Способ получения производных пеницилина или цефалоспорина

 

050

ОЛИСАЙЙЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Сациалистических

Республик

1 с 1

1»

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту

07D 501/60 (22) Заявлено 00.11.71 (21) 1713952/04 (32) Приоритет 06.11.70 (31) 53040/70 (33) Великобритания

Опубликовано 30.06.76. Бюллетень № 24

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений н открытий

7.86.07

88.8) Дата опубликования описания 21.10.76 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Петер Вольфганг Хеннигер и Петер Макс Смид (Нидерланды) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Кониклийке Недерландше Гист-ен Спиритусфабрик Н. В.» (Нидерланды) (54) СПОСОВ

ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА ИЛИ

ЦЕФАЛОСПОРИНА н сн, СН3 или

COOH снх

ОООН

Rl R

I 1

СН- СО-ттН -Q

R3

Изобретение относится к области получения новых производных — пенициллина или цефалоспорина, которые обладают интересной биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности, В литературе известен способ получения производных 7-замешенной аминоцефалоспорановой кислоты взаимодействием 7-изоцианатоцефалоспорановой кислоты, в которой карбоксильная группа блокирована с карбоновой кислотой, с последующим удалением защитной группы и выделением продуктов известным способом.

Предлагается основанный на известной реакции способ получения производных пенициллина или цефалоспорина общей формулы где Q — остаток общих формул в которой Х вЂ” атом водорода, гидроксилили низшая алканоилоксигруппа, либо группа — СН Х и карбоксильная группа связаны вместе и образуют либо лактоновую группу — СΠ— ОСНе, либо лактамовую группу — СΠ— NH — CH,—;

R< — низший алкил или арил, которые могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, низший алкил, нитро или аминогруппу, предпочтительно 2,6-дихлорфенил, либо R>— трет-алкил;

К вЂ” водород низший алкил, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, или карбоксильная группа, превращенная в

25 соль щелочного или щелочноземельного ме520050

15

25 соон

788 ) талла или амина, циано-, карбамил-, аминогруппа, атом хлора;

Кз — атом водорода, галогена, циано-, амино-, низшая аралкоксикарбониламиногруппа, низший алкил, карбоксильная группа, низшая алкоксикарбонильная, арилоксикарбонильная, низшая аралкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, которая может быть замещена низшим алкилом, фенилом. или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами или аминами, или их эфиров или амидов, Способ заключается в том, что 6-изоцианатопенициллановую кислоту или 7-изоцианатоцефалоспорановую кислоту общей формулы

О=CN — Q, в которой Q имеет вышеуказанные значения, причем имеющиеся в Q карбоксильная или оксигруппа защищены, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы в которой R>, R> и R3 имеют вышеуказанные значения.

Эту реакцию предпочтительно вести в инертном органическом растворителе, например толуоле, дихлорметане, бензонитриле. При желании можно использовать в данной реакции небольшое количество основания, например замещенного имидазола, в качестве катализатора.

В полученных при этом соединениях при желании отщепляют защитные группы, которые как правило представляют собой ди- или триалкилсилильную группу, например путем гидролиза, и полученную кислоту при необходимости переходят в соответствующие соль или эфир или амид.

Низший алкил везде означает алкил, содержащий не более 4 атомов углерода.

Пример 1. Приготовление натриевой соли

6-((3- (2,5-дихлорфенил) -изоксазол-5-ил) - ацет а м идо) - п ен и цилл а новой ки сло ты.

Колбу емкостью 250 мл с тремя горлышками снабжают термометром, хорошим холодильником и капельной воронкой. Реакцию проводят в азоте. 220 мл дихлорметана и 2,72 r (10 ммоль) 3- (2,6-дихлорфенил) -изоксазол-5уксусной кислоты вводят в колбу. После введения 0,13 мл N-винил.:.мидазола (катализатора) раствор 3,14 г (10 ммоль) триметилсплил-6-изоцианатопеницилланата в дихлорметане добавляют по каплям к перемешиваемому раствору при температуре 20 С. Спустя

23 час реакция заканчивается и изоцианат превращается в желаемый продукт со степенью выхода около 70%. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, где поддерживается рН

5О

65 равным 7 и подвергают экстрагированию дважды простым диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до значения рН 4 и подвергают экстрагированию три раза простым диэтиловым эфиром. Келаемый продукт полностью выделяется из водного слоя. Собранные органические слои промывают небольшим количеством ледяной воды и затем высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упарпвают несколько раз в вакууме при температуре 0 С.

Раствор (l-этилкарпроната натрия в этиловом эфире уксусной кислоты добавляют по

Образующийся бесцветный осадок собирают на фильтре, промывают простым диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход составляет 2,81 г (57% ) .

Лнализ по спектрам ПМР продукта, растворенного в гсксадейтеродиметилсульфоокиси

60 Ме, б-величина ррт, внутренний эталон-тетраметилеллан):

Н мультиплет при 8,95 (0,7 протона)

Сб 3 около 7,5 (3 протона) изоксазолил-Н 6,50 (протон) — СНз — С вЂ” Н 3,.99 (3 протона)

Сз — Н и С,— Н мультиплет между 5,50 и 5,30 (2 протона)

Сз — (СНз) з 1,62 и 1,52 (дублет б протонов)

Частичный анализ по ИК спектрам (в КВг диске, величины), см .

3365 Н

1750 С=О Р-лактам

1700 С=О амид

1610 С=О карбоксилатный ион

NH деформация

С=О ароматичное

Изоксазолиловое кольцо

С вЂ” Cl увеличивающаяся вибрация

Пример 2. Приготовление 6-((3-(2,6-дихлорфенил)-4-карбоксиизоксазол-5-ил) - ацетамидо)-пенициллановой кислоты.

В колбе с тремя горлышками, снабженной газовводной трубкой, термометром и капельной воронкой, смешивают 314 мг (1 ммоль) триметилсилил-б-изоцианатопеницилланата и

316 мг (1 ммоль) 3-(2,6-дихлорфенил)-4-карбоксиизоксазол-5-илуксусной кислоты, приготовленной по реакции 3- (2,6-дихлорфенил) -4карбокси-5-метилизоксазола, образованного присоединением в полярно противоположные положения 1,3,2,б-дихлорфенилбензонитрилокси и тримстплсилил-2-бутинолона с двумя эквивалентами н-бутиллития и одного эквивалента тетраметилэтилендиамина в толуоле с последующим введением СОз, растворяют в

25 мл бензонитрила.

К этой смеси по каплям добавляют раствор 145 мг (1,1 ммоль) N-метилбензимидазола в 5 мл бензопитрила. Происходит непосредст520050

5 венное образование двуокиси углерода. Спустя

2 часа удаление двуокиси углерода прекращается и реакционную смесь затем выливают в смесь из 30 мл воды и 50 мл диэтилового простого эфира, охлаждаемую льдом, причем величина рН 7. Водный раствор экстрагируют дважды 50 мл диэтилового простого эфира.

После добавления 50 мл диэтилового простого эфира и 10 мл этилового ="-фира уксусной кислоты величина рН 4. Слои разделяют и го водный слой экстрагируют еще дважды О0 простого диэтилового эфира.

Объединенные органические слои промывают ледяной водой и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя получают 136 мг твердого вещестга со слабым желтым оттенком, который был очищен.

Пример 3. Приготовление натриевой соли

6- ((3- (2,4,6-триметилфенил-изоксазол - 5 -ил1ацетамидо)-пеницилл ановой кислоты.

В основном, как описано в примере 1, 1, 23 г (5 ммоль) 3- (2,4,6-триметилфенил) -изоксазол-5-илуксусной кислоты реагировали с

1,57 г (5 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатоценицилланата в 25 мл осущенного дихлорметана в присутствии около 0,05 мл N-винилимидазола (как катализатора).

Реакция оканчивается спустя 6,5 час. В соответствии с тонкослойной хроматографией изоцианат превращают в желаемый продукт с выходом около 60 /О. Продукт реакции обрабатывают обычным образом. При величине рН

4,5 из воды экстрагируют пенициллин посредством простого днэтилового эфира. Раствор в простом эфире промывают неболыним объемом ледяной воды, обрабатывают активированным или растительным или животным ytлем, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрацию увеличивают в несколько раз в вакууме при температуре 0 С.

Раствор а-этилкапроната настрия в простом диэтиловом эфире добавляют по каплям в концентрированный раствор.

Образовавшийся бесцветный осадок собирают фильтрацией и повторно промывают холодным диэтиловым простым эфиром. После высушивания в вакууме вес продукта составляет 0,8 г. На хорошую чистоту продукта указывает тонкослойная хроматография, спектры

ИК и ПМР.

Пример 4. Приготовлелие натрпевой соли

6- ((3- (2,6-дпхлорфснил) -4-метплпзоксязол - 5ил1-ацетамидо) -пенпциллаловой кислоты.

Раствор приблизительно 1 ммоль триметилсилил-7 -изоцианатдесацетоксицефалоспоранята в 2 мл толуола добавля от в 286 мг (1 ммоль) 3- (2,6-дихлорйенил) -4-мстилизоксазол-5-илуксусной кислоты, частично растворенных в 10 мл осушенного толуола. Введение приблизительно 0,1 ммоль 1-изопропилбензимидазола (в качестве катализатора) вызывает начало медленной реакции (которая продолжалась 24 час прн комнатной температуре) 5

89

55 бз

Когда не отмечается больше выделения двуокиси углерода в потоке осушенного потока азота, проходящего лад поверхностью перемешиваемой реакционной смеси, содержимое колбы выливают в хорошо перемешанную смесь ледяной воды и простого дпэтилового эфира. Значение ОН доводят до 6,8, слои разделяют и водной слой два>к, ы подвергают экстр агированию дпэтиловым простым эфиром. Объединенные органические слои дважды промывают ледяной годой. Органический слой сливают и объединенныс воч,tte слои (70 мл) прн значении рН 2,3 подвергают экстпагипованию 80 мл смеси (2: 1) дпэтнлового простого э@иг>а и этилового эфира уксуснои кислоты. Этот экстракт двя раза пломывя от

5 мл ледяной воды. Сушат няд безголпым сульфатом магния, флльтпуют и полностьто выпаливают в вакууме. Остаточное масло слабо желтого цвета, затвепдевает, когда его перемешивают в осушенном дпэтиловом простом эфире. Простой эфир декантнпуют и твепдое вещество снова пепсмешнвают два раза с простым эфиром. Почти бесцветное твердое вещество высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход составлял 290 мг. Полу теплый продукт очищают тонкослойнон хроматографией. которая показывает присутствие только одного серосодержащего соединения. Ожидаемая структу1>а подтверждена ИК и ПМР спектрами. Спектр ПМР показал, что полученный продукт имеет чистоту около 82 1,, поскольку

oFI содеп>кал 1 моль исходной уксгсной кислоты и 2.5 моль диэтилового простого эфира (возможно, кристаллически связанного) и

5 ммоль желаемого продукта.

П р и м с о 5. Приготовление соли циклогексиламнна 6-(о-хлор- (3- (2,4,6-триметнлфснпл)нзоксазол-5-ил1-ацетампдо) - пеннцп кислоты.

Раствор 700 MI триметилсилнл-6-нзоцианатопен|щиллата в 10 мл осушенного дихлорметала за 25 мин добавляют по каплям к растIIoov 700 мг 1-хлогэ-1- (3- (2,4,6-трлметилфснил) -лзоксазол-5-лл1-уксусной кислоты и около 0,03 мл N-винилпмидазоля (в качестве катализатора) в 25 мл осушенного дихлорметя на.

Реакционную смесь дополнительно пелемсшивают в течение 4 час. Затем гндролизуют введением около 0.2 мл этяпола при температуре 0 С. Pen«IIttotttsvto смесь nt1лнвяют в хорошо псремешалную смесь простого дпэтнлового эфира и ледяной t:opt.т, имеющую вслн ш«у рН, равную 7. После разделения слоев слой воды еще раз подвергают экстрагнрованшо простым днэтиловым эфиром It затем подкисляют до значспия рН 3.5. >Ксласмое соединение полност>НО удэля1от нз водного слОя путем двухкратной экстракцни простым диэтнловым эфиром. Эти экстракты объединяют, промывают небольшим объемом ледяной воды, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток масла растворяют в 5 мл ацетона. Разбавленный раствор

520050 циклогексиламина в диэтиловом простом эфире добавляют медленно, чтобы не было увеличения температуры осадка. Бесцветное твердое вещество собирают на фильтре, промывают холодным простым диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме. Выход составил 250 r.

Подлинность полученного продукта подтверждают спектром ПМР и спектром ИК (диск КВг, 1775 см — : С= р-лактам, 1680 см — .

С=О м.л.д. 1390 и 1450 см- : изоксазоловое кольцо). Чистота полученного продукта составляет 85 /О.

Пример 6. Приготовление соли натрия 6(f3- (2,6-дихлопфенил) -4 - метилизоксазол — 5ил1-ацетамидо) -пенициллановой кислоты.

В основном, как описано в примере 11, с

286 мг (1 ммоль) 3- (2,6-дихлор) -фенил-4-метилизоксазол-5-илуксусной кислоты реагируют 314 мг (1 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатопенициллата в 10 мл сухого толуола в присутствии около 0,01 мл N-изопропилбензимидазола (в качестве катализатора). Реакционную смесь пепемешивают всю ночь при температуре 15 С. В соответствии с тонкослойной хроматог1эафией изоцианат превращен в жечаемый продукт. Продукт реакции обрабатывают обычным образом.

При значении рН 3,8 пенициллин удаляют з водного слоя путем трехкратной экстракции

10 мл диэтилового простого эфира. Объединенлые экстракты промывают ледяной водой, вы.ушивают над безводным сульфатом магния, 1 ильтруют и упаривают в вакууме до объема цэимепно 5 мл. Добавление раствора этил<ап1эоната натрия в диэтиловом простом эфире приводят к получению бесцветного осадка, <оторый собирают на фильтре, промывают хопэдным диэтиловым простым эфиром и в ва:ууме высушивают до постоянного веса. Ilno(укт растирают в порошок в небольшом объ.ме холодного высушенного ацетона, Выход .оставляет 300 мг.

Испытание полученного продукта тонко.лойной хооматографией, на ИК-спектр, :пектр ПМР, подтверждает необходимую

:труктуру. Продукт только немного загрязнен чень небольшим количеством ацетона и а тилкапронатом натрия.

П р и ме р 7. Приготовление соли циклогексламина 6-(а-метил- (3-(2.4,6-триметилфенил).зоксазол-6-mr7-ацетамидо) - пенициллановой

:ислоты.

В основном, как описано в примере 5, реакию эквимолярных количеств триметилсилил-изоцианатопеницилланата и 1-метил-1- (32,4,6-триметил) -фенилизоксазол-5-ил) - уксусой кислоты проводят в присутствии неболь ого количества N-винилимидазола. Раствоителем является осушенный дихлорметан.

1олное превращение происходит в течение час перемешивания при комнатной темперауре. Реакционную смесь обрабатывают обычым способом. При отделении пенициллин эксрагируют при величййе рН 4 диэтиловым

65 простым эфиром и получают его в качестве соли циклогексиламина.

При использовании тонкослойной хроматографии, ИК-спектра (интенсивная абсорбция

Р-лактамкарбонила) при 1778 см †(диски

КВг) и спектра ПМР подтверждают ожидаемую структуру полученного продукта и показывают его хорошее состояние относительно чистоты.

П р и мер 8. Приготовление натриевой соли

7- ((3,- (2,4,6-триметил) -фенил-4 - метилизоксазол-5-ил) - ацетамидо) - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

В основном, как описано в примере 5, пеа«цию проводят между 1,8 г (5 ммоль) 3-(2,4,6триметил)-фенил 4-метилизоксазол-5-илуксусной кислоты, раствопенной в 25 мл осушенного дихлорметана, и 5,04 ммоль триметилсилил - 7 - изоцианатодезацетоксицефалоспораната, растворенного в 9 мл толуола, в присутствии около 0,05 мл N-винилимидазола (как катализатора).

Добавление раствора изоцианата в толуоле проводят примерно в течение 20 мин. Выделение двуокиси углерода отмечают спустя

5 мин. После 7,5 час дополнительного пепемешивания реакпию прерывают, так как тонкослойная хроматография реакционной смеси показывает превращение изоцианата примерно на 80О в желаемом направлении и выделение двуокиси углерода почти прекращалось.

Реакционную смесь обрабатывают обычным способом. ПеФалоспорин экстрагируют при значении рН 4,5 посредством смеси (9: 1) диэтилового простого эфира и этилового эфипа уксусной кислоты. Соединенные экстракты промывают ледяной водой, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, и выпаривают полностью в вакууме. Остаточное масло растворяют в диэтиловом простом эфире.

Добавление части вычисленного необходимого количества а-этилкапроната HBTDBB, растворенного в диэтиловом простом эфире, дает осадок который собипают на фильтре и промывают небольшим количеством хололного диэтилового эфиоа и сушат в вакууме. К соединенным фильтрам снова добавляют а-этилкапронат натрия. Полученный второй раз твердый осадок обрабатывают таким же образом, как и первый. В третий и последний раз получают осадок путем добавления растворенного а-этилкапроната натрия, до тех пор, пока не происходит дальнейшее увеличение получаемого осадка. Материал, полученный в третий раз, будучи чистым, как показала тонкослойная хроматография, кристаллизуют из ацетона. Такие материалы соединяют вместе, растворяя их в ацетоне. Раствор в ацетоне немного упаривают в вакууме и впоследствии затоавляют кристаллы.

После того, как кристаллизация шла на убыль, колбу помещают в камеру со льдом.

На следующий день кристаллы собирают путем фильтрации, промывают холодным ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высуши520050

65 вают в вакууме до постоянного веса, Выход составляет 1,7 г.

Ожидаемая структура подтверждалась ИКспектром и спектром ПМР. В соответствии со спектром ПМР и тонкослойной хроматографией полученный продукт загрязнен только небольшим количеством ацетона и небольшим количеством мочевины N,N-дидезацетоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 9. Получение 6-(13-(2,6-дихлорфенил-4-карбамилизоксазол-5 - ил) - ацетамидо) -пеницилл ановой кислоты.

600 мг (2 ммоль) 3- (2,6-дихлорфенил) -4карбамилизоксазол-5-илуксусной кислоты и

630 мг (2 ммоль) триметилсилил-5-изоцианатопеницилланата растворяют в смеси 15 мл осушенного бензонитрила и 15 мл осушенного тетрагидрофурана непосредственно с последующим добавлением около 0,02 мл N-метилимидазола. Выделение двуокиси углерода уменьшалось точно спустя три часа перемешивания при комнатной температуре. Тонкослойная хроматография реакционной смеси показала хорошее превращение изоцианата. Реакционную смесь выливают в хорошо перемешанную охлажденную льдом смесь из 30 м.п воды, 20 мл диэтилового простого эфира и

20 мл этилового эфира уксусной кислоты. Раствор NaOH добавляют до тех пор, пока величина рН не достигнет 8,5. Слои разделяют и водный слой очищают путем экстпагирования диэтиловым простым эфиром. Органические слои выливают и водной слой при рН 3,0, подвергают экстрагированию смесью (1: 1) диэтилового простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные экстракты промывают ледяной водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и полностью выпаривают в вакууме.

Полученный твердый осадок слабожелтого цвета (1,1 г) подвергают испытанию на ИКспектр и спектр ПМР, Продукт содержал желаемый пенициллин, однако также небольшие количества мочевины N,N-дипенициллановой кислоты и исходной карбоновой кислоты. Чтобы получить более чистый образец, сырой продукт повторно экстрагируют холодным осушенным диэтиловым простым эфиром, который растворяет мочевину. Этерифицированный экстракт смешивают с ледяной водой, имеющей величину рН 7. Большую часть исходной карбоновой кислоты удаляют от водного слоя при значении рН 4,5. Водный слой повторно подвергают экстрагированию при значении рН

4,5 — 3,5 смесью из большого количества диэтилового простого эфира и небольшого, но постепенно увеличивающегося количества этилового эфира уксусной кислоты. Экстракты, свободные от исходной карбоновой кислоты, мочевины и продуктов разложения, соединяют и после обычной обработки полностью выпаривают в вакууме. Полученное бесцветное твердое вещество высушивали до постоянного веса (350 мг), 5

Согласно результатам тонкослойной хроматографии, ИК-спектру и спектру ПМР окончательный продукт был чистый, однако присутствует небольшое остаточное количество этилового эфира уксусной кислоты и диэтилового простого эфира.

Пример 10. Приготовление натриевой соли

6- (3- (2,6-дихлорфенил) -4-ццаноизоксазол - 6ил1-ацетамидо) — пенициллановой кислоты.

297 мг (1 ммоль) 3- {2,6-дихлорфенил) -4-цианоизоксазол-5-ил-уксусной кислоты, 314 мг (1 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатопеницилланата и небольшое «оличество М-изопропил-бензимидазола растворяют в 5 мл осушенного дихлорметана. Как показала тонкослойная хроматография. хорошее превращение изоцианата достигается за 3 час проведения реакции при комнатной температуре. Продукт реакции обрабатывают обычным способом. Раствор пенициллина в воде очищают экстракцией лиэтиловым простым эфиром прц величине рН 7,0 и 4.5. Пенициллин удаляют из воды экстракцией диэтиловым простым эфиром при значении рН 3,3.

Этерифицированный экстракт промывают ледяной водой, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, Остаточное масло растворяют примерно в 3 м.л осушенного этилового эфира уксусной кислоты с последующим добавлением около 0,6 ммоль а-этилкапроната натрия, растворенного в небольшом объеме этилового эфира уксусной кислоты, Добавление осушенного диэтилового простого эфира приводило к медленному окрашиванию осадка, который собирают фильтрацией, промывают холодным диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме до постоянного веса. Выход составляет 180 мг.

П р им ер 11. Приготовление натриевой соли 6-((3-(1)-адамантилизоксазол-5 - ил)-ацетамидо) -пенициллановой кислоты.

В основном, как описано в примере 5, раствор 780 мг (2,5 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатопенициллата в 10 мл осушенного дихлорметана добавляют по каплям в раствор

650 мг (2,5 ммоль) 3-(1)-адамантилизоксазо.п5-илуксусной кислоты и около 0,02 мл N-вцнилимидазола в 20 мл осушенного дихлорметана. Превращсние заканчивалось за 2,5 час перемешивания при комнатной температуре, на что указывало прекращение выде.пения двуокиси углерода. Тонкослойпая хроматография указывает на хорошее превращение пзоцианата в желаемую пенициллановую кислоту. Продукт реакции обрабатывают, как обычно. При разделении пенициллановое соединение экстрагируют из воды двукратной экстракцией простым диэтиловым эфиром, осуществляемое первый раз при рН 5,5 и второй при рН 4,0. Экстракты по отдельности промывают ледяной водой, сушат над безводным сульфидом магния, фильтруют и полностью выпаривают в гакууме. Выход составляет 700 и 300 мг соответственно.

520050

Оба продукта показали хорошие ИК-спектр и, как показала тонкослойная хроматография, имели только один пенициллинсодержащий материал. Поскольку образец, полученный экстрагированием при величине рН 5,5, загрязнен исходным производным уксусной кислоты, его растворяют в простом эфире с последуюшим добавлением а-этилкапроната натрия.

Полученная соль натрия (360 мг) представляет чистый продукт за исключением присутствия небольшого количества остато ного аэтилкапроната натрия.

Как показал спекто ПМР, второй продукт —— чистый, за исключением присутствия небольшого количества диэтилового простого эфира (около 4,0 вес. Ч; ) .

Пример 12. Приготовление 6-(v.- (n-питробензилоксикарбониламино) - (3 - (2,6 — дихлопфенил) -и,"-.оксазол-6-ил1-ацетамидо) — пенпциллановой кислоты.

2ЛЗ r (5 ммолМ 1- (и-нитробензилоксикарбониламино) -1-13- (2,6-дихлорфенил) - изоксазол-6-ил1-уксусной кислоты 1,57 r (5 ммоль) тпиметклсплид-5-изоцианатопенициллата и

0,1мл N-винилимидазола (в качестве катали".àòîðà) растворяют в 50 мл осушенкого дихлорметана. После 3 час перемешивания в азоте при комнатной температуре превран ение полное. Согласно тонкослойной хроматографии изоцианат ппевращается на 70 /о в желаемый продукт. Продукт реакции охлаждают до 0 С с последующим добавлением нескольких мл охлажденного ацетона, содержащего достаточное количество для гидролиза силилэфира. Затем смесь полностью испаряют в вакууме на холоде. Остаток растворяют в

75 мл холодной смеси (1: 1) диэтилового простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Поскольку используют пенициллинсодержащий материал для приготовления соединения по примеру 14, для разделения отделяли не продукт в основном в чистом состоянии, а насколько это возможно желаемый продукт.

Поэтому раствор смешивают с 70 мл ледяной воды, имеющей рН 7, Хорошо пепемешанную смесь подкисляют до величины рН 5,8 и переносят в разделительную воронку. В одной слой опускается и отделяется, поскольку он содержит мочевину N,N-дипенициллановой кислоты и некоторое количество желаемого продукта.

Органический слой последовательно дважды промывают слабо подкисленной ледяной водой и один раз чсболыпим количеством нейтральной воды. Оргачический слой, таким путем полностью освобожденный от мочевины и катализатора, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и на холоду полностью упаривают.

Остаток сушат в вакууме до постоянного веса. Выход составляет 3,4 г кристаллического твердого вещества слабожелтого цвета. Тонкослойная хроматография полученного продукта показала присутствие только желаемого пенпцпллипсодержащего соединения и исходной защитной аминокислоты в соотношении около 2: 1. Это подтьерждается спектром

ПМР, при помощи которого также обнаруживается присутствие этилового эфира уксусной кислоты и небольшое количество воды.

Рассчитанное содержание желаемого пенициллина в сыром продукте составляло от 2,2 до

2,4 г.

Пример 13. Приготовление 6-(а-амино-(3I0 (2,6-дихлорфенил) -изоксазол-5-ил) — ацетамидо) -пекициллановой кислоты.

3,0 г неочищенного продукта, полученного в примере 12, содержащего около 2 г 6-(а-(инитробензилоксикарбониламино) - (3- (2,6 - ди15 хлорфенил)-изоксазол-6-ил1 - ацетамидо - пенициллановой кислоты, растворенные в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты смешивают с 25 мл водь!. Путем добавления разбавленной гидроокиси натрия величина рН смеси прини20 мает значение 7. После введения 1,5 г Pd—

С 10О/р пропускали непрерывно водород. Тонкослойная хроматография показывает, что восстановление прошло полное после 135 мин перемешивания при комнатной температуре.

25 В течение 10 мин пропускают азот через реакционную смесь, добавляют воду и значение рН достигает 4,7. Содержимое воронки переносят в разделительную воронку. Смесь проникает в прозрачный слой этилового эфира уксусной

30 кислоты и водкой слой от слоя эмульсии отделяют. Водяной слой удаляют и убирают. 3атем слой эмульсии подвергают центрифугированию. Полученные слои разделяют. Слой этилового эфира уксусной кислоты соединяют

35 с первым экстрактом этилового эфира уксусной кислоты. Водяные слои также объединяют и еще раз подвергают экстрагированию этиловым эфиром уксусной кислоты.

Водной слой сливают. Оставшийся ката40 лизатор удаляют из собранных экстрактов этилового эфира уксусной кислоты путем фильтрации. Окрашенный фильтрат упаривают при температуре 0 С в вакууме до объема

25 мл. Добавляют 100 мл ледяной воды и

45 смесь имеет величину рН 7,0. Слои разделяют и окрашенный органический слой сливают.

Раствор желаемого соединения в воде очищают путем двухкратной экстракции смесью (1:1) этилового эфира уксусной кислоты и

50 диэтилового простого эфира. Полученный практически бесцветный раствор в воде подкисляют до значения рН 4,7 и два раза подвергают экстракции избыточным объемом этилового эфира уксусной кислоты. Водяной слой

55 сливают и объединенные слои этилового эфира уксусной кислоты два раза промывают небольшим количеством ледяной кислоты. Тонкослойная хроматография показала одно продолговатое (соединение представляло D, L60 смесь) серое положительное пятно. После полного выпаривания экстракта получено окрашенное твердое вещество. Выход составляет 650 мг материала.

С полученного продукта снимают ИК65 спектр и спектр ПМР найдено, что получена

520050 сМесь (1: 1) желаемого пенициллина и этилового эфира уксусной кислоты, возможно загрязненная небольшим количеством 3-(2,6-дихлорфенил) -изоксазолпроизводным.

Пример 14. Получение натриевой соли ((3-(4-нитро) -фенилизоксазол-5 - ил) - ацетамидо) -пенициллановой кислоты.

Обычным образом производят реакцию с

166 мг) (0,67 ммоль) 3- (4-нитрофенил)изоксазол-5-илуксусной кислоты. 210 мк (0,67 ммоль) триметплсилил-8-изоцианатопеницилланата и следами N-изопропилбензимидазола. Растворителем является бензонитрил (5 мл). Реакция закончилась после 5 час перемешения при комнатной температуре. Содержимое колбы выливают в холодную ледяную хорошо перемешанную смесь 25 мл воды, 20 мл простого диэтилового, эфира и 25 мл этилового эфира уксусной кислоты. Путем добавления разбавленного NaOH кислую смесь (рН 3,0) нейтрализуют до значения рН 7 и слои разделяют. Органический слой выливают и водный слой очищают путем однократного экстрагирования 40 мл смеси (1:1) простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты.

30 мл смеси (1: 1) смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты смешивают с водным слоем и значение рН понижают до

35. Слои разделяют и водный слой еще раз подвергают экстрагированию 50 мл той же самой растворяющей смеси. Объединенные органические слои промывают два раза небольшим объемом ледяной воды, затем высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и полностью выпаривают в вакууме.

Полученное желтоватое тесто растирают в порошок с сухим диэтиловым простым эфиром. Полученный частично кристаллический твердый материал собирают путем фильтрации и затем повторно перемешивают в простом эфире. После высушивания в вакууме полученный продукт весит 73 мг.

Исследование продукта тонкослойной хроматографией и ПМР-спектра показывает, что желаемая пенициллановая кислота содержит

5 — 6 моль воды на 1 моль соединения и небольшое количество диэтилового простого эфира, однако, она была фактически чистая в других отношениях. Собранный фильтрат, содержащий простой эфир, и промывочные соединения полностью выпаривают. Остаток растворяют в 3 мл осушенной смеси (1: 1) простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и затем обрабатывают на холоду разбавленным раствором а-этилкапроната натрия в простом эфире. Осажденную соль натрия желаемой пенициллановой кислоты собирают путем фильтрации и повторно промывают осушенным простым эфиром. После испытывают обычным образом. Не считая оставшейся воды (которой много меньше, чем в случае несвязанной пенициллановой кислоты) чистота соли натрия составляет 80 — 85%, поскольку она содержала около 5 вес. % продуктов разложения и 10 — 15 вес. % а-этилкапроната натрия.

Пример 15. Приготовление 6-((3-метилизоксазол-5-ил) -ацетамидо) - пенициллиновой кислоты

В основном, как описано в примере 11, 282 мг (2 ммоль) 3-метилизоксазол-5-илуксусной кислоты вводили в реакцию с 628 мг

15 (2 ммоль) триметилсилил-6-изоцианатпенициллината в 10 мл сухого дихлорметана в присутствии трех капель N-изопропилбензимидазола (катализатор). После обычной обработки реакционной смеси получен слегка

20 окрашенный продукт высокой чистоты согласно Т1 С, ИК-и ПМР спектров.

Анализ спектра ПИР продукта, растворенного в гексадейтеро диметилсульфоксида с некоторым количеством D О (60 Ме$-значе25 ние в ррт частей на млн.; тетраметилсилан в качестве внутреннего этанола):

Изоксазолил С4 — Н 6,22

Сз — Н и Сз — H 5.50 (2 протона)

С,— Н 4.32

СН,— СО— 3,82 (2 протона)

Изоксазолил — СНз 2,23

Сз — СНз/2 1,65 и 1,52

Частный анализ ИК-спектра конечного продукта (в КВг значение), см — .

+ 3500 ОН карбоксил

3350 NH

1780 С=О Р-лактам

1740 С=О карбоксил

40 1670 О=О амид

1380 †14 абсорбия, характерная для изоксазола

Формула изобретения

1. Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина общей формулы

Н2 !

CH C0-ЖН вЂ” ()

55 где Q — остаток общих формул

Н

СН3

СН

3 ипи г

ICOOH

К сн,х

СООН

60 в которых Х вЂ” атом водорода, гидроксил или низшая алканоилоксигруппа, либо груп65 па — СНзХ и карбоксильная группа вме520050

С0011

Составитель С. Полякова

Редактор Л. Герасимова

Техред E. Подурушина Корректор Л. Денискина

Заказ 2012/14 Изд. № 1571 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 сте образуют лактоновую группу — СО—

OCH> —, либо лактамовую группу — СΠ— NH — CH ;,R — низший алкил или арил, которые мо- 5 гут иметь один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей хлор, фтор, низший алкил, нитро- или аминогруппу, либо R — трет-алкил;

R2 — водород, низший алкил, карбоксильная 10 группа, низшая алкоксикарбонильная группа или карбоксильная группа, превращенная в соль щелочного или щелочноземельного металла или амина, циано-, карбамил-, аминогруппа, атом хлора; 15

R3 — атом водорода, галогена, циано, амиио-, низшая аралкоксикарбониламиногруппа, низший алкил, карбоксильная группа, этерифицированная низшим алкилом, арилом или аралкилом или карбамильная группа, которая 20 может быть замещена у атома азота низшим алкилом или фенилом. или их солей со щелочными или щелочноземельными металлами или аминами, или их .-.фиров или их амидов, отл и чаю щи и ся 25 тем, что, 6-изоцианатопенициллановую или 7пзоцианатоцефалоспорановую кислоту общей формулы:

0=CN — Q, в которой Q имеет вышеуказанные значения, причем имеющиеся в Q карбоксильная или оксигруппа защищены, подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы в которой R, R> и .R3 имеют вышеуказанные значения, с последующим выделением целевых продуктов или отщеплением защитных групп, если они имеются, или переводом полученных соединений в соль или эфир или амид известными приемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию изоцианата с кислотой проводят в присутствии небольшого количества основания, например замещенного имидазола, как катализатора.

3. Способ по пп. 1 и 2, отл и ч а ю щийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя.