируют в

350 мл этанола с 9,9 г натрия путем 8-часового 30 кипения и получают 1,5-бис-(n-хлорфенил)-4карбэтокси-циклогексен-(3) -он, т. пл, 117—

118 С.

70 г этого соединения кипятят с 250 мл 2 и. соляной кислоты в течение 4 час при 160 С, 35 причем идет омыление и декарбоксилирование, в результате чего получают 1,5-бис- (пхлорфенил) -циклогсксен-(3) -оп, т. пл. 109—

111 С (после перекристаллизации из этанола). 4О

47 г этого циклогексенона растворяют в

500 мл диоксана и гидрируют 5 г Pd-углем (10%). После дистилляции растворителя хроматографируют остаток на окиси алюминия.

Элюирование метиленхлоридом дает 3,5-бис- 45 (n-хлорфенил)-циклогексанон, т. пл. 103—

105 С.

20 г этого соединения суспендируют вместе с 7,1 г уксусного эфира циана и 2 г серы в

50 мл этанола. б мл морфолина добавляют 5 по каплям и перемешивают 6 час при 40—

50 С, причем все растворяется. При охлаждении 2-амино-З-карбэтокси-5,7-бис- (n-хлорфенил) -4 5,6,7-тетрагидробензо - (b) - тиофен выкристаллизовывается. Его фильтруют на 5 путче и псрекристаллизовывают из этанола, г. пл. 155 — 156 С.

8 г этого соединения нагревают в атмосфере азота в течение 6 час с формамидом прн

180 С. При этом сперва наступает растворе- 6 нне, некоторое время спустя раствор осв«тляют и до конца реакции выпадает 4-гидрокси6,8-бис- (гг-хлорфенил) -5,6,7,8 - тетрагидро- (1)бензотиено- (2,3-d) -пиримидин, т. пл. 260—

263 (. 6

6,5 г 4-гидрокси-б,8-бис-(л-хлорфенил) -5,6,7, 8-тетрагидро-(i) -бензотиено-(2,3-d) - пиримпдин суспендируют в 30 мл хлорокиси фосфора, прибавляют 1 г трнэтиламина при ко:натной температуре и нагревают 1 час с обратным холодггльником. Изоьп очную хлорокись фосфора дистиллируют (остаток пог.гощается в метиленхлори,I«), раствор вводя г при перемешивании в аммиачную ледяную воду. Органическую фазу отделяют, сушаг н выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 4-хлор-6,8-оис-(n-хлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро - (1) - оензотиено(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 170 — 172 С.

В результате взаимодействия 4-хлор-б,8-оис(n-хлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро- (1) - бензотиено- (2,3-d) -пиримидина с (М- (P-гидроксиэтил) -метиламином получают 4- (N- (P-гидроксиэтил) -метила мино) -6,8-бис- (n - хлорфенил)5,6,7,8-тетрагидро- (1) -бензотиено - (2,3-d) -пнримидин.

Пример 2. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают следующие соединения:

4-(!3-диэтиламиноэтн. амшю) -6,8 - дпфсннл5,6,7,8-тетрагидрс- (1j -бензог псно- (2,3-а) - пири м иди н, т. пл. 1;,4 — 55 С;

4-(;:-дИМЕтИЛаМ1111ЭПроПИЛаМИНО)-6,8 - днфЕнил-5,6,7,8-тетрагидро- (1) -бензотиено - (2,3-d)пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 256 С;

4-(4-диэтиламино-1-метил-бутнламино) - 6,8дифенил-5,6,7,8-тетрагидро - (1) - бензотиеноj2,3-d)-пиримидпн-дигидрохлорид, т. пл. 225—

230 С;

4-(P-диэтнламиноэтиламино)-6,8 - оис - (лхлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро- (1) - бензотнено-(2,3-d)-пирнмидин, т. пл. 172 — 174 C;

4- (!3-днметиламиноэтпламино) -6,8-uuc — (лv.ioðôåIIHë) -5,6,7,8-тетрагидро- (1) - бензотнено-(2,3-d)-пиримидин, т, пл. 199 — 200 С, т. пл. гидрохлорида 236 †8 С;

4- (Д-морфолиноэтила мино) — 6,8 - дифенил5,6,7,8-тетрагидро- (1) -оензотнено- (2,3-d) — пиpH»HzHII, т. пл. 182 — 184 С;

4-(у-диметнламинопропиламино) - 6,8 - ouc(и-хлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро-(1) - бензотиено-(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 175 — 176 С;

4-(P-диметиламиноэтнламино) -6,8 - бис-(и0 хлорфенил)-(1)-бензотнено - (2,3-d) - пнримидин, т. пл. 202 — 203 С;

4- (p-диэтиламиноэг иламино) -6,8 - бис - (лхлорфенил)-(l)-бензотнено - (2,3-d) — ппрпмидин, т. пл. 162 — 163 С;

5 4-(y-диметиламинопропиламино) - 6,8 - фенил-(n-хлорфенил)-5,6,7,8 - тетрагидро - (1)оензотпено- (2,3-d) -пиримидин, т. пл. 159—

161 С;

4- (!3-дп. 1«тн,гггминоэтилам1111о) - 6,8 - феннл0 (л-хлорфегшл) -5,6,7,8-т«трагндро-(1) - оензотиено- (2,3-d) -пнримиднн-;IHI Hapovлорпд, т. пл.

175 †1 С;

4- (гг-диметплампнопропиламино) -7,7 - дифенпл-5,6,7,8-теграигдро- (1)-бензоt ttetto - (2,3-d)—

5 ппримиднн, г. пл. 192 — 193 С;

4!6946

У1

Составитель Т. Архипова

Редактор Т. Загребельная Техред Т. Миронова Корректор А. Дзесова

Заказ 1462/11 Изд. ¹ 568 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова. 2

4-(13-диметила:1ино)-7,7 - дифсннл - 5,6,7,8re.I ðàãHäðo- (l ) -бензотиено - (2,3-d) — пиримидин, т. пл. 151 — 153 С;

4-113-диэтиламиноэсиламино)-7,7 - днфсннл5,6, 7,8- l o I ра . илро- (1) -бензосиено- (2,3-d) - пнримидин-д11п1дрохлори11, т. пл, 267 — 269 С;

4-(13-днмстиламиноэтиламино) -7,7 - бис - (zzхлорсреннл) -5,6,7,8-тетрагидро-(1) - бензотисно- (2,3-d) -пиримидин, т. пл. 189 — 190 С;

4-(t3-диэтнламиноэтиламино)-7,7 - бис - (ихлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро- (1) - бензотнецо- (2,3-d) -пирнмидин, т. пл. 217 — 218 С;

2-метил-4- (13-,1иметиламиноэтиламино) - 6,8бис-(и-хлорфенил) - 5,6,7,8 - тетрагидро-(1)бензотиено-(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 202—

203 С;

4- (13-метиламиноэтнла IHHo) - 6,8 — бис — (пхлорфенил) -5,6,7,8-тетрагидро- (1) - бензотиено- (2,3-d) -пиримидин, т. гл. 178 — 182 С;

4- ((13-бензолметиламино) -этиламино) - 6,8бис- (n-хлорфенил) -5,6,7,8 - тетрагидро — (1)бепзотиено-(2,3-d)-пиримидин, т. пл. 171—

172 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1-бензотиено- (2,3-d)пиримидинов общей формулы I содержащих в карбоциклическом кольце по меньше».lope oдин аро,атический карооцикличес1:нй сстаток и где у1 — аминонизшииалк1!:I;»illногруппа, илц их 5,11,7,8-тетра идpoIzpo5 извод 1ых, или солей этих соснинеIIHII, отл ич а lo ци II ся lсм, чIо 4-у-(1)-бсцзотIII llof2,3-d) -пиримидин, содержащий в карбоциклическом кольце 110 меньшей мере один аро з а1ический карбоциклический остаток, где

10 у — реакционноспособная этерифицироваш1ая в сложный эфир оксинизшийалкиламиногруппа, или его 5,6,7,8-тетра; идропроизводное, подвергают реакции обмена с аммиаком или амином, имеющим у атома азота по меньшей ме15 ре один атом водорода, с последующим, в случае необходимости, замещением аминогрупп в аминонизшемалкиламиноостатке и выделением целевого продукта в виде смеси изомеров, рацематов, оптических антиподов, а так20 же в свободном виде или в виде его соли известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию обмена проводят в присутствии основания.

25 Конвенционный приоритет от 15 июля

1968 г., заявка № 10522/68, Швейцария установлен для способа получения 5,6,7,8-тетрагидропроизводных- (1) -бензотиено - (2,3-d) -пиримидинов.

80 Конвенционный приоритет от 5 июня 1969 г., заявка № 8651/69, Швейцария установлен для способа получения ароматических- (1) -GeH3oтиено-(2,3-d) -пиримидинов общей формулы 1.