Способ получения производных 4-оксииндола или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (п1 468414

Caes Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 03.08.70 (21) 1473403/23-4 (32) Приоритет 05.08.69 (31) 11918/69 (33) Швейцария

Опубликовано 25.04.75. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания 31.05.76 (51) М. Кл. С 07d 27/56 государственный комитет

Соаета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.755,07 (088.8) (72) Автор изобретения

Иносгрансц

Франц Трокслер (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (i 1) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСИИНДОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

0- СН; СН1

СН

ОН

CH — CHym сн, 15

Н

N Rg

20

Предлагается способ получения новых производных 4-оксииндола, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной реакции взаимодействия эпихлоргидрина с алифатическими аминами, а также известной реакции взаимодействия эпоксисоединений с алифатическими аминами применительно к производным 4-оксииндола позволило получить новые биологически активные соединения.

Предлагаемый способ получения производных 4-оксииндола общей формулы 1 где R< — алкил, .циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, 3-фенилпропил;

Я2 — метил, оксиметил, метоксиметил, алкоксикарбонил, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы 2 а где R2 имеет указанные значения, или соединение общей формулы 2 в

ОН

0 - СН, — 0H= CH 2 где R2 имеет указанные значения;

Х вЂ” галоид, или смесь соединений 2 а и 2 в подвергают взаимодействию с амином общей формулы

НN, 2 Rl где R< имеет указанные значения, в среде инертного растворителя, например диоксана, с последующим выделением целево468414 го продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Пример 1. 2,3-Диметил-4- (2-гидрокси-3изопропиламинопропокси) -индол.

К раствору 2,01 г гидроокиси натрия в 35 мл воды прибавляют в атмосфере азота и при перемешивании раствор 8,1 г 2,3-диметил-4-гидроксииндола в 35 мл диоксана и после этого

9,3 г эпихлоргидрина, разбавленного 25 мл диоксана/воды (1: 1). Смесь перемешивают

24 час при комнатной температуре, экстрагируют реакционную массу 4 раза метиленхлоридом и испаряют объединенные, высушенные сульфатом магния органические слои при уменьшенном давлении.

Полученный таким образом маслянистый остаток 2,3-диметил-4- (2,3-эпокси) -индола нагревают до кипения без характеризации с

30 мл изопропиламина в 70 мл абсолютного диоксана в течение 15 час. После этого испаряют при уменьшенном давлении досуха, взбалтывают остаток 3 раза со сложным уксусным эфиром и 1 н. раствором винной кислоты и прибавляют к объединенным виннокислым фазам 5 н. раствор гидроокиси натрия до щелочной реакции. Далее экстрагируют 4 раза метиленхлоридом и испаряют объединенные, высушенные сульфатом магния органические слои при уменьшенном давлении, Целевой продукт кристаллизуют в виде малеата из этанола/сложного уксусного эфира, т. пл.

151 — 153 С.

Исходный 2,3-диметил-4-гидроксииндол получают следующим образом. 4-Бензилокси-2метилгра мин кватернизируют метилйодидом (т. пл. 203 — 205 С) и после этого восстанавливают литийалюминийгидридом в диоксане при

90 С, получая 2,3-диметил-4-бензилоксииндол (призмы из сложного уксусного эфира, т. пл.

125 — 127 ) . Дебензилированием 2,3-диметил-4бензилоксииндола при помощи водорода в присутствии 5 / катализатора †паллад на окиси алюминия — получают 2,3-диметил-4гидр оксииндол, который кристаллизуют из бензола в виде призм, т. пл. 100 — 104 С.

Исходный 4-бензилокси-2-метилграмин получают следующим образом. Диметиламид 4бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты восстанавливают в кипящем тетрагидрофуране при помощи литийалюминийгидрида, получая

4 — бензилокси — 2 - диметиламинометилиндол (т. пл. 116 — 118 С). Из него получают кватернизированием метилйодидом и последующим дезаминированием литийалюминийгидридом в кипящем диоксане 4-бензилокси-2-метилиндол (призмы из эфира/петролейного эфира, т. пл.

88 — 90 С), который раствором формальдегида и диметиламина в спирте/ледяной уксусной кислоте переводят в 4-бензилокси-2-метилграмин, гидрохлорид последнего кристаллизуют из этанола, т. пл. 185 — 187 С.

Пример 2. 2,3-Диметил-4-(2-гидрокси-3изопропиламинопропокси) индол.

10 г 2,3-диметил-4-гидроксииндола и 75 мл эпихлоргидрина нагревают до кипения в тече5

65 ние 5 час после прибавления 2 капель пиперидина. Избыточный эпихлоргидрин отгоняют при уменьшенном давлении и остаток подвергают взаимодействию с изопропиламином, как описано в примере 1.

Пример 3. Сложный этиловый эфир

4- (2-гидрокси — 3- (3-пентиламино) пропокси) -3метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного этилового эфира 4-гидрокси-3метилиндол-2-карбоновой кислоты получают аналогично примеру 1 или 2 при применении

3-пентиламина вместо изопропиламина указанное соединение в виде вязкого масла, гидрогенмалеинат которого кристаллизуют из этанола/эфира в виде кубов, т. пл. 153 — 155 С.

Исходный сложный этиловый эфир 4-гидрокси-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты получают следующим образом.

Этерификация 4-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты с этанолом дает соответствующий сложный этиловый эфир (т. пл. 168—

170 С). Сложный этиловый эфир 4-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты переводят при помощи формальдегида, диметиламина и ледяной уксусной кислоты в этанольном растворе в сложный этиловый эфир 4-бензилокси-3-диметиламинометилиндол-2-карбоновой кислоты (т. пл. 115 — 117 С, бензол/петролейный эфир, гидрохлорид т. пл. 205 — 207 С, этанол) и после этого или непосредственно получают сложный этиловый эфир 4-гидрокси-3-метилиндол2-карбоновой кислоты с помощью водорода в присутствии катализатора (5 / палладия на угле) или восстанавливают йодметилат указанного основания Манниха в этанольном растворе при помощи натрийборгидрида сначала в сложный этиловый эфир 4-бензилокси3-метилиндол-2-карбоновой кислоты (т. пл, 149 †1 С, из бензола в виде кубов), который после этого дебензилируют водородом в присутствии катализатора (5Я> палладия на угле), получая сложный этиловый эфир 4-гидрокси-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты (т. пл, 160 †1 С, из этанола).

Пример 4. 2,3-Диметил-4-(2-гидрокси-Зизопропиламинопропокси) индол.

Если поступают аналогично примеру 1, но вместо изопропиламина применяют дибензиламин, то получают 4-(3-дибензиламино-2-гидроксипропокси)-2,3-диметилиндол в виде вязкого масла.

5 г этого сырого продукта взбалтывают без дальнейшей очистки после прибавления 5 г катализатора (5 палладия на угле) в 75 мл метанола с водородом до окончания поглощения водорода. Отфильтровывают катализатор и испаряют растворитель при уменьшенном давлении. Остающийся аморфный 4-(3-амино

2-гидроксипропокси) -2,3-диметилиндол теперь растворяют в 50 мл ацетона и его оставляют стоять в течение 24 час при комнатной температуре. После этого испаряют при уменьшенном давлении досуха, растворяют остаток опять .в 50 мл метанола и взбалтывают после прибавления 5 г катализатора (5 / палладия

468414

0- СН; CH- СНЖВ1

1Ч В

Н где Яз имеет указанные значения, или соедшгеш!е общей формулы

0Н

О - С11,,— СН-CH,Х

СН5 11, !

40

Предмет изобретения

Составитель С. Дашкевич

Редактор О. Кузнецова Техред Л. Казачкова Корректоры: А. Дзесова и Т. Гревцова

- зказ 1425/! Изд. № 760 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 на окиси алюминия) с водородом до окончания поглощения водорода. Отфильтровывают катализатор, испаряют при уменьшенном давлении досуха и обрабатывают полученное таким образом указанное соединение, как опи- 5 саво в примере 1.

Пример 5. Сложный этиловый эфир

4- (3 - циклопропиламино - 2 — оксипропокси) -3метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного этилового эфира 4-окси-3-ме- 10 тилиндол-2-карбоновой кислоты, применяя циклопропиламин вместо изопропиламина, аналогичного примеру 1 или 2, получают указанное соединение. Гидрохлорид этого соединения кристаллизуется в виде мелких игл, 15 т. пл. 228 — 231 С.

Пример б. Сложный метиловый эфир

4-(2-окси-3 - изопропиламинопропокси)-3 - метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного метилового эфира 4-окси-3-ме- 20 тилиндол-2-карбоновой кислоты аналогично примеру 1 или 2 получают указанное соединение (т. пл. 122 — 124 С, иглы из простого эфира).

Исходный сложный метиловый эфир 4-окси- 25

3-метилиндол-2-карбоновой кислоты синтезируют из 4-бензилоксииндол-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 3 для соответствующего сложного этилового эфира.

Пример 7. Сложный этиловый эфир 30

4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропокси)-3 - метилиндол-2-карбоновой кислоты.

Из сложного этилового эфира 4-окси-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты, применяя трет-бутиламин вместо изопропиламина, ана- 35 логично примеру 1 или 2 получают названное соединение. Гидрогенмалеинат этого соединения кристаллизуют из этанола/уксусного эфира, т. пл. 94 100 С.

Способ получения производных 4-оксииндола общей формулы где R! — алкил, циклоалкил с 3 или 4 атомами углерода, 3-фенилпропил;

Кз — метил, оксиметил, метоксиметил, алкоксикарбонил, или их солей, отлича !ощийся тем, что соединение общей формулы

0-CH СН- Снг

0 где Яз имеет указан!!ые значения;

Х вЂ” галоид, или смесь этих соединений подвергают взаимодействию с амином общей формулы

НаКЯ! где К! имеет указанные значения, в среде инертного растворителя, например диоксана, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.