Способ получения физиологически активных полимеров

 

(61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01.07.74 (21) 2039631/05 с присоединением заявки № (23) Приоритет (43) Опубликовано 25.07.76,Бюллетень № 27 (45) Дата опубликования описания 14.10.:6 (51) М. Кл.

С 08 Р 8/00

Гаауднрстнанный наннтат

6авата Инннатраа СССР аа данам нзабратаннй н атнрытнй (53) УДК

678.744,3 (088.8) Е. Ф. Панарин и М. В. Соловский (72) Авторы изобретения

-с 1

Институт высокомопекупярных соединений

ЛН СССР (71) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ПОЛ ИМЕИОВ

Изобретение относится к синтезу полимерных физиологически активных веществ.

Известен способ попучения физиопогически активных попимеров путем взаимодействия с карбоксипсодержащими цопимерами антибиотика певомицетина. В этом случае пекарственный препарат вкпючен в макромопекупу попимера посредством спожно-эфирной сьязи. Физиопогическая активность, в частности антимикробпая активность, таких попимеров проявпяется лишь опько после отщепления лекарственного вещества в ре зупьтате гидропиза спожно-эфирной свчзи, С цепью попучения физиопогически активных полимеров, обпадающих антимик- 15 робной активностью, предложен способ взаимодействия карбоксипсодержащих попимеров с 6-аминопенициппановой кислотой, что приводит к образованию полимерных пенициппинов, значительно более активных в от- рр ношении микробов (в том числе и пенициппиназопродуцирующих), чем исходная 6-ами нопенициппановая киспота.

В качестве карбоксилосодержащих попи меров испопьзуют сопопимеры Я и пирропидона с мапеиновым ангидридом, акри. повой, коричной, кротоновой и другими ненасыщенными карбоновыми киспотами, попиа" криповый ипи попиметакриловый ангидриды.

Взаимодействие карбоксипсодержащего попимера с 6-аминопенициппановой кислотой осуществпяется в среде органического растворитепя при температуре минус 10— о ппюс 5 С и присутствии третичного амина.

Попимерный пенициллин выдепяют путем осаждения или лиофипьной сушкой. Полученные полимерные пенициллины в виде сопи с органическим ипи неорганическим основанием хорошо растворяются в воде и активны в отношении стафипококков и других грампопожитепьных микроорганизмов. Значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) дпя попученных полимерных пенициллинов колеблется винтервале от 0,06 J/Mëдо l-5f/

/мп по отношению к ЫОРЬ16ососць QU гЕпб

209Р в зависимости от структуры попимера. Попученные попимерные пенициппины устойчивы к действию фермента пеницилпичазы.

Полимерные пенициллины обладают зна;6 чительной антимикробной активностью, не уступающей мономерным пенициллинам, в частности бензилпенициллину, и превосходящей активность 6-аминопенициллановой кислоты. Наприлер, минимальная концентрация щ вещества, подавляющая рост микроорганизма

Н,0.pд gUгВцБ209Р для полимерных пенициллинов, полученных х примерах 1 и 2, бензилпенициллина и 6-амикопенициллановой кислоты, составляеi L со-ветственно, мкг/мл:

@ 0,18-0,66., G,:. -. :-:>,6; !,:,,(;3,; 50-125.

Заказ 3733/321 Тираж 630 Подписное

ЦНИИПИ Государств нного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж "l5, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, ". Ужгород, ул. Проектная, Пример 1. 1 г сополимера винилпирролидона с кротоновой кислотой состава

2:1 растворяют в смеси 10 мл диметилформамида и 4 мл. хлороформа при нагрео вании, затем охлаждают до О и по каплям при перемешивании добавляют 0,5 мл триэтиламина и через 30 мин. вводят 0,35 мл этилового эфира хлоругольной кислоты.

Смесь перемешивают 40 мин, отделяют на фильтре выделившиеся кристаллы соляно- ® кислого триэтиламина и к охлажденному фильтрату прибавляют 0,78 г 6-аминопенициллановой кислоты и 0„" мл триэтиламина, смесь перемешивают 30 мин, затем добавляют еше 0,5 мл триэтиламина и пе- д ремешивание продолжают еше 3 час, постепенно повышая температуру до комнатной. Затем при интенсивном EIEpeMBIIIHBGHHH добавляют к реакционной смеси 20 млэтилового эфира. Полимер отделяют, промывают свежей порцией эфира и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают

1,37 r (65,7% от теоретического) голимера с иодометрической активностью 224 у /мг в пересчете на триэтиламмониевую соль кротонилпенициллина. Минимальная подавляющая концентрация против пенициллиноустойчивых стафилококков — 5 О ) / мл, в отношении ЫарЪ.aureus 209P — 0„24 /мл.

Пример 2. 1,90 г. сополимера винилпирролидона с хлорангидридом метакриловой кислоты состава 4-1 растворяют в 5 мл диметилформамида, охлаждают до о

О и добавляют 1 r 6-аминопенициллановой кислоты и 1,7мл триэтиламина в 15 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 2 час при О, фильтруют, к фильтрату по каплям при перемешивании добавляют 25 мл диэтилового эфира. Полимер выделяется в виде липкой массы, его промывают ацетоьом, растирают в сухом диэтиловом эфире и сушат в вакууме. Получают 2,3 г {84% от теоретического) голимера с иодометрической активностью 95 Я / м в пересчете на триэтиламмониевую соль метакрилоилпенициллина. >0K против

ЬВО.1 Ь.олп еи 209F составляет 0,6 /мл.

Пример 3. По методу, описанному в примере 1, из 2,6 г сополимера ви- @> нилпирролидона с кротоновой кислотой состава 10:1 и 0,68 г 6-аминопеницилланоСоставител

Редактор О. Степина Т<.-.хред О. в..-,й кислоты лл:,: «mow 3,25 r (90% от те.: пе".-.-1ескогоД! полимера с чодометрической активностью 3.50 /мг. МПК в отношении ь|а.уй.ыл ам 209Р 0,18 if /мл.

Пример 4. По методу, описанному в примере 1, из 1 г согопимера винилпирролидона с о-винилфеноксиуксусной кислотой состава 3:1 и 0,62 г 6-аминопенициллановой кислоты в присутствии триэтиламина и изобутилового эфира хлоругольной

:; -слоты получают 1,2 г (7 2% от теоретического) пол:мера с идометрической активностью 440 /мл, Пример 5, GÄ..i г полиакрилового ангидрида растворяют в 10 мл диметилформамида, зат,:л:-. добавляют 0,8 г 6-аминопенициллановой кислоты„ 1 :лл триэтиламио на и перемешивают 24 час гри Π— 5 С, после чего в реакционную массу добавляют ло каплям 10 мл диэтилового эфира, выделившийся полимер растворяют в 5 мл диметилформамид .:, н осажд oò эфиром. I.oëè мер отделяют на фильтре, i èòó÷àþò 0,85 r (58,5% от теоретического) полимера с иодометрической активностью 100 3 /мг в пересчете на триэтиламониевую соль акрил оилпенипиллина.

Формула изобретения

Способ получения физиологически активных иолимеров путем взаимодействия модифицирующего агента с карбоксилсодержашимиполимерами, отличающийся тем, что, с целью получения полил еров, обладающих антимикробной активностью, в ка- естве модифицирующего агента исгользуют

6- аминопенициллановую кислоту. ь В. Мкртычан

Дуговая Корректор С. Болдижар