Способ получения производных 2,3-бензоксазепина

 

Г

%

О П " "" Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ п1 430554

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07с1 87/54 (22) Заявлено 15.03.72 (21) 1755681/23-4 (32) Приоритет 18.03.71 (31) 21932 А/71 (33) Италия

Опубликовано З О.О5.74. Бюллетень № 20

Государственный комитет

Совета Министров СССР по ледам изобретений и открытий (53) УДК 547.892.07 (088.8) Дата опубликования описания 4.03.75 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Джорджио Пиффери, Амедео Омодей-Сале и Петро Консонни (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит С. п. А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2,3-БЕНЗОКСАЗЕП И НА

Изобретение касается способа получения нового класса соединений — производных 2,3бензоксазепина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения 3-карбэтокси3,4-дигидро-1Н-2,3-бензоксазина, заключающийся во взаимодействии а,и -дибром-о-ксилола с солью щелочного металла N-оксиуретана.

Однако способ получения 2,3-бензоксазепинов ранее не был известен.

Согласно настоящему изобретению предлагается . способ получения производных 2,3бензоксазепина общей формулы 1 где R — водород, низший алкил, оксинизший алкил, галогеннизший алкил, низший алкенил, карбамил, моно- и диарилкарбамил, моно- и динизший алкенилкарбамил, моно- и динизший алкилкарбамил,моно- и динизший алкиламинонизший алкилкарбамил, карбо-(моно- и динизший алкиламино) -низший алкоксил, тиокарбамилоксинизший алкил, низший алкилтиокарбамилоксинизший алкил, карбамилоксинизший алкил, и ацил, где ацильная группа содержит алифатический, ароматический и ге2 тероциклический ацил, замещенный алкиламином алифатический ацил и алифатический ацил, замещенный гетероциклическим кольцом.

5 Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что о-бромметилфенэтилбромид подвергают взаимодействию с солью щелочного металла N-оксиуретана в среде инертного органического

10 растворителя с последующим гидролизом полученного З-карбэтокси-1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепина, выделением продуктов или замещением полученного продукта у атома азота в пределах указанных значений R.

15 При конденсации побочные продукты не образуются, так как атом бензильного бромида в о-бромметилфенетилбромиде является более реакционноспособным. З-Карбэтокси-1,3,4,5тетрагидро-2,3-бензоксазепин затем гидролизуют в свободное основание обработкой сильным основанием, например гидроокисью щелочного металла, в подходящем органическом растворителе, выбранном предпочтительно из низших алканолов.

N-Производные 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина получаются по следующим известным способам.

Метилирование 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бен. зоксазепина предпочтительно осуществляют

30 по реакции Эшвейлепа — Клавка, в то время

430554

15 го г5

3 как З-алкил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин, З-изобутил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин и 3- (2-диэтиламиноэтил) -1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин получают непосредственно из N-незамещенного соединения и подходящего алкилбромида в присутствии твердого карбоната натрия. Карбамилпроизводные 3- (2-карбамилоксиэтил) и 3- (2- (N-метилтиокарбамилокси) -этил) - 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина синтезируют полупродуктом 2-оксиэтила, который в свою очередь получают нагреванием N-незамещенного соединения с окисью этилена по известному способу. Синтез производных 3-ацила осуществляют конденсацией N-незамещенных производных с подходящим хлористым ацилом в присутствии основания.

Если требуется гетероциклическое производное ацила, в котором карбонильная группа непосредственно связана с атомом азота гетероциклического кольца, то подходящий метод заключается в получении 3-хлорформильного производного 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина. Затем это последнее соединение подвергают реакции с выбранной азотсодержащей гетероциклической половиной, например пиперазином, морфолином и пиперидином.

Наконец, 3-N-незамещенное основание легко вступает в реакцию с изоциановой .кислотой и алкилом или арилом изоцианата, дающее

3-карбамил и 3-алкил- или арилкарбамил-1,3, 4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин соответственно.

Эти новые гетероциклические соединения получаются в твердом виде или в виде жидкостей, перегоняемых при низком давлении.

Соединения хорошо растворимы в обычных растворителях, например низших алканолах, хлорированиях углеводородах, диоксане, простом диизопропиловом эфире.

Исходный о-бромметилфенэтилбромид получается известным способом.

П р и м ер 1. 1,3,4,5-Тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

3-Карбэтокси - 1,3,4,5-тетрагидро - 2,3-бензоксазепин.

Суспензию 210 г (0,75 моль) о-бромметилфенэтилбромида в 1360 мл безводного этанола подвергают реакции с 182 г 60 /о-ной К-соли N-оксиуретана (0,75 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час до нейтральной реакции прибавляют раствор 50 г 85 О/О-ного едкого кали

0,75 моль) в 680 мл этанола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

1,5 час. Бромистый калий удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме.

Остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают с 5 /о-ным водным раствором едкого натра и водой и сушат (Na2SO4). Растворитель выпаривают и остаток перегоняют и получают 131 г (79 /о ) З-карбэтокси-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина; т. кип. 146—

150 С, 4

Вычислено, /о. С 65,14; Н 6,83; N 6,33, С12Н15ХОЗ, Найдено, /о. С 64,88; Н 6,94; N 6,33.

1,3,4,5-Тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

К 100 г (0,45 моль) З-карбэтокси-1,3,4,5тетрагидро-2,3-бензоксазепина в 600 мл этанола прибавляют раствор 32,8 r едкого;кали в

60 мл воды. После нагревания при температуре кипения в течение 30 мин раствор,концентрируют в вакууме и остаток, растворенный в 1000 мл диэтилового эфира, промывают два раза водой и сушат над сульфатом натрия. Раствор подкисляют прибавлением эфирного раствора хлористого водорода и отделяют неочищенный осадок 1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепингидрохлорида. Выход 66,3 г, т. пл. 173 — 176 С.

Вычислено, : С 58,22; Н 6,51; N 7,55;

С1 19,10.

С2Н«МО НС1.

Найдено, /о. С 57,92; Н 6,70; N 7,40;

С1 18,75.

Соответствующее свободное основание получают обработкой холодного раствора неочищенного хлоргидрата (66 г) водным раствором карбоната натрия. Основание тщательно экстрагируют диэтиловым эифром и продукты экстрагирования промывают водой, сушат и выпаривают. Маслянистый остаток перегоняют и получают 49,9 r (74 /о); т. пл. 90 С (0,4 мм рт. ст.).

Вычислено, /о. С 72,45; Н 7,43; N 9,39.

C2H«NOНайдено, /о. С 72,22; Н 7,43; N 9,54.

Пример 2. З-Изобутил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

Смесь из 1 г (6,7 моль) 1,3,4,5-тетрагидро2,3-бензоксазепина, 1,15 г (10,9 моль) безводного Na2CO2 и 1 r (7,3 моль) изобутилбромида постепенно нагревают до 140 С в течение

3 час. После охлаждения до комнатной температуры к смеси прибавляют диэтиловый эфир и неорганические соли удаляют фильтрованием. Эфирный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, водой и затем сушат над безводным сульфатом натрия.

Фильтрат концентрируют и остаток перегоняют и получают 0,6 г (43О/о) З-изобутил-1,3, 4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина; т. кип. 90 С (0,1 мм рт. ст.).

Пример 3. 3- (2-Оксиэтил) -1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

2,9 r (65,9 моль) окиси этилена растворяют в 20 мл метанола. К этому раствору прибавляют 3 г (20,1 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепина. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток перегоняют и получают 3,8 r (98 /о) вышеуказанного соединения; т. кип. 115 С (0,03 мм рт. ст,) ..

430554

Вычислено, о/о. С 68,40; Н 7,82; N 7,24.

СиН лКО .

Найдено, /о. .С 68,46; Н 7,93; N 7,40.

Пр и м ер 4. 3-2-(N-Метилтиокарбамоилокси) -этил-1,3,4,5 - тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

К раствору из 0,5 г (2,6 моль) 3-(2-оксиэтил) -1,3,4,5-тетрагидро - 2,3-бензоксазепина в безводном бензоле, содержащем две капли 1р пиридина, прибавляют раствор 0,21 г (2,85 моль) метилизотиоцианата в 5 мл безводного бензола. После нагревания с обратным холодильником в течение 12 час, растворитель удаляют в вакууме и остаток раство- 15 ряют холодным простым диизопропиловым эфиром. Твердый остаток собирают и перекристаллизовывают из простого диизопропилового эфира и получают 56 мг (8о/о) соединения; т. пл. 134 — 135 С.

П р и м ер 5. 3-(3,4,5-Триметоксибензоил) -1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

К раствору из 2 г (13,4 моль) 1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина и безводного три- 25 этиламина (1,63 г, 15,8 моль) в 60 мл хлористого метилена прибавляют раствор 2,4,5-триметоксибензоилхлорида (3,09 г, 13,4 моль) в

50 мл хлористого метилена при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь 3о промывают разбавленной соляной кислотой, разбавленным бикарбонатом натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из 80 /о-ного этанола. Выход 4,06 г 35 (88о/о); т. пл. 131 — 132 С.

Пример 6. З-Фенилкарбамил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

К раствору 3,4 г (22,8 моль) 1,3,4,5-тетра-, 4о гидро-2,3-бензоксазепина в 20 мл бензола прибавляют раствор 3,25 г (27,3 моль) фенилизоцианата в 10 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником и растворитель выпаривают. Выход 4,35 г (71 /о); т. пл. 114—

115 С (после перекристаллизации из этанола).

Вычислено, /о. С 71,61; Н 6,01; N 10,44.

Найдено, /о. .С 71,67; Н 6,08; N 10,60.

Пример 7. З-Метилкарбамил-1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

Соединение получают по описанному в примере 6 методу, но вместо фенилизоцианата применяют метилизоцианат. Выход 73 /о, т. пл. 104 — 106 С.

П р и и е р 8. 3-(4-Фенил-1-пиперазинплкарбонил) -1,3,4,5 - тетрагидро-2,3-бензоксазепин.

1,3,4,5-Тетрагидро - 2,3-бензоксазепин-З-карбонилхлорид.

К раствору 15,9 г.фосгена в безводном толуоле прибавляют раствор 19,8 r (0,135 моль)

1,3,4,5-тетрагидро-2,3-бензоксазепина в аналогичном растворителе при перемешиванни и температуре 0 — 15 С. После 6 час смесь промывают водой, сушат над NaqSO4 и растворитель выпаривают, Перекристаллизация из этанола дает 22,85 г (81,5о/о) вышеуказанного соединения.

3- (4-Фенил-1 - пиперазинилкарбоннл) -1,3,4, 5-тетрагидро-2,3-бензоксазин.

К раствору 4,22 г (26 моль) N-фенилпиперазина в СН2С1 прибавляют 4,24 г (20 моль)

3 - хлоркарбонил - 1,3,4,5- тетрагидробензоксазепина и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Затем ее охлаждают и промывают Ха ICO и Н О, сушат над

Na SO4 и растворитель выпаривают. Выход

5,5 г (81,5 /о); т. пл. 123 — 125 С (после перекристаллизации из этанола).

Вычислено, о/о. С 71.20; Н 6,87; N 12,47.

Найдено, о/о. С 71,22; Н 6,90; N 12,45.

Выходные данные веществ, полученных по примерам 9 — 26, приведены в таблице.

430554

Исходные соединения

Т. кип., С (мм рт. ст.) или т, пл., С (растворитель) Р б ()(мх б Ол а

2»

Р»

О»

cl о

Х

О сз

HCOOH

HCHO

СН2Вг — CH=CH, NaOCN

NaOCN

С!СОСН2СН3

ClCON (СН2)2

C1CON (С,Й,), C1CON (С,Н,)2

СН

65 (0,1) 76

СН,— СН=СН, СН,СН,OCONH2

CONH, СОС2Н2

СО (СЙ3)2

СО!!(С;Н), СОК (С, Н,), 10

11

12

13

14

Н

СН2СН,ОН

Н

Н

Н

Н

90 (0,1) 129 — 130 (EtOH — Н20) 159 — 160 (EtOH) 54- — 55 (гексан) 67 — 68 (диизопропил) 128 — 130 (Е1ОН) 90 — 91 (диизопропил) 53

39

59

84

71

84,4

COCI

72

180 (0,1) Н,М вЂ” СН,— iV (C,Í,), NaO — СН,— СН,— N (С,H,), Cl СН,— COCI

HN (СН) CONH — СН,— СН,— N (С,Н,), СΠΠ— CH2 — CH2 — N (С2Н,)2

СΠ— СН,С!

СОСН,— N (СН.).

18

19

COCI

COCI

Н

СОСН,С1

72,5

180 (0,1)

155 (0,1)

94 — 95 (диизопропил)

140 (0,1) Н-N >

/ ь ° 1

C0-CH„.- N

СОСН,С1

83,5

144 — 146 (EtOH)

135 (0,1)

140 (0,03) CICO СН =C (СН3)2

HN (СН,СН: СН,), 23

Н

COCI

СΠ— СН =С (СН,), СΠ— N (СН2СН: CH2)2

64,5

СО-N

COCI

70 — 72 (гексан) СО-М

СОС!

89 — 92 (простой диизо-) пропиловый эфир) Подписное

Тираж 506

Изд. № 17!5

Заказ 747/7

Типография, пр. Сапунова, 2

Предмет изобретения

Способ получения производных 2,3-бензоксазепина общей формулы где R — водород, низший алкил, оксинизший алкил, галогеннизший алкил, низший алкенил, карбамил, моно- и диарилкарбамил, моно- и динизший алкенилкарбамил, моно- и динизший алкилкарбамил, моно- и динизший алкиламинонизший алкилкарбамил, карбо- (моно- и динизший алкиламино) -низший алкоксил, тиокарбамилоксинпзший алкил, низший алкилтиокарбамилоксинизший алкил, карбамилоксинизший алкил и ацил, где ацильная группа содержит алифатический, ароматический и гетероциклический ацил, замещенный алкиламином алифатический ацил и алифатический ацил, замещенный гетероциклическим

5 кольцом, отличающийся тем, что о-бромметилфенэтилбромид подвергают взаимодействию с солью щелочного металла N-оксиуретана в среде инертного органического растворителя с последующим гидролизом по10 лученного З-карбэтокси-1,3,4,5-тетрагидро-2,3бензоксазепина, и выделением продуктов или их алкилированием или ацилированием в пределах указанных значений радикала R известными приемами или подвергают взаимодейст15 вию с изоциановой кислотой или алкил- или арилизоцианатом, или соединение, где R — оксиэтил, подвергают взаимодействию с соответствующим изоцианатом.