Способ получения производных пиридазона

 

(6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 20.02. 73 (21) 1886703/04 (51) М. Кл.

С 07 Э 237/06 (23) Приоритет (32) Госудврствеииьа комитет

Соввтв Министров СССР оо делам изаоретений и откроющей (31) (332 (43) Опубликовано 25.10.76. Бюллетень Ме 39 (45) Дата опубликования описания18.02.77 (53) УДК 547.852.2..07 (088.8) V. ностранцы

Антал Фрис и «Дьердь Чермель (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

\ и

Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра Р1 (БНР, (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДАЗОНА

Предлагается усовершенствованный способ получения производных пиридазона обшей формулы 1

Х где Х и т - атом галогена нлн тО аминогруппа, причем, по меньшей мере, один из Х и. т обозначает атом галогена и и и - одинаковые или различные, атом водорода или галогена, алкил с 1-6 15 атомами углерода, алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, нитро-, амино- или окси» группа, которые обладают биологической активностью.

Известны различные способы получения, N проиэводньи пиридазона. Так, известен способ получения производных пиридаэона взаимодействием а, р -днгалоид-, P -формилакриловой кислоты с производным арилгндраэина в водной среде в присутствии И минеральной киолоты, рбразунмцийся соответствуюцнтй гидраэон циклиэуют при действии концентрированной серной кислоты. Од нако необходимый для осуществления известного способа свободный арилгидразин сложно получать, кроме того, трудно выделять целевой продукт.

Целью изобретения является упрощение процесса.

:-. та цель достигается тем, что в качестве производного арнлгидраэина используют его щелочную соль сульфокислоты.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 заключается в том, что о(., «Ь -дига оид- Р -формилакриловую кислоту подвергают взаимодействию с щелочной солью сульфоки лоты общей формулы 2 где Йт и Н имеют указанные значения

l4 e — щелочной металл, в водной среде в присутствии минеральной кислоты с последующей циклизацией образующегося гидраэона при пом nlIH концентрированной минеральной кислоты. При необходимости образующееся соединение общей формулы 1, где X. и Ч вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с аммиаком в о расплаве карбамида при 140-170 С. ю

Желательно в качестве исходного соединения применять *, P -дигалоид-формилакриловую кислоту, в которой два галоида различны, например 2-хлор-3-.

-бромформилакриловую кислоту.

Пример 1. 69,5 r (0,256 гемоль ) калиевой соли tl-нитрофенилгидразинсульфокислоты и 54,7 r (0,256 г;клоль) 2-хлор

-3-бром-3-формилакриловой кислоты раствор-4 0 ряют при перемешивании в 400 мл воды.

Реакционную смесь нагревают до 55-60 С и к раствору добавляют 22 мл концентри- рованной соляной кислоты. Желто-оранжевую суспензию перемешивают в течение 25 о

1 час при 60 С, а затем в течение 3 час при 80 С, после чего охлаждают, фильтруют, промывают водой и сушат. Получают

82, 3 г tl -нитрофенилгидразон-2-хлор-3

-бром-3-формилакаиловой кислоты. Выход 30

92,5%, т.пл. 241 С.

В полученный фенилгидразон (40 г

0,115 моль) добавляют 200 мл концентри, рованной серной кислоты и переьлешивают при комнатной температуре 5 час. Смесь З5 выливают на лед, осаждается твердое веще- ство, его фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 21,6 г, 5-бром-4-хлор-2-(4-нитрофенил) «3 (2Н)-пиридазинона, выход 57%, т.пл 222 С. 40

Пример 2. 25 r.- (0,111 г1моль йатриевой соли и-толФлгидразинсульфо- кислоты и 23,8 г (О,ill гэмоль) 2-хлор», -3-бром-3-формилакриловой кислоты суспен- дируют в 160мл воды. При перемешивании смесь нагревают!до 60 С, образуется осадок желтого цвета, затем перемешивают в о течение 1 час при 60 С и добавляют .12 мл концентрированной соляной кислоты. щ

Реакционную массу пеоаемешивают в течение 5 час при 80-90 С, затем охлаждают, ю фильтруют, промывают(водой и сушат. При этом получают ÇÇ,Х г 5-бром-4-хлор-2-(n, талип)-3 (2H) -пиридазинона, т. пл. 55

136-138 С, выход 99,7%.

Пример 3. 30,5 r (0,104г моль) калиевой соли 3,4-дихлорфенилгидразинсульфокислоты и 22,2 г (0,104 г моль) 2-хлор-3-брам Э формилакриловой кисло- Е

4 ты растворяют в 160 мл воды, перемешио вая при 60 С.

B раствор добавляют 10 мл концентри- рованной соляной кислоты, затем нагревао

1 ют его до 80-85 С и эту температуру поддерживают в течение 5 час. Плотную суспензию желтовато-песочного цвета охлаждают, продукт фильтруют и высушива- ют. Получают 31,2 г -бром-4-хлор-2»

-(3,4-дихлорфе нил)-6 (2 -пирида зин он а, выход 84,5%, т.пл. 200-202 С.

Пример 4. 30 г (0,104 г.моль) натриевой соли и -бромфенилгидразинсульфокислоты и 22,2 г (0,104 г.моль)

2-хлор-3-бром-3-формилакриловой кислоть

|растворяют в 160 мл воды при 60 С. Ъ чистый раствор добавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную о смесь нагревают до 80 С и поддерживают при этой температуре в течение 5 час, желта суспензия при нагревании окраши-. вается в песочный цвет. Ее охлаждают, продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают, Получают 35 г 5-бром-4-хлор-2-(и-бромфенил)-3 (2Н)-пиридазинона, выход 81,9%, т.нл. 174-175 С

Пример 5. 1,7 r (0,01 гемоль) 2, 3-дихлор-3-формилакриловой кислоты и

3 r (0,0102 r.ìînü) калиевой соли 3,41 -дихлорфенилгидразинсульфокислоты при пе-, ремешивании растворяют в 16 мл воды при о

60 С, После растворения добавляют в реакционную смесь 1 мл концентрированной соляной кислоты. Затем нагревают ее до о

80-85 С и поддерживаюг эту температуру в течение 5 час, Плотнуюсуспензиюохлаждают, фильтруют, осадок промывают водой и высушивают. При этом получают 3,07 r

4, 5-дихлор-2-(3,4-дихлорфенил) --3- (2Н)-пиридазинона, выход 99%, т.пл. 196 С.

Пример 6. 2,9 г {0,0136г.моль)

2-бром-3-хлор-3-формилакриловой кислоты и 3,32 г (0,0136 r.моль) моногидрата .калиевой сали фенилгидразинсульфокислоты растворяют в 40мл воды при 60 С. К реакционной смеси добавлярт 1,5 мл конценч рированной соляной кислоты, желтую суспено зию нагревают до 80 С и в течение 3 час, перемешивают при этой температуре.

После охлаждения продукт фильтруют, промывают водой и высушивают. При этом получают 3,3 г 4-бром-5-хлор-2-фенил-3 2Н ядразинона, выход 85,2.л, т.пл.

152 С.

Пример 7. 2,58 г (0,01г моль}

2,3-дибром«З-формилакриловой кислоты- и

2,49 г (0,0102 г.моль) моногидрата кала евой соли фенилгидразинсульфокислоты о растворяют в 16 мл воды при 60 С. В ре533337

5 акционную смесь добавляют 1 мл. концент рированной соляной кислоты, нагревают ее до 80-90 С и эту температуру поддерживают в течение 3 час. Суспензию песочно го цвета охлаждайт, продукт отфильтровы- 5 вают, промывают водой и высушивают. При этом получают 3,1 г 4,5-дибром-2-фенил -3(2Н)-пиридазинона, выход 93%, т,пл. 43 С.

Пример 8. 3,06г(0,01025г моль) f6 калиевой соли фенилгидразинсульфокислоты и 2„61 - (0,0125 г моль) 2-хлор3-бром-3 формилакриловой кислоты растворяют в 20 мл воды при пепемешивао нии, нагревают до 60 С и получают чистый И раствор, При атой температуре добавляют

1 4 мл концентрированной соляной кислои о ты и нагрева|от смесь до 80 С. При этой температуре производят перемешивание в течение 3 час. Плотную песочного цвета 20 суспензию охлаждают, продукт фильтруют, промывают водой и высушиващт. Получают

3,23 r 5-бром-4-хлор-2=феннл-3(2Н3-Жфидазинона, выход 92%, т.л. 156-157 С.

Пример 8. 20 г (0,0565г.моль).

G-бром-4-хлор-2-(3,4-дихлорфенил)-3 (2Н1

-пиридазинона и 20 г.карбамида расплаво ляют при 160-170 С, затем при 150- о

160 С в реакционную смесь постепенно,в течение 5 час вводят газообразный аммиак. Ж

После отключения потока аммиака осторожно добавляют 60 мл воды и реакционную смесь поддерживают в течение 1 час при температуре кчпения. Затем отфильтровывают и сырой продукт кипятят с 60 мл беизола (1 час) и охлаждают. После этого продукт фильтруют, промывают и сушат, получают

12,5 г 5»амино-4-хлор-2-:(3,4-дихлорфенил)-3 (2Н3-пиридазинона, выход 75,1%, т.пл. 271 С, Пример 10. 20 г (0,0604гимоль)

5бром-4-хлор-2-(и-бромфенил) -3 (2Н j-пиридазинона и 20 г карбамида расплавляют при 160-170 С. После полного ; weil> р

:ленного расплавления в течение 5 час при

:150-160 С в реакционную смесь вводят газообразный аммиак при непрерывном пе ремешивании. Поток газа прерывают и смесь вместе с 60 мл воды в течение ии

:1 час нагревают до температуры кипения, При этом образуется суспензия песочного цвета, которую отфильтровывают в горячем виде и промывают теплой водой. Мокрый продукт вместе с 60 мл воды кипятят в @ течение 1 час, затем охлаждают, фильтру-! ют, промывают и высушивают. Получают

- 3.4Ä г 5.-амино4-хлор-2- (д -бромфенил)4-3 2HJ-ниридазинона, выход 85,7%, т.пл

308 С, 60

П р к м е р 11. 20 r (0,0604гпмоль)

5-бр ол1-4-хлор-2- (Л -нитр офенил) -3 (2 Н|-пиридазинона и 40 г карбамида расплаво ляют при 170-180 С. При перемешиванки о ,в -.ечение 6 час при 150-160 С постепенt но вводят газообразный аммиак. Затем по-4 дачу аммиака прекращают и в реакционнук смесь добавляют 100 мл горячей воды. ,Смесь нагревают в, течение 1 час до тем,пературы кипения, после чего фильтруют ! в горячем состоянии и осадок промывают ,теплой водой. Мокрый продукт с 60 мл бензола,подвергают кипячению в течение

1 1 час, затем охлаждают, фильтруют, промывают и высушивают. Получают 11>3 г 5мино-4=хлор-2- (tl -нитрофекил)-3 (2Д l1

-пиридазкнона, выход 69,4%, т пл. 337 С.

Пример 12. 3,3 r (О 0116 гпмоль)

:,Б-хлор-4-бром-2-фоиил-о о 2Н Х-пирипииииоо на и 5 г карбамида плавят при 170-180 g:

При медленном перемешивании в течение

5 час ввсдят газообразный аммиак. Затем в реакционную смесь добавляют 15 мл го, рячей воды и кипятят в течение 1 час. В ,горячем состоянии фильтруют и продукт про1 мывают теплой водой, Затем вместе а 20 г. бензола нагревают и течение 1 час до темФ пературы кипения, .поспе чего суспензкю ох- лаядают и фильтруют, Пс чучают 2 2 г 5 -амико-4-бром-2-фенил=3 (2Н)-пкридазкнона, I ,Пример 2 3, Смесь 10 г (0,0335 г*мольГ5-бром";хлор-2-(73 -то лил) 3 2Я)-пиридазинона- и 10 r карбамида о

1кагревахот до 160:-170;С до ее расплавления и образования раствора, Затем постепекl но в течение 5 час вводят газообразный аммиак. После прерывания газового потока в реакционную смесь медленно добавляют

30 мл горячей воды. Затем кипятят в тече1ние 1 час и фильтруют в горячем состоянии

Мокрый продукт с 30 мл бензола кипятят в течение 1 час, затем охлаждают, фильтруют, промывают и высушивают. При этом полу,чают 5,4 г 5-амико-4-хлор-2- (т -толил)-3 (2Н)-пиридазинона, выход 68,7, т.пл.232 С.

П- р и м е р 14. 20г, (0,07г.моль)

5-бром-4-хлор-2-фенил-3 (2 Н ) -и иридазинона и 20 г карбамида расплавляют при 160о, 170 C после чего в течение 5 час вводят; газообразный аммиак, затем добавлчют 50 мл горячей воды и кипятят в течение !

1 час, Сырой продукт суспендируют в 60 W, бензола и суспензию нагревают в течение !

t2, час до температуры кипения, затем охлаждают, фильтруют, промывают 10 мл бензола и высушивают. При этом получают

12,9 г 5-амино4-хлор-2-фенил-3 2Н)-пири дазинока, выход 83%. т.пл. 206-207 С.

533337

%1

NH — ÈÍ-5 О,M8, Составитель Т. Якунина

Редактор О. Кузнецова Техред М. Ликович Корректор ц »опотовская

Заказ 5438/188 Тираж 575 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 15. Полученный по приме- ру 14 ббнзольный раствор высушивают па- ром, После перекристаллизации твердого осадка (2,6-2,7 г) получают 2,2 - 2,3 г. белого 5-бром-4-.амино-2-фенил3 (2Н) о, пиридазинона, т.пл. 127 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиридазона общей формулы 1

Где Х или У атом галогена или ами ногруппа, причем, по меньц|ей мере, один щ из > и Y обозначает атом галогена; к и и — одинаковые или различные, 1 аТоМ водорода KTIH галогена, алкил с 1-6 атомами углерода,,алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, нитро-, амино- или окси- 25 группа,! взаимодействчем Н, P - дигалоид- P -формилакриловой кислоты с производным арилгидразина в водной среде в присут8 ствин минеральной кислоты, с последующей циклизацией образующегося гидразона при помощи концентрированной минеральной кислоты, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве производного арилгидразина используют его щелочную соль сульфокислоты общей формулы 2 где Р и Й > имеют указанные значения

МЕ -щелочной металл, и при необходимости образующееся соединение обшей формулы 1, где Х и f - атом галогена, подвергают взаимодействию с аммиаком в о расплаве карбамида при 140-170 С.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве исходного соЕдинения применяют 4, Р -дигалоид-формилакриловую кислоту, в которой два галоида различны, например 2-хлор-3-бромформилакриловую кислоту.