Способ получения сложных эфиров 6-дезокси-5-окситетрац, иклина

Авторы патента:

Иностранцы Луиджи Бернарди, Роберто Кастиглионе , Паоло Мази

C07C237/36 - с атомом азота карбоксамидной группы, связанным с ациклическим атомом углерода углеводородного радикала, замещенного карбоксильными группами

О П И С А Н И Е (и) 430545

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик, К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 07.06.71 (21) 1659762/23-4 (51) М. Кл. С 07с 103/19 (32) Приоритет 12.06.70 (31) 25875 Л/70 (33) Италия

Опубликовано 30,05.74. Бюллетень № 20

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.682.07 (088.8) Дата опубликования описания 25.11.74 (72) Лвторы изобретения

Иностранцы

Луиджи Бернарди, Роберто де Кастиглионе и Паоло Мази (Италия) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Сочиета Фармасьютики» (Италия) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

6-ДЕЗОКСИ-5-ОКСИТЕТРАЦИ КЛИНА сн, оа. м(сн,), ОН сомя, сн он м(сн,1

ОЕ соын

НО,, О НО 0

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрациклина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие улучшенными свойствами по сравнению с известными соединениями подобного действия.

Предложен способ получения сложных эфиров 6-дезокси-5-окситетрациклина общей формулы 1

НО 0 НО 0 I где R означает остаток органической моноили дикарбоновой кислоты с 1 вЂ” 4 атомами углерода, заключающийся в том, что соединение общей формулы II

2 подвергают взаимодействию с органической моно- или дикарбоновой кислотой с 1 вЂ” 4 атомами углерода в присутствии сильной кислоты, например фтористого водорода, метансульфокислоты или этансульфокислоты. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.

Приводимые ниже примеры поясняют представленное изобретение без какого-либо его ограничения, IT р и м е р 1. 4-Дезокси-5-формилокситетрациклин.

1,0 r c.-б-дезокси-5-окситетрациклина в виде хлористоводородной соли и 10 мл муравьиной кислоты растворяют в 30 мл безводной фтористоводородной кислоты. Смесь оставляют при комнатной температуре на 115 час, затем фтористоводородную кислоту удаляют продуванием азотом. Остаток выливают в 300 мл этилового эфира, в котором остаток выпадает в виде твердого желтого вещества. Последнее отфильтровывают и растворяют в нижней фазе смеси растворителей, приготовленной из

1100 мл буфера по Мак-Элвейну (значение рН 4,6), 480 мл метилизобутилкетона, 480 мл этилацетата и 200 мл бутилового спирта. Для растворения продукта применяют минимально необходимое для этой цели количество нижней фазы. Одновременно продукт высвобож3о дают в виде свободного основания и затем его

3 трижды экстрагируют верхней фазой указанной выше смеси растворителей. Верхнюю фазу десятикратно промывают нижней фазой и затем высушивают.

Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, дважды промывают дистиллированной водой, высушивают над безводным сернокислым натрием, обесцвечивают активированным животным углем и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с петролейным эфиром. Получают 0,9 г а-6-дезокси-5-формилокситетрациклина.

Исходя из а-б-дезокси-5-окситетрациклина, получают аналогичным образом Р-6-дезокси5-фор м ил окситетр а цикл ин.

В ультрафиолетовом спектре и-6-дезокси-5формилокситетрациклин в растворителе, состоящем из 80 частей 0,01 н, водного раствора хлористоводородной кислоты и 20 частей метилового спирта, показывает максимум при

268 ммк и дополнительный максимум при

345 ммк.

Инфракрасный спектр (в бромистом калии) показывает максимум при 1730 и 1165 см вЂ” .

Спектр ядерного магнитного резонанса (ОЯКО": CDCLg = 1: 1) показал наличие дублета при 1,02.

Спектр ядерного магнитного резонанса в

CDCLg показывает следующие характеристические сигналы Ij 1,49 (d 3Í); 6 2,60 (5 бН), о 5,95 (т 1Н), б 6,7 вЂ” 7,7 (т ЗН), 6 7,95 (S, 1Н).

Пример 2. 6-Дезокси-5-ацетилокситетрациклин.

1,0 r а-б-дезокси-5-окситетрациклина в виде хлористоводородной соли и 10 мл ледяной уксусной кислоты растворяют в 30 мл безводной фтористоводородной кислоты и оставляют при комнатной температуре на 115 час. Фтористоводородную кислоту удаляют продуванием азотом и остаток выливают в 300 мл этилового эфира.

Высадившуюся из этилового эфира и отфильтрованную хлор истоводородную соль растворяют в нижней фазе смеси растворителей, описанной в примере 1 для того, чтобы высвободить основание, которое трижды экстрагируют нижней фазой. Последнюю упаривают досуха, остаток переводят в 50 мл этилацетата и дважды промывают дистиллированной водой. Полученный продукт высушивают над сернокислым натрием, обесцвечивают активированным животным углем и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с петролейным эфиром. Получают 0,920 г а-6-дезокси-5-ацетилокситетр а циклина.

В ультрафиолетовом спектре а-6-дезокси-5ацетилокситетрациклин в растворе из разбавленной хлористоводородной кислоты и метанола показывает два максимума: при 272 и

345 ммк.

Инфракрасный спектр (в бромистом калии) показывает максимум при 1745 и 1240 см вЂ” .

Спектр ядерного магнитного резонанса в

CDCL3 показывает наличие следующих сиг430545

Предмет изобретения

35 1. Способ получения сложных эфиров б-дез. окси-5-окситетрациклина общей формулы 1,B; OR М(СН )

ОН

О 0 О

45 где R означает остаток органической моноили дикарбоновой кислоты с 1 вЂ” 4 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

СН, 0Н М(СН )

ОН

СОИН2

НО 0 НО О подвергают взаимодействию с органической моно- или дикарбоновой кислотой с 1 вЂ” 4 атомами углерода в присутствии сильной кислоты, например фтористого водорода, метан60 сульфокислоты или этансульфокислоты, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии фтористово65 дородной кислоты.

4 налов: б 1,45 (d ЗН), 6 2,10 (S 3H), б 2,56 (S 2Н), 6 5,67 (т 1Н) б 6,75 вЂ” 7,6 (т ЗН).

Спектр ядерного магнитного резонанса в

CDCL3 для Р-6-дезокси-5-ацетилокситетрациклина показывает следующие характеристические сигналы: 6 1,01 (d ЗН), 6 2,19 (S 3H), б 2,46 (S 6H), б 5,25 (два d I H), 6 6,5 вЂ” 7,6 (т 3H).

Пример 3. 6-Дезокси-5-(P-хлорпропио j0 HHJI) -окситетрациклин.

Согласно способу, описанному в примере 1, но взамен уксусной кислоты, применяя Р-хлорпропионовую кислоту, получают из 1 г доксициклина 0,880 г а-6-дезокси-5-(P-õëoðïðoïèo15 нил)-окситетрациклина.

Ультрафиолетовый спектр а-6-дезокси-5(P-хлорпропионил) -окситетрациклина показывает два максимума: при 272 и 345 ммк.

Инфракрасный спектр (в бромистом калии)

20 показывает максимумы при 1740 и 1240 см вЂ” .

Спектр ядерного магнитного резонанса (в CDCLg) показывает следующие характеристические сигналы: 6 1,47 (d ЗН), 6 2,56 (S 6Н), 6 2,82 (f 2Н), 6 3,79 (f 2Н), 6 5,78

25 (т 1H), б 6,7 вЂ” 7,6 (т ЗН).

Пример 4. а-6-Дезокси-5-сукцинилокситетрациклин.

Согласно способу, описанному в примере 1, но взамен уксусной кислоты применяя янтарЗО ную кислоту, получают из 1 г доксициклинз

0,850 r а-6-дезокси-5-сукцинилокситетрацикли на.

Способ получения сложных эфиров 6-дезокси-5-окситетрац, иклина

Изобретение относится к новым амидам аминокарбоновых кислот общей формулы: где R1, R2, R3, R4, R5, а также "n" и "m" имеют следующие значения: R1, R2 обозначают водород, линейный или разветвленный (C1-C8)-алкил; (С3-С8)-циклоалкил, как циклогексил; фенил, который может быть одно- или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атома и фенильное кольцо, которое может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидо-группой; обозначает морфолин или пиперидин, который может быть замещен одно- или двукратно (C1-C2)-алкильной группой или группу где R6 может обозначать H, NHCО2CH2CH3; R3 обозначает где R7 обозначает (C3-C7)-циклоалкил такой, как циклогексил; фенил, который может быть одно или двукратно замещен линейным (C1-C4)-алкилом, (C1-C2)-алкоксилом, галогеном, циано-группой, нитро-группой, трифторметилом, сульфонамидо-группой, метансульфонамидо-группой или ациламино-группой; фенилалкил, где алкильная цепь может содержать 1-3 C-атом и фенильное кольцо может быть одно- или двукратно замещено метилом, метокси-группой, галогеном, нитро-группой, циано-группой или ациламидогруппой; и R8 может обозначать водород или ациламиногруппу; R4, R5 - обозначает линейный или разветвленный (C1-C6)-алкил; (С3-C6)-циклоалкил, как циклогексил; фенил; фенилалкил, где алкильная группа может содержать 1-3 C-атома или обозначает пиперидин или морфолин "n" = 1-5; "m" = 2-4; их физиологически приемлемым солям присоединения кислот, способу их получения, а также к фармацевтическим композициям и их применению в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения нарушений сердечного ритма

Ариламиды, фармацевтическая композиция и способ ингибирования tn-активированной репликации ретровируса // 2162839

Изобретение относится к способу снижения уровня TNF у млекопитающих и к соединениям и композициям, применяемым по этому способу

N-алканоилфенилаланиновые производные // 2220950

Изобретение относится к N-алканоилфенилаланиновым производным формулы (I), значения радикалов X, X', Y, Z определены в формуле изобретения, к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам

Соединения и композиции для доставки активных средств // 2233835

Изобретение относится к новым соединениям для доставки биологически активных средств к месту действия, обладающим высокой проницаемостью по отношению к биологическим мембранам

Производные 2,6-хинолинила и 2,6-нафтила, фармацевтические композиции на их основе, их применение в качестве ингибиторов vla-4 и промежуточные соединения // 2315041

Изобретение относится к новым соединениям формулы где X - представляет собой N или СН; R 1 - представляет собой циклоалкил, арил, гетероцикл, аралкил, гетероциклический алкил, или окси-производное, или группу, имеющую формулу R2 - представляет собой NR 4R5, OR4; R 3 - представляет собой тетразол, -CN, СН 2ОН или -CO-R7; R 4 - представляет собой H, -G1-R 8 или группу, имеющую формулу или G1 - представляет собой СО, CH2, SO2; R 5 - представляет собой Н, C1-4-алкил; R7 - представляет собой гидрокси, амино, гидроксиламино, или окси-производное или аминопроизводное; R 8 - представляет собой арил, гетероцикл, циклоалкил, аралкил

Новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний // 2524949

Изобретение относится к новым циклическим соединениям общей формулы I, которые обладают свойствами модулятора CaSR. Соединения могут найти применение при лечении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз, и других заболеваний. В общей формуле I группа представляет циклоалкил, содержащий 4-7 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из R2, R3, R4 или R5; А представляет 1-нафтил; R1 представляет метил, этил или н-пропил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена и гидрокси; R2 и R3 представляют водород; R4 представляет водород, галоген, гидрокси или C1-6алкил; каждый R5 представляет независимо один или несколько одинаковых или разных заместителей, представленных водородом или C1-6алкилом; G представляет -С(O)NH2, С3-8циклоалкил, C1-6гетероциклоалкил, C1-6гетероциклоалкенил, С3-8циклоалкенил, С6-14арил, C1-10гетероарил, С6-10ариламино, гидроксиаминокарбонил, С6-10ариламинокарбонил, C1-4аминокарбонил, C1-6гетероциклоалкилкарбонил, C1-10гетероариламинокарбонил, С6-10арилсульфониламинокарбонил, С6-14арилокси, или C1-4алкоксикарбонил, где указанные заместители являются необязательно дополнительно замещенными одним или несколькими, одинаковыми или разными заместителями. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 315 пр.