Способ получения водорастворимого цефалоспорина са

 

ОПИСЛНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 468429

СОюз Соеетскик

Социалистических

Реслублик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 076 99/24 (22) Заявлено 14.08.72 (21) 1819630/23-4 (32) Приоритет 23 .08.71 (31) 174213 (33) США

Опубликовано 25.04.75. Бюллетень № 15

Государственный комитет

Совета Министров СССР (53) УДК 547.86.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий

Дата опубликования описания 11.03.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Петер Уотсон Вейнвенговен (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) (71) Заявитель

1 т"Й @ Ыд " (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМОГО

ЦЕФАЛОСПОРИНА СА

Предлагается упрощенный способ получения водорастворимого цефалоспорина CA.

Известен способ получения водорастворимого цефалоспорина С, например гидротиоцианата цефалоридина, путем взаимодействия щелочнометаллической соли цефалотина с пиридином в водной среде при рН 6,5 — 7,2 в присутствии тиоцианатов щелочных металлов в течение 5 час при 60 С с последующими обработкой реакционной смеси соляной кислотой до рН 1 — 1,5, выделением и очисткой целевого продукта известными приемами.

Однако этим способом синтезируют гидротиоцианат цефалоридина, загрязненный побочными продуктами, и для получения его в чистом виде необходимо проводить промежуточную стадию кристаллизации, что усложняет процесс и уменьшает выход целевого продукта.

Предлагаемый способ получения водорастворимого цефалоспорина СА путем,взаимодействия цефалоспорина С с третичным амином в присутствии ионов тиоцианата заключается в том, что, с целью упрощения процесса, неочищенный цефалоспорин С подвергают взаимодействию с третичным амином в присутствии ионов тиоцианата в водной среде при рН

6 — 7,5 и 55 — 70 С в течение 4 — 6 час с последующим добавлением к полученной реакционной смеси, содержащей соединения ряда цефалоспорина СА, неокисляющей минеральной кислоты до рН 2,8 — 3,5, перемешиванием по5 лученной смеси в течение 0,25 — 0,75 час, фильтрованием для удаления фильтрующегося материала, добавлением кислоты до рН 1 — 1,5 и выделением,гидротиоцианата цефалоспорина

CA известными приемами.

10 При добавлении к реакционной смеси, содержащей соединения ряда цефалоспорина СА, кислоты при рН 2,8 — 3,5 и последующем фильтровании этой смеси удаляются содержащиеся примеси, оставляя в растворе гидротиоцианат, 15 который далее осаждаетсяв чистом виде, в результате чего устраняется в дальнейшем промежуточная стадия (водной) кристаллизации.

В качестве третичного амина при получении гидротиоцианата цефалоридина из соли цефа20 лотина используют пиридин.

Для удаления нежелательных, зачастую смолистых примесей из реакционной смеси гидротиоцианата цефалоридина целесообразно добавлять вспомогательное фильтрующее

25 средство для адсорбции или удаления другим путем (до добавления неокисляющей кислоты), хотя применение вспомогательного фильтрующего средства и не обязательно.

468429

В качестве вспомогательного фильтрующего средства могут быть применены, например, диатомитовая земля, сополимеры малеинового ангидрида и этилена, модифицированные частичным амидированием кар боксильных групп, Целит 545. Фильтрующее вспомогательное средство вносят эквивалентно по весу (в количестве 20 — 30 вес. % от веса активного цефалоспирина CA в реакционной смеси).

-B качестве аминовых анионообменных смол в предлагаемом способе можно, например, применять смолы Амберлит IRA-68 и Амберлит IRA-124, которые относятся к смолам, пригодным для обработки растворов для удаления или обмена соответственно анионов и катионов. Амберлит IRA-68 является слабо основной,полиаминовой анионообменной смолой с высокопористой гелеобразной матрицей из сополимера акриловой кислоты и дивинилбензола. Амберлит IRA-124 — сильнокислая (сульфокислота) катионообменная смола с матрицей из сополимера стирола и дивинилбензола.

Предлагаемый способ можно использовать для .получения множества водорастворимых соединений ряда цефалоспорина CA.

Соединения, которые могут быть синтезировайы предлагаемым способом, представляют собой внутренние соли 7-ациламино-3-пиридинометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

R — СО -И» 1

01, Q

С00

-в которой - С-щ» означает ациламидо;

R — органический радикал, а также аддитивные соли указанных аминов и гидротиоциановой кислоты.

Новый способ позволяет получать соединейия ряда цефалоспорина СА, у которых R от вечает формуле

R1 — (СН,)„— где R представляет водород, алкил с 1 — 7 углеродными атомами, алкоксил с 1 — 7 углеродными атомами, алкилмеркаптогруппу с

;:1 — 7 углеродными атомами, фенил, феноксил, фейилмеркаптогруппу, тиенил, фурил, бензотиенил или бензофурил;. и равно 0 или 1.

Кроме того, так можно синтезировать соеди нения ряда цефалоспорина СА, име:ощие пиридинометильный заместитель в положении 3, причем пиридиновое ядро может быть незамещенным или иметь один или больше разнообразных заместителей. К предпочтительной группе соединений относятся незамещенный пиридин и пиридин; содержащий в положении

3 или 4 заместитель, выбранный из группы, включающей метил, этил, окси-, оксиметил, трифторметил, галоид, циано-, карбокси-, карбо(С1 — С4) алкокси-, алканоил с 1 — 4 углерод5 ными атомами, алканоилокситруппу с 1 — 4 углеродными атомами и группу

»»г

- C0N

В1

10 — C0N

Rã

Нз

45 может быть незамещенной, монозамещенной или дизамещенной, причем заместители могут быть одинаковыми или различными. Так, карбамильными группами могут быть

Н Н Нг -СОИСНз,— СОХСзйь, СЖСН Ж

СНг

СН, 1

-сю(щ)г, -сОм, -c0N(cc%lz, СЛ 4 — C0N- СН вЂ” СН, /

60 — C0N- СН- СН и т. и. б

СН2

Предлагаемый способ можно также исполь65 зовать при получении производных цефалоспогде R> означает водород, метил, этил или циклопропил;

Кз — водород, метил или этил.

К таким радикалам — представителям алкилов с 2 — 7 углеродными атомами — относятся первичные, вторичные и третичные алкилы с прямой или разветвленной цепью, включая метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, трет-бутил, н-амил, изоамил, 2-амил, З-амил, неопентил, н-гексил, н-гептил, изогептил, З-гептил, 2-метилгексил и т. п.

Представителями алкоксилов с 1 — 7 углеродными атомами являются такие алкоксигруппы, которые содержат алкилы с 1 — 7 углеродными атомами из указанных.

Представители алкилмеркаптогрупп с 1 — 7 углеродными атомами — алкил-S-группы, содержащие алкилы из указанных с 1 — 7 углеЗ® родными атомами.

Тиенил, бензотиенил, фурил и бензофурил могут присоединяться в а- или р-положении.

К карбалкоксигруппам относятся карбометокси-, карбоэтокси-, карбопропокси-, карбо-ибутокси-, карбо-втор-бутокси, карбо-трет-бутоксигруппы и т. п.

Из алканоилов можно назвать ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил и т. п. К алканоилоксилам относятся ацетоксил, пропионо4О ксил, н-бутироксил, изобутироксил и т. п.

Карбамильная группа

468429

65 рина Сл, например цефалоридина, в реакционной смеси которых часть ионов тиоцианата заменена ионами галогенов, например хлора, брома или йода, учитывая, что в реакционной смеси содержатся соли щелочных или щелочноземельных металлов, например хлориды, бромиды или йодиды натрия, калия, лития, кальция или магния. В подобных случаях, однако, в реакционной смеси содержится достаточно тиоцианата, чтобы можно было осадить цефалоридин или другие соединения ряда цефалоспорина СА в основном в виде гидротиоцианатов.

Пример. Приготовление колонки со смолой Амберлит IRA 68.

Анионообменную смолу (свежую или регенерированную) взбалтывают с водой и постепенно доводят рН до 7,0 — 7,5 при помощи ледяной уксусной кислоты. Взвесь выливают в аппарат или колонку до получения слоя толщиной 121,9 см (диаметр 25,4 мм) и промывают 2 л 35 /о-ного раствора ацетона в воде (по объему), после чего колонка готова к употреблению.

Получение жидкой смолы (в форме ацетата).

К 822 мл свежей жидкой анионообменной смолы Амберлит LA-1 приливают 106 мл ледяной уксусной кислоты, 2450 мл хлороформа и 445 мл воды. Смесь перемешивают 10 мин и оставляют на несколько часов для разделения на водную и органическую фазы. Нижнюю фазу, содержащую жидкую анионообменную смолу, растворимую в органических растворителях, в ацетатной форме (Амберлит I А-1), отделяют и сохраняют до употребления.

Получение цефалоридина.

Количество промежуточного цефалотиннатрия (степень чистоты 90 — 92О/о), соответствующее 1 кг чистого цефалотиннатрия вносят в аппарат с мешалкой емкостью б — 7 л, добавляют 1 л воды, 4 кг тиоцианата калия, 250 мл пиридина и 25 мл концентрированной фосфорной кислоты. Реакционную смесь при перемешивании быстро нагревают до 60 С и выдерживают при этой температуре 5 час.

Полученную реакционную массу переносят в большой коррозионностойкий аппарат и разбавляют водой до 35 л, затем вносят 350 мл метилизобутилкетона и 250 г вспомогательного фильтрующего средства, например Целита

545. Доводят бн. соляной кислотой рН смеси до 3,0 — 3,1. Массу охлаждают до 10 С при перемешивании в течение 30 мин и фильтруют для удаления осадка и вспомогательного фильтрующего средства.

Фильтрат охлаждают при перемешивании до

5 — 10 С. Медленно доводят рН смеси до 2,5 с помощью бн. соляной кислоты. После начала кристаллизации гидротиоцианата цефалоридина рН доводят бн. соляной кислотой до 1,5.

Массу охлаждают до 0 С, отфильтровывают нерастворимый гидротиоцианат цефалоридина

6 и промывают 8 л охлажденной до 0 — 5 C воды. Соль, если необходимо, сушат на фильтре.

Отбирают пробу для определения чистоты и окраски.

Гидротиоцианат цефалоридина помещают в соответствующий аппарат емкостью 6 л, вносят

1,15 л воды на 1 кг активного цефалоридина и при перемешивании добавляют смесь 1,1 л жидкой анионообменной смолы Амберлит

LA-1 и 3 л хлороформа на 1 кг активного цефалоридина. Смесь перемешивают 20 мин и оставляют на 20 мин для разделения фаз.

Нижнюю фазу (хлороформ/жидкая анионообменная смола) удаляют и хранят для регенерации. Верхнюю водную фазу, содержащую цефалоридин, обрабатывают раствором хлороформа, содержащего 0,5 л жидкой анионообменной смолы (ОН вЂ” -форма), для дальнейшей очистки водного раствора цефалоридина. Концентрированный раствор цефалоридина промывают минимум двумя порциями по пол-объема хлороформа и хлороформ отгоняют в .вакууме.

Водный раствор цефалоридина разбавляют

0,4 объема ацетона до концентрации 400—

425 мг/мл. Концентрат затем подвергают контакту со 100 мл катионообменной смолы Амбврлит IRA-124 (Н+-форма) порциями в течение 20 — 30 мин. Смолу отфильтровывают, полученный раствор, пропускают через колонку с анионообменной смолой Амберлит IRA-68, содержащую 1,4 л смолы на 1 кг активного цефалоридина (в растворе), в течение 1 — 1,5 час.

По окончании подачи раствора цефалоридина в колонку через нее пропускают 50О/о-ный раствор ацетона в воде и собирают раствор цефалоридина до объема 1830 мл. Для последующей стадии кристаллизации из ацетона элюент из колонки со смолой Амберлит IRA-68 переносят через стерилизующий фильтр в соответствующий стерильный кристаллизатор емкостью 13 л. Если рН полученного раствора превышает 7,0, то его доводят уксусной кислотой до 7,0. Если рН ниже 65, то его значение доводят триэтиламином до 6,5 — 7,0. Затем приливают по 1 об. о/о метилизобутилкетона и метиленхлорида. Смесь охлаждают при перемешивании до 9 С, засевают цефалоридином из готовой серии и смесь перемешивают до образования взвеси кристаллов. Затем в течение

1,5 — 2 час медленно приливают 3,5 — 4,5 объема ацетона на 1 объем взвеси цефалоридина.

Смесь охлаждают до 0 — 5 С и фильтруют. Маточник рециклизуют, «Пирог» цефалоридина промывают 1800 мл холодной смеси ацетона (90 /о ) с водой, затем холодным 100 /о -ным ацетоном и сушат в вакууме при 40 С.

В таблице приведены рН, ОД (цвет) и выход цефалоридина, полученного по предлагаемому способу в двух экспериментах, исходя из гидротиоцианата цефалоридина, при среднем выходе 64 /о (из учета 100 г активности цефалоридина в гндротиоцианате цефалоридина).

468429

После JRA-124, JRA-68 (стадия/общий) После ZA-1 (стадия/общий) Готовые кристаллы (стадия/общий) Показатели

94,6/53,2

91,0/50,7

93,8/60,1

93,4/59,8

93,8/56,3

93,2/55,7

Выкод,, 10;, концентрация после JRA-68

При 410 ммк до ИА-68

Значение ОД

Готовые кристаллы

0,12

0,09

0,50

0,41

0,19

0,14. П р и и е ч а н и е. рН до/после JRA-68: 4,1/6,3; 4,1/6,6.

Предмет изобретения

Составитель В. Назина

Техред Л. Казачкова Корректор А. Степанова

Редактор О. Кузнецова

Заказ 121/1 Изд. № 861 Тираж 529 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр, Сапунова, 2

1. Способ получения водорастворимого цефалоспорина С> путем взаимодействия цефалоспорина С с третичным амином в присутствии ионов тиоцианата, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, неочищенный цефалоспорин С подвергают взаимодействию с третичным амином в присутствии ионов тиоцианата в водной среде при рН

6 — 7,5 и при 55 — 70 С в течение 4 — б час с последующими добавлением к полученной реакционной смеси, содержащей соединения ряда цефалоспорина СА, неокисляющей минеральной кислоты до рН 2,8 — 3,5, перемешиванием полученной смеси в течение 0,25—

0,75 час, фильтрованием для удаления фильтрующегося материала с последующим добавлением кислоты до рН 1 — 1,5 и выделением

5 гидротиоцианата цефалоспорина СА известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве третичного амина при получении гидротиоцианата цефалоридина из соли

10 цефалотина используют пиридин.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в реакционную смесь до добавления неокисляющей кислоты для осаждения примесей добавляют вспомогательное фильтрующее

15 средство.