Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты

 

с — — - -.-.:

OllHGAHHE (i

ИЗОЫ ЕТЕНИЯ

9025

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22 ) Заявлено 12.10.71 (21) 1705758/23-4 (5l) М. Кл. С 07с 155/02 (32) Приоритет 15.10.70 (31) P 2050639.2 (33) ФРГ

Опубликовано 05.03.74. Бюллетень № 9

Государственный комите

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.496.1.07 (088.8) Дата опубликования описания 10.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер Сирренберг, Рудольф Бауер, Вернер Шульц и Герхард Вальтер (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНОЗАМЕЩЕН Н ЫХ

АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ТИОЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ изо — СьН, HS -CH — Сн -ll

:R

B --- ——

К,„ ll

l4 — с -С2

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты общей формулы

О р. 11 ию -с Н, s -с - -сн-сн,-н

Е ч 1 - Е, R --где R< — С вЂ” Ст-алкил, Сг — С5-алкенил, Св С6-циклоалкил или Св — С6-циклоалкенил;

К2 †водор или вместе с R образует пяти- или шестичленное азотсодержащее кольцо;

Rq — фенил или пиридил;

R4 — фенил, пиридил, С5 — Ст-циклоалкил или Св — С7-циклоалкенил, или их солей, обладающих физиологической активностью.

Предлагаемый способ основан на известной реакции, получения эфиров тиолкарбаминовой кислоты взаимодействием хлорангидрида карбаминовой кислоты с меркаптаном в органическом растворителе в присутствии акцептора кислоты и заключается в том, что соединение общей формулы

2 где R3 и R имеют вышеуказанные значения, обрабатывают основнозамещенным меркаптаном общей формулы

10 где R> и R, — как указано выше, или его щелочной солью в органическом растворителе, например бензоле, толуоле, ксилоле, этиленхлориде, диоксане, пиридине, хинолине или триэтиламине, в присутствии акцептора кис15 лоты, например третичного амина, гидроокиси натрия, карбоната натрия или калия, алкоголята натрия.

Кроме того, основнозамещенный меркаптан или растворитель основного характера может

20 играть роль акцептора кислоты.

Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотноаддитивных или четвертичных солей известным способом.

25 Для получения кислотноаддитивных солей чаще всего используют галоидводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, щавелевую, лимонную, винную, фумаровую, малеиновую, уксусную, пропионовую, метансульЗО фоновую, янтарную кислоты.

419025

456 r (87,5%) (P-диизопропиламиноэтил) тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты в виде масла светло-желтого цвета, Т. пл. хлоргидрата 143 — 144 С, т. пл. кислого окса5 лата 153 — 154 С (ацетон).

Аналогично примеру 1 из хлорангидрида общей формулы

Х вЂ” СΠ— С1

В,, и мерка птана общей формулы

/ изо С3Н7

HS — СН.,— СН,— N

2 2

20 перечисленные в таблице.

Т. пл., С

Получаемая соль

R, Циклопентил

То же

Хлоргидрат

То же

Бромгидрат

Хлоргидрат

То же в

Бромгидрат

То же

Хлоргидрат

То же

Циклогептил

Бицикло-(2,2,1)-гептил

Циклогексил

То же

Бромгидрат

Хлоргидрат

То же

Циклогексен-(2)-ил

То же

Фенил

То же

Пример 2. Аналогично примеру 1 из Nизопропилпиперидил- (3) -тиола и хлорангидрида фенилциклогексилкарбаминовой или фенилциклопентилкарбаминовой кислоты получают хлоргидрат (N-изопропилпиперидил(3) ) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамино- 30 вой кислоты, т. пл. 185 — 187 С, или хлоргидрат I N-изопропилпиперидил- (3) ) -тиоэфира фснилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 185 — 187 С.

Пример 3. Используя хлорангидрид пиридил- (3) -циклогексилкарбаминовой кислоты и Р-диизопропиламиноэтантиол, получают хлоргидрат и бромгидрат (P-диизопропиламиДля синтеза четвертичных солей используют, например, алкилгалогениды, эфиры серной или метансульфоновой кислоты.

Пример 1. Хлоргидрат (р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.

В кипящий раствор 335,6 г (1,5 моль) хлорангидрида фенилциклопентилкар баминовой кислоты в 1100 мл толуола в течение 1 час прика пывают при перемешивании под азотом раствор 242 г (1,5 моль) Р-диизопропиламиноэтантиола и 152,3 г (1,5 моль) триэтиламина в 450 мл толуола, нагревают 6 час с обратным холодильником, охлаждают, отсасывают, обрабатывают раствор 3><1000 мл водного буферного раствора (рН 2) и экстрагируют

3)(200 мл 50 /о -ной разбавленной соляной кислоты.

Солянокислый раствор подщелачивают едким натром при охлаждении, экстрагируют

ЗК500 мл хлороформа, промывают экстракт водой, высушивают безводным сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают

Метил

Этил и-Пропил и-Бутил и-Пентил и-Гексил и-Гептил

Циклогексил

Циклопентил

Кротил втор-Бутил

Циклогексен-(2)-ил

Циклопентен-(2)-ил

Изопропил

Этил

Изопропил

Этил

Циклогексил

Циклопентил втор-Бутил

Изопропил

Этил

Изопропил

Метил получают соединения общей формулы б изо — C Нт — N— - C— - S— - C -CH -)1

R R1

133 †1

152 †1

145 †1

154 †1

147 †1

122 †1

148 †1

145 †1

170 †1

167 †1

133 †1

174 †1

151 †1

107 — 109

133 †1

143 †1

156 †1

178 †1

175 †1

128 †1

164 †1

171 †1

166 †1

163 †1 ноэтил)-тиоэфира пиридил-(2)-циклогексилкарбаминовой кислоты с т. пл. 190 †1 С и

127 †1 С соответственно.

Пример 4. Бромгидрат (P-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -циклогексилкарбаминовой кислоты получают из хлорангидрида пиридил- (2) -циклогексилкарбаминовой кислоты и р-этилизопропиламиноэтантиола, т. пл. 168 — 170 С.

П р и м ер 5. Аналогично примеру 1 бромгидрат (P-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил-(2) -фенилкарбаминовой кислоты синтезируют из хлорангидрида пиридил- (2) -фенилкарбаминовой кислоты и р-этилизопропиламиноэтантиола, т. пл. 138 — 139 С.

419025

Пример 6. Бромгидрат (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -фенилкарбаминовой кислоты получают из хлорангидрида пиридил- (2) -фенилкарбаминовой кислоты и Р-диизопропиламиноэтантиола, т. пл. 168—

170 С.

Пример 7. Бромметилат (р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.

5,0 г (0,016 моль) (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты и 9,5 г (0,1 моль) бромистого метила в 50 мл ацетонитрила выдерживают

4 дня при комнатной температуре, вакуумируют и получают 5,4 г (85,0%) кристаллов целевого продукта, т. пл. 204 — 205 С.

Аналогично получают бромметилаты (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифснилкарбаминовой кислоты из (P-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 188 — 189 С; (P-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты из (P-этилизопропиламиноэтил)— тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 108 †1 С, и (P-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты из (P-диизопропиламппоэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 174 — 175 С.

Пример 8. Хлоргидрат (p-этилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фснилциклогексилкарбаминовой кислоты.

7,4 г (0,05 моль) р-этилизопропиламиноэтантиола и 6,9 г (0,05 моль) безводного карбоната калия нагревают в 50 мл толуола под азотом до кипения, прикапывают раствор 11,9 г (0,05 моль) хлорангидрида фенилциклогексилкарбаминовой кислоты в 50 мл толуола и кипятят 10 час с обратным холодильником.

После охлаждения отсасывают, встряхивают три раза с водным буферным раствором (рН 2) и экстрагируют органическую фазу разбавленной соляной кислотой три раза. Солянокислый раствор подщелачивают едким натром при охлаждении и три раза встряхивают с хлороформом. После сушки и вакуумирования хлороформного экстракта получают

16,8 г (92,5%) (P-этилизопропиламиноэтил)тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты. Т. пл. хлоргидрата 156 — 158 С, Пример 9. Хлоргидрат (p-метилизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.

3,32 г (0,025 моль) р-метилизопропиламиноэтантиола нагревают 1 час с 1,35 г (0,025 моль) метилата натрия в 50 мл метанола под азотом до кипения, отгоняют растворитель, к белому кристаллическому осадку добавляют 5,52 г (0,025 моль) хлорангидрида фенилциклопентилкарбаминовой кислоты в 80 мл сухого толуола и нагрев; þò 10 час под азотом с обратrым холодильником.

После охлаждения встряхивают толуольную фазу три раза с водным буферным раствором (рН 2), экстрагируют органическую фазу соляной кислотой, подщелачивают экстракт и встряхивают с хлороформом. После сушки и вакуумирования хлороформного раствора выделяют 6,98 г (84,5%) (P-метилизопропиламиl0 ноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, из которого обычным способом получают хлоргидрат, т. пл. 133 †1 С.

Предмет изобретения

Rg 11 изо -Сьй

К-С-S--СИ-Сн -Н

R4 1 .R

В----25

Rr — С; — Су-алкил, С вЂ” С -алкенил, циклоалкил или циклоалкенил с 5 — 6 атомами углерода;

50 R — водород или вместе с Rr образует пяти- или шестичленное азотсодержащее кольцо;

Rq — фенил или пиридил;

R4 — фенил, пиридил, циклоалкил или циклоалкенил с 5 — 7 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы а

3. 1-C-C ф

40 где Ra и R4 имеют вышеуказанные значения, обрабатывают основнозамещенным меркапта45 ном общей формулы где Rr u Rq — как указано выше, в среде органического растворителя в присутствии акцептора кислоты с последующи;r выделением целевого продукта в свободном виде или в

55 виде соли.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что акцептором кислоты может быть исходный основнозамещенный меркаптан или орга60 нический растворитель основного характера.

1. Способ получения основнозамещснных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты общей формулы