Способ получения микрокапсул лекарственного средства

 

:ях к

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

<пi 445l 8 5

Союз Советских

Социалистических

Республик (22) Заявлено 10.03.69 (21) 1311827/31-16 (51) N. Кл. А 61k 9/04 (32) Приоритет 11.03.68 (31) 16030/68 (33) Япония

Опубликовано 30.09.74. Бюллетень № 36

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 07.07.75 (2) Авторы изобретения

Иностранцы

Нобуясу Сато, Тосио Накамура и Рета Оиси (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал К . Лтд» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ

ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА симо от вида бактерий — масло или жир, маслорастворимые или нерастворимые в масле твердые вещества.

Как несмешивающиеся с водой или жиром

5 могут быть взяты: растительные масла (кукурузное, арахисовое, хлопковое, оливковое, кокосовое, касторовое, сезамовое); эфирные масла растении; минеральные масла, например нефтяные фракции; масла животного

10 происхождения (спермацетовый, рыбий, например жир печени палтуса); воска, например пчелиный; высшие алифатические спирты (лауриновый, цетпловый, пальметиновый, стеариновый, олеиновый); высшие жирные ки15 слоты (лауриновая, пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая); синтетические масла, например метилсалицилат, хлорированный дифенил.

Представителями способных желатинизиро20 ваться гидрофильных веществ, используемых в способе, могут быть, например, желатин, агар-агар, альбумин, альгинаты, казеин, пектин, фибриноген.

В качестве поверхностно-активных веществ

25 можно взять, например, такие анионные поверхностно-активные вещества, как соли ще" лочных металлов и высших жирных кислот, соли сернокислых эфиров высших кисдот, (61) Зависимый от патента

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способов получения микрокапсул лекарственного средства, Известен способ получения микрокапсул лекарственного средства, например пальмитата витамина А, путем эмульгирования в водном растворе, содержащем желатинируемое гидрофильное вещество, диспергирования в органическом растворителе, например гексане, и охлаждения.

Однако при таком способе трудно подобрать условия полимеризации, обеспечивающие образование стенок (оболочек) однородной толщины, и, кроме того, невозможно получить стабильные микрокапсулы.

Целью изобретения является устранение указанных недостатков.

Для этого в водную эмульсию диспергируют органический растворитель, содержащий поверхностно-активное вещество, например монопальмитат сорбита, затем перед охлаждением его подвергают инверсии и после охлаждения высушивают.

В качестве химических веществ при осуществлении способа могут быть использованы любые синтетические химические соединения,. экстракты животных или растительных ингредиентов, продукты ферментации незави(53) УДК 615.412.8(088.8) 445185 эфиры высших жирных кислот, оксиалкиламиды высших жирных кислот, сульфонаты высших спиртов, алкиларилы, амиды алкилированных жирных кислот и алкилированные эфиры высших жирных кислот, фосфорнокислые эфиры высших алкильных спиртов; затем катионные поверхностно-активные вещества, такие как соли аминов с длинной алкильной цепью, четвертичные соли аммония и пиридиния; амфотерные поверхностно-активные вещества, содержащие аминогруппы и карбоксильные группы или аминогруппы и сульфатные или сульфоновые группы.

Пример 1. 100 мг антиоксидата растворяют в 21 г пальмитата витамина А. Полученный раствор эмульгируют обычным способом с 200 мл водного раствора, содержащего 20 /о желатина и 10 /o сахарозы, добавляют 7 r монопальмитата сорбита, поддерживая температуру в интервале 50 — 60 С. При этой же температуре в раствор вливают при перемешивании 200 мл н-гексана, с целью обращения (инферсии) фаз. По окончании обращения фаз смесь охлаждают до температуры ниже

10 С для желатинизации микросферических капель эмульсии витамина А. Затем добавляют жидкость, содержащую 13 г кальциевой соли карбоксиметилцеллюлозы, диспергированной в 50 мл н-гексана, для покрытия капсул (оболочками) . Перемешивают некоторое время, капсулы отфильтровывают (от жидкости) и сушат в вакуум-сушилке при 40 С; получают сферической формы капсулы, содержащие примерно 32.5000 М.Е./г витамина А.

Размеры частиц распределяются следующим образом:

Крупнее 42 (меш) 1,5 (о/о)

42 — 60 4,8

60 — 80 65,3

80 — 100 23,4

Мельче 100 5,0

Пример 2. 50 г линолевой кислоты эмульгируют обычным способом 100 мл 10о/о-ного водного раствора моностеарата глицерина.

Затем вливают 100 мл водного раствора, содеРжащего 10 /о глицеРина и 30о/о желатина, перемешивают, поддерживая температуру смеси 50 — 60 С. Затем в смесь вливают, при той же температуре и при перемешивании, 100 мл жидкого парафина (той же температуры) для осуществления инверсии фаз. По окончании инверсии смесь охлаждают ниже 10 С. Отфильтровывают, промывают метанолом, сушат в воздуходувной сушилке при 30 С; получают капсулы, содержащие 50 /о линолевой кислоты, диаметром 5 — 10 мм.

Пример 3. 1,25 г витамина D> (40 000000

М.Е./г) растворяют в 10 г арахисового масла.

Раствор эмульгируют обычным способом

200 мл водного раствора, содержащего 15 /о глицерина и 30 /о желатина при 50 — 60 С. Затем в смесь при той же температуре и перемешивании приливают 150 мл хлороформно1о раствора, в котором диспергированы 4 г полиоксиэтиленового производного гидрогспированного касторового масла, — для инверсии фаз.

По окончании фазовой инверсии смесь ох5 лаждают до температуры ниже 10 С, фильтруют, сушат в вакуум-сушилке при 40 С; получают сферические капсулы, содержащие по

500 000 М.Е./г витамина D . При этом размеры частиц (диаметры) распределяются следую10 щим образом:

Крупнее 60 (меш) 32 (о/)

60 — 80 6,5

80 — 100 17,1

100 †1 63,4

15 Мельче 150 9,8

Пример 4. 0,1 г метилсалицилата растворяют в 10 г хлопкового масла. Раствор эмульгируют в 100 мл воды, в которой содержится

20 2 r плуроник 1.,-62. В полученную эмульсию приливают 200 мл водного раствора, в котором растворены 50 г агар-агара и 10 г поливинилпирролидона. Полученную смесь выдерживают при 50 — 60 С, затем в нее вливают, 25 при той же температуре и перемешивании, 200 мл хлороформа, в котором диспергированы 2 г полиоксиэтиленнонилфонолового эфира, для инверсии фаз. По окончании фазовой инверсии смесь охлаждают ниже 10 С, сушат

30 в распылительной сушилке; получают капсулы с метилсалицилатом со следующим распределением размеров. частиц:

Крупнее 42 (меш)

42 — 60

35 60 — 80

80 — 100

100 †1

Мельче 150

1,4 (о/о) 10,8

59,7

17,4

8,6

2,1

40 Пример 5. 30 г арахисового масла эмульгируют обычным способом в 200 мл водного раствора, в котором растворены 65 г желатина. В полученную эмульсию вносят при 50—

60 С и перемешивании 5 r N-лауриламинопро45 пионата. Затем в смесь, при той же температуре и перемешивании, приливают 200 мл четыреххлористого углерода — для осуществления фазовой инверсии, по окончании которой смесь охлаждают ниже 10 С. После охлажде50 ния в смесь вливают 20 мл 20 /о-ного водного раствора сульфата натрия и продолжают некоторое время перемешивать. Затем отфильтровывают, сушат; получают микрокапсулы, содержащие 30 /о арахисового масла, с разме55 рами частиц в интервале 100 — 200 меш.

Пример 6. 30 г газолина эмульгируют обычным способом в 200 мл 35о/о-ного водного раствора желатина. В полученную эмульсию при перемешивании и температуре 50—

60 60 С вносят 1,0 г олеата натрия. В смесь при той же температуре и при перемешивании приливают 100 мл бензола, затем 10 мл

20 -ного водного раствора хлористого магния для осуществления фазовой инверсии. По

65 завершении инверсии смесь охлаждают ниже

445185

Предмет изобретения

Составитель T. Головина

Текред Н. Куклина

Корректор Л. Денисова

Редактор Н. Спиридонова

Заказ 1342j9 Изд Хе 1277 Тираж 482 Подписно .

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, K-35, Раугпская наб., д. 415

Типография, пр. Сапунова, 2

10 С и затем в нее приливают формалин для отверждения капсул. «апсулы отфильтровывают и сушат в псевдоожиженном слое. Получают микрокапсулы с газолином; размер частиц менее 200 меш.

Фазовую инверсию осуществляют: добавление;1 несмешива1ощегося с водой растворителя в ко.1ичествс, достаточном для фазовой инверсии, либо нагреванием дисперсии при температуре, превышающей температуру фазовой инверсии, лабо, в случае, когда используется поверхностно-активное вещество, содержащее ион одновалентного металла, — путем добавления водного раствора иона многовалентного металла.

Способ получения микрокапсул лекарственного средства, например пальмитата витами5 на А, путем эмульгирования в водном растворе, содержащем желатинируемое гидрофильное вещество, с последующим диспергированием в органическом растворителе, например гсксане, и охлаждением, о тл и ч а io шийся

10 тем, что, с целью получения однородных стабильных микрокапсул, в водную эмульсию диспергируют органический растворитель, содержащий поверхностно-активное вещество, например монопалы итат сорбита, затем перед

15 охлаждением его подвергают инверсии и после охлаждения высушивают.