Способ получения 3-замещенных тетрагидропиридинов или их солей,или их алканоилпроизводных, или их арилтиокарбамоилпроизводных

 

о и и с А - на

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 517255 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.02.74 (21) 1853807/1993889/04 (51) М. Кл.С07 О 211/70 (23) Приоритет 29.11.72 (32) 07.07.72

203479 (33) США

Гасударственный камнтет

Савета Мнннатрав СССР аа делам нэааретеннй н аткрытнй (53) УДК 547.822.1,07 (088,8) (43) Опубликовано 05.06.76. Бюллетень № 21 (45) Дата опубликования описания 29.11.77, 1

Иностранец

Хэррис Бэрт Ренфроу (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Циба — Гейгн Af" (Швейцария) (7Ц Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3 — ЗАМЕЩЕННЫХ ТЕТРАГИДРОПИРИДИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ АЛКАНОИЛПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ АРИЛТИОКАРБАМОИЛ ПРОИЗВОДНЫХ.СН, Ат -СО - СН СН

I — я, R -СО СН2

NHg

А -«1 й

Изобретение относится к способу получения еииеых 3 - замеще нных тетрагидропиридинов, которые обладают высокой биологической активноатью и могут найти применение в фармацевтической промьппленности.

Использование известной в органической химии реакции циклизации б - аминобутнлметилкетона с отщепленнем воды и образованием 2 - метилтетрагидрониридина применительно к 6 - аминобутилдикетоиам позволило получить новые 3 - замешенные тетрагидропиридины, а также их соли, алканоилп ров эводные или арилтиокарбамоилпроиз, воцные, обладающие высокой биологической активностью.

Предложенный способ получения 3 - замещенных тетрагидропирндинов общей формулы где Ar — моноциклический ароматический радикал или моноциклнческий гетероциклический радикал ароматического характера;

R — водород или низший алкил;

R, — водород или алкил, имеющий не более

4 атомов углерода, или их солей, или их алканоилпроизводных, или их арилтиокарбамоилпронзводных заключается в том, что аминоднкетон общей формулы, где Ar, Я;ее R< имеют вышеуказанные значения, 1S подвергают циклизации путем упаривания его раствора в алнфатическом спирте, например в этаноле, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, нлн в виде алканонлпроизводного, или в виде арнлтио20 карбамонлпроиэводного известными приемами.

Полученные целевые продукты можно подвергать взаимодействию, например с реакционноспособными производными кислот, например с их галогенангидридами нли ангидридами, такими,как

25 ацетил-, пропионнл-, этоксикарбоннл-, карбамоил-, 517255 фенилацетил- или бенэоилхлорид или - бромид, ангидрид уксусной или пропионовой кислоты.

Для получения солей применяют, в частности, неорганические кислоты, такие, как галогенводородные, например хлористоводородная или бромистоводородная, серная, фосфорная азотная или хлорная; такие органические кислоты, как карбоновые или сульфокислоты, например муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, малеиновую, оксималеиновую или пировино градную кислоту; фенилуксусную, бенэойную, аминобензойную, антраниловую, п-оксибензойную, салициловую или п - аминосалициловую кислоту, эмбоновую кислоту, никотиновую кислоту, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую, этиленсульфоновую кислоты; галогенбензолсульфоновую, толуойсульфоновую, нафталинсульфоновую или сульфаниловую, или циклогексилсульфаминовую кислоту; метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Указанные в способе первичные амины можно, например, получить также в виде промежуточных продуктов при восстановлении соответствующих нитрилов.

Исходные вещества можно получать известными способами, например путем конденсации соединений общей формулы

Ar — СΠ— СНз — СΠ— Я или их производных металлов с соединениями формулы

Я-С Н2).(-МН2 где GL — реакционноспособная, этерифицированная в сложный эфир оксигруппа, предпочтительно соответствующий хлорид, бромид, бензолсульфонат или толуолсульфонат; n — 3; группа

Сп Н2п — незамещеннаЯ или замещеннаЯ алкилом, имеющим не б льше 4 атомов углерода, Исходные и целевые продукты, которые являются смесями изомеров, можно разделять на отдельные изомеры известными способами, например путем дробной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии. Рецемические продукты можно разделить на оптические антиподы, например, дробной кристаллизацией их диастереоизомервых производных, например d- или I - тартратов, ° малатов, манделатов или-камфорсульфонатов.

Пример 1. Раствор 13,43 г нитрила 4-бензоил .- 5 - оксогексановой кислоты в 200мл безводного этанола вместе с 1 г скелетного никелевого катализатора гидрируют 20 час при 3,2 атм .

При этом поглощается теоретическое количество водорода. Затем реакционную смесь, содержащую 4бензоил - 5 - оксогексиламин, фильтруют, фильтрат упаривают и остаток дважды перекристаллиэовывают из ацетона. Получают 2 - метил - 3-бенэонл - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т,пл.

135--138 С.

Исходный продукт получают следуннцим образом.

Смесь 5 r соли таллия с 1 - бензоилацетоном и

81 r 3 - бромпропионитрила перемешивают 4час под азотом при 80 — 90 С. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, остаток промывают диэтиловым эфиром, фильтрат упаривают и остаток перегоняют. Сначала отгоняют избыток реагентов, затем улавливают фракцию, кипящую при

130-145 С (0,1 — 0,09 мм рт. ст.) . Получают нитрил

4 - бензоил - 5 - оксогексановой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

3 - (2,3- диметилбензоил) - 1,4,5,7 - тетрагидро-, пиридин, т.пл. 176,5 - 178,5 С (после перекристаллиэации из ацетона);

3 - (3,4 - диметилбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т,пл. 168-169 С (из ацетона);

3 - (3 - этилбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл. 108 — 110 С (из ацетона);

3 - (2- оксибенэоил - 1,4,5,6- тетрагидропирндин, т,пл. 150- 152 С (из диэтилового эфира);

3 - (2 - метоксибензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл, 175 — 178 С (из ацетона);

3 - (3,4 - диметоксибензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т,пл. 156 — 158 С (иэ ацетона);

3 - (3 - фторбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл. 129 — 131 С (из ацетона);

3 - (4 - фторбенэоил) - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл. 156 — 158 С (из ацетона);

3 - (3 - хлорбензоил) - 1 4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл. 129,5 — 131,5 С {из ацетона);

3 - (2,6 - дихлорбензоил) - 1 4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл. 232 — 234 С (из ацетона);

3 - (4 ° трифторметилбензоил) - 1,4,5,6

-тетрагидропиридин, т.пл, 184 — 186 С (из ацетона);

3 - (3,5 - дитрифторметилбензоил) - 1,4,5,6-тетрагидропириднн, т.пл, 150 — 152 С (из диэтило4О ного эфира);

3 - (4 - диметиламинобензоил) - 1,4,5,6

-тетрагидропиридин, т.пл. 201 — 203 С (из ацетона);

3 - (3 - хлор - 4 - метилбензоил) - 1,4,5,6-тетрагидропиридин, т.пл. 157 — 159 С (из ацетона);

45 3 - (2 - хлор - 5 - трифторметилбензоил)

-l,4,5,á - тетрагидропиридин, т.пл. 172- 174 С .jm ацетона);

1 - фенилкарбамоил - 3 - бензоил - 1,4,5,6

-тетрагидропнридин, т.пл, 164 — 166 С (иэ уксусного эфира);

1 - фенилтиокарбамоил - 3 - бензоил - 1,4,5,6-тетрагидропиридин,т.пл. 163,5 — 165,5 C (из ацетона);

3 - бензоил - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл.

140-142 С (из ацетона);

3 - (4 - хлорбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т.пл. 172 — 174 С (из ацетона);

3 - (4 - метилбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидроlIHpHgHH, т.пл. 138 — 141 С (из ацетона), 3 - (2 - метнлбенэоил) - 1,4,5,6 - тетрагидро60 пиридин т пл 155 157 С;

517255

Формула изобретения

Способ получения 3 - замешенных теграгидро пиридинов общей формулы

Фипиап ПГШ "Патент", г. Ужгород, уп. Г1роектнан, 4

3 - (3 - метилбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидро- гидрохлорип 3 - бензоип - 1,4,5,6 - тетра индо. пиридин, т.пл. 141 — 143" С; пиридина, т.пп. 165 — 167 С (c рази».

3 - (2,5 - диметипбензоип) - 1,4,5,6 - тетрагид- П р и ме р 5. Х раствору 20мг 3- никогипоипо ропирид(п1, т.пл. 192 — 194 С; -1,4,5,6 - тетрагидропиридина в 0,5 мл безводп 1о

3 - (3 - трифторметилбензоил) - 1,4,5,6 - 5 эзанола добавляют 2 мп насьиценного эфирного

-тетрагидропирндин, т.пл, 130--132 С; раствора хлористоводоропной кислоты. 11опу3 - (4 - метоксибензоил) - 1,4,5,6- тетрагидро- ченный после трения стеклянной папочкой о пирпдин, т.пл. 135 — 137 С; внутреннюю стенку сосуда осадок отфипь(ро3 - (2 -. хлорбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидро- вывают и сушат. Получают дигндрохпорид 3 пиридин, т.пл. 186 — 188 С; <0 ° -никотнноил - 1,4,5,6 - тетрагидропиридина, т.нл.

3 - (4 - бромбензоил) - 1,4,5,6 - тетрагидро- 205 — 207 С (с разп). пиридин, т.пл. 181 — 185 С; (из уксусного эфира и из ацетона), 3 - никотиноил - 1,4,5,6 - тетрагидропириднн, т.пл. 141 — 143 С (из ацетона);

3 - бензоил - 5 - метил ° 1,4,5,6 - тетрагидропиридин, т,пл. 128 — 129 С (из уксусного эфира) .

Пример 2. Смесь 9,4 г 3 - бензоил - 1,4,5,6-тетрагидропиридина, 6,2 г ангидрида уксусной А» -сО кислоты и 20 мл пиридина перемешивают в течение 20 и трех дней при комнатной темт.ературе. Реакцион- и ную смесь упаривают при пониженном давлении, И остаток растворяют в бензоле, смесь снова упари- где Al — моноциклический ароматический радивают и остаток обрабатывают 25 мл диэтиловога кал ипи моноциклический гетероциклический эфира. Затем смесь фильтруют и перекристалли- 25 радикал ароматического характера; зовывают из диэтилового эфира. Получают 1 R — водород или низший апкил;

-ацетил - 3 - бензоил-1,4,5,6 - тетрагидропиридин, R, — водород или алкил, имеющий не более т.пл. 88 — 89,5 С. 4 атомов утлерода, При ме р 3. Хсмеси 9,4r 3- бензоил- 1,4,5,6- или их солей, или их алканоилпроизводпых, ипи

-тетрагидропиридина, 50мл бензола и 6,07 г три- 30 их ариптиокарбамоипироизводных, о т л и и з юэгнламина прикалывают раствор 5,4 r этилового щи и с я тем, что аминодикетон общей формулы эфира хлормуравьиной кислоты в 50мл бензола, «СН, причем перемешивают при 10 — 15 С. Реакционную р,„со-СЦ СН, смесь размешивают в течение ночи при комнатной 1 1 — м т температуре, затем добавляют 1 г триэтиламина и 35 Я -СО ск

1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в ин течение ночи кипятят с обратным холодильником. у где Ar, R и В, имеют вышеуказанные значе.

Далее смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и ния, подвергают циклизации путем упаривания экстрагируют 100 мп уксусного эйира. Эксзззакт его раствора в апифатическом спирте, например в дважды промывают 50 мл 1н. соляной кислоты и 40 этаноле, с последующим выделением насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток переговиде алканоилпроизводного, или в виде ариптио4o У Р карбамоилпроизводного известными приемами.

151 — 154 С/0,1 мм рт. ст. Получают 1 - зтоксиПриоритет по признакам: каРбонил - 3 - бензоип - 1,4,5,6 - тетрагидРо- 45 30.11.71 по признака: Аг — оноцикпиче кий пиридин. ароматический радикал или мопош(кпичсский

Пример 4. 1г 3 - бензоил - 1,4,5,6- гетероциклический радикал ароматическ ого ха. тетрагидропирндина растворяют в минимальном рактера, R - водород и. и низший алкип, R,кОличестве смеси диэтиловый эфир — уксусный

50 водород ипи алкил, имеющий не более 4 атомов эфир и подкисляют раствор насыщенным эфирным углерода; алканоиппроизводиое; раствором хлористоводородной кислоты. Получен- 07.07.72 по признаку арипгиокарбамоипный осадок отфильтровывают и сушат. Получают производное.

Составитель С. Дашкевич

Редактор Н. Бороднина Техред M. Кепсмсги Коррек rop Н Ча капе вин

Заказ 1628/143 Тираж 576 Подписное

ЦНИИИИ Государственного комитета Совета Министров (. СС1 о дедам изобретений и открывай

113035, Москва, Ж-35, Рауннская иаб., д. 4/5