Способ получения производных бис (бензамидо)бензойной кислоты
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских Социалистических Республик (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 26.03.74 (21) 2008059/04 (23) Приоритет — (32) 27.03.73 (31) 34152/73 (33) Япония Опубликовано 30.05.77. Бюллетень ¹ 20 Дата опубликования описания 23.07.77 (51) М. Кл.г С07С 103/30 Государственный комите1 Свеета й1инистрав СССР оа делам изобретений и открытий (53) УДК 547.582.4 (088.8) (72) Авторы изобретения Иностранцы Такаси Мори, Сакае Такаку, Есиеки Осуги, Такаси Мацуно и Coro Томидзава (Япония) Иностранная фирма «Чугай Сейяку Кабусики Кайся» (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БИС(БЕНЗАМИДО) БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ Нг1 1 1ЧНг C0R, ОВг соон Ш ! ОН 02, Г0% - —, унсо — Ф сов Изобретение относится .к способу получения новых производных бис(бензамидо) бензойной кислоты, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известен общий способ получения амидов карбоновых кислот ацилиро ванием аминов карбоновыми кислотами или их производными (1). На основе известного способа предлагают получать новые соединения — поризводные бис(бензамидо) бензойной,кислоты общей формулы где R> — гидроксил, низший алкоксил или аминогруппа; R> — водород, ацил или низший алкил, обладающие ценными биологически активными свойствами. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы где R имеет указанные значения, ацилируют карбоновой кислотоц общей формулы 10 где R имеет указанные значения, илп функциональным производным этой кис20 лоты в среде инертного растворителя в присутспвии основания при температуре от — 10 до +50 С, преимущественно при температуре 0 — 20" С. В качестве растворителя а процессе по 25 п,сдлагаемому способу используют преимущественно воду, бензол, толуол, тетрагпдрофура, дпэтиловый эфир, дпоксан, диметилформамид, хлороформ, хлористый,метилен, ацето560530 нитрил, ацетон, четыреххлористый углерод, этилацетат и их смеси. В качестве основания целесообразно использовать ацстаты калия, натрия или кальция, карбонаты натрия или калия, гпдроокись «агрия плн третичные амины, например пиридин, триэтила мин, диметиланплин или николин. В качестве исходных соединеный общей формулы II могут быть использованы, например, 3,5-диаминобензойная кислота, 3,4-дпампнонобензойная кислота, 2,4-диаминобензойная кислота, 2,5-диампнобензойная кислота и алкиловые (С; — С4) эфиры диаминобензойной кислоты, например метиловый эфир 2,4-диаминобензойной кислоты, этиловый эфир 2,4-днам иноб"-нзойной кислоты, бутиловый эфир 2,4-диаминобензойной кислоты, метиловый эфир 3,5-диаминобензойной кислоты и 2,4-дпаминобензамид и 3,5-диаминобензамид. Исходные карбоновые кислоты общей формулы III пли их функциональные производные вкл|очают в себя, например, салициловую кислоту, 2-алкокси (Ci — С.,) бензойные кислоты, например 2-метоксибснзойную кислоту, 2-этокснбензойпую,кислоту и 2-бутоксибензойную кислоту; 2-ацплоксп (Ci — Ci) бензойные кислоты, например 2-ацетоксиоензойную кислоту, и соответствующие галоидангидриды, сложные эфиры, ангидриды указанных кислот. Пример 1. Раствор 17,5 r хлористого 2-ацетоксибензоила в 20 мл диоксана добавляют в один прием .к смеси 4,6 г 3,5-диаминобензойной кислоты, 15,3 г ацетата калия и 80 мл воды при перемешивании и температуре 0 — 5 С. Перемешивание затем продолжают в течение 1 час, а затем при комнатной температуре — 30 мин и при 50 С вЂ” 30 мин. Полученную реакционную смесь добавляют к 200 мл холодной разбавленной соляной кислоты и отделяют нерастворившееся вещество. Это вещество растворяют в 100 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия, раствор обрабатывают активированным углем и подкисляют соляной кислотой до рН 3 — 4, в результате чего в осадок выпадают кристаллы. Эти кристаллы отделяют фильтрованием и промьгвают водой. При перекристаллизации из смеси метанола и воды получают 7,2 г 3,5-бис(салициамидо) бензойной кислоты с —... пл. 305 — 308 С. Выход 61%. Вычислено, %; С 64 3; Н 4,1; N 7,1. C25H38N2O8 Найдено, %: С 64,5; Н 4,1; N 7,1. Пример 2. Раствор 17,2 г хлористого 2-ацетоксибензоила в 20 мл диоксана добавляют в один прием .к смеси 4,6 r 3,4-диаминобензойной кислоты, 15,5 г ацетата калия и 70 мл воды при перемешивании и температуре 0 — 5 С. Перемешивание продолжают при этой температуре 30 мип. Затем к смеси добавляют раствор 1 г хлористого 2-ацетоксибензоила в 3 мл диоксана. Полученную смесь перемешивают при,комнатной температуре 30 мин, а затем при температуре 50 С 30 мин. Реакционную смесь добавляют к 200 ., л холодной разбавленной соляной кислоты и отделяют нерастворившуюся смесь масла и порошкообразного твердого вещества. Эту смесь растворяют примерно в 100 мл 1 н. водного раствора гпдроокиси натрия, раствор обрабатывают активированным углем и подкисляют до осаждения кристаллов, которые отделяют фильтрованием и промывают водой. При перекристаллизации из смеси диоксана с водой получают 6,8 r 3,4-бис(салициламидо) бснзойной кислоты с т. пл. 305 — 307 С (ра;ложение) . Выход 58%. Вычислено, %: С 64,3; Н 4,1; N 7,1. С28Н88:" гО8. Найдено, %: С 64,4; Н 4,1; V 68. П р и м с р 3. Смесь 3,32 r метилового эфира 2,5-дна минобензойной кислоты, 5,8 мл триэ илампна ii 20 мл тетрагидрофурана по кап;»;:,,1oáàâëÿþò в течение 30 мин к раствору хлористого 2-ацетоксибензоила в 160 мл тетрагндрофурана, перемешивая при температуре 5 — 10"C. По окончании добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, а затем выливают,в 500 мл смеси льда с водой, в результате чего в осадок выпадают кристаллы. Отделенные фильтрованием кристаллы промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллпзации из этилацетата получают 8,1 г метилового эфира 2,5-бис(2 -ацстоксибензамидо) -бензойной кислоты с т. пл. 170 — 171 С. Выход 83%. Вычислено, %. С 63,7; Н 4,5; N 6,7. С,-H.. N2О8. Найдено, %. С 63,5; H 4,6; N 5,7. Пример 4. Смесь 6,64 г метилового эфира 2,4-диаминобензойной кислоты, 11,5 мл триэтиламина и 50 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют .прн перемешивании в течение 0,5 — 1 час к раствору 17,4 г хлористого 2-ацетоксибензоила при температуре 5 — 10 С. Перемешивание продолжают 2 час при комнатной температуре, после чего реакционную смесь выливают в 1,5 л разбавленной соляной кислоты для осаждения кристаллов. Эти кристаллы выделяют фильтрованием, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 15 r метилового эфира 2,4-бис- (2 -ацетоксибензамидо) -бензойной кислоты с т. пл. 143 — 145 С. Выход 87%. Вычислено, %: С 63,7; Н 4,5; N 5,7. С 8Н-я 12О8. Найдено, % . С 63,5; Н 4,3; N 5,6. П,з и м е р 5. В 250 мл тетрагидрофурана р":,створяют 2 г 2,4-,диаминобензамида и ,7 мл триэтплампна, к раствору по каплям з течение 1 час доба вляют 4,5 г хлористого 2- icT0Kci бензоила, см "сь перемешивают 1 час при комнатной температуре и выливают в 1,5 л разбавлен" îé " соля,ной кислоты для осаждения кристаллов. Полученные кристал560530 55 65 лы выделяют фильтрованием, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси диметилформамида с водой. Получают 4,1 г 2,4-бис- (2 -метоксибензамидо) -бензамида с т. пл. 270 — 272 С (разложение). Выход 83% Вычислено, %: С 65,9; Н 5,1; N 10,0. С23 «39 13 - 5. Найдено, %. С 65,7; Н 5.,3; N 10,1. II р и м е р 6. B 40 мл тетрагидрофурана растворяют 4,35 г хлористого 2-ацетоксибензоила и к раствору добавляют 1,5 г 3,5-диаминобензамида. К реакционной смеси IIQ каплям при перемешивании добавляют в течение 1,5 час раствор 3,08 мл триэтиламина в 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре,и перемешивание при той же температуре продолжают в течение 2 час. Полученную реакционную смесь .выливают в 300 мл холодной разбавленной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Отделенный органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизацпи остатка из бензола получают 2,1 г 3,5-бис-(2 -ацетоксибензамидо) -бензамида с т. пл. выше 105 С (разложение) . Выход 77%. Вычислено, %: С 63,2; Н 4,5; N 8,8. С25Н39Х307. Найдено, %: С 63,0; Н 4,4; N 8,6. Пример 7. Раствор 16,2 г хлористого 2-метоксибензоила в 40 мл .диоксана по каплям:при перемешиванин и температуре 0 — 5 С добавляют к смеси 4,6 г 3,5-диаминобензойной кислоты, 15,3 г ацетата калия и 70 мл воды. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 час, а затем при температуре 50 С еше 1 час. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 100 мл разбавленной соляной кислоты для осаждения кристаллов. Эти кристаллы выделяют фильтро ванием, промывают водой и перекристаллпзовывают из этанола. Получают 6 г 3,5-бис-(2 метоксибензамидо) -бензойной кислоты с т. пл. 253 †2 С. Выход 82%. Вычислено, %: С 65,7; Н 4,8; N 6,7. C23I 13eN2O6. Найдено, %: С 65 5; Н 4,9; N 6,5. П р и м ер 8. К смеси 4,9 г 2,4-диаминобензойной кислоты, 12 r а IцIеeтTа тTа нHа тTIрIIиttяt, 90 мл хлористого метилена и 90:мл воды добавляют при перемешивании и температуре от — 5 до — 10 С 19,2 г хлористого 2-ацето ксибензоила и перемешивание продолжают при температуре от — 5 до — 14 C еше 4 час. Выпавшие в осадок .кристаллы отфильтровывают, промывают,водой и хлористым метиленом, а затем тшательно смешивают с 70 мл метанола. К смеси добавляют 30 мл воды и выдерживают се для осаждения кристаллов. Последние отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из 90% водного метанола. Получают 7,5 г 2,4-бис-(2 -ацетоксибензамидо)-бензойной кислоты с т. пл. 194 — 195 С. Выход 85%. Вычислено, 9.. С 63,0; Н 4,2; N 5,9. С25Н381ч 208. Найдено, %: С 627; Н 4,1; N 69. Пример 9. По методике, описанной в примере 1, 2,4-диампнобензойную кислоту ацилируют хлористым 2-этоксибензоилом. Получают 2,4-бис- (2 этоксибензамидо) -бензойную кислоту с т. пл. 225 — 226 С. Выход 83%. Вычислено, %. С 67,0; Н 5,4; N 6,3. С25 1421 2 - 6 Найдено, %: С 66,7; Н 5,5; N 6,0, Пример 10. По методике, описанной в примере 5, 3,5-диаминобензамид ацилируют хлористы,1 2-ilетоксибензоплîM и получают 3,5-бис- (2 -метоксибензамидо) -бензамид с т. пл. 226 — 227 С. Выход 74%. Вычислено,",,t .С 65,9; Н 5,1; N 10,0. C23II39N3О5. Найдено %: С 65,5; Н 5,3; Х 10,1. П р и i1 е р 11. По методике, описанной в i1ýtt5Iåðå 6, этиловый эфир 2,4-диаминобензойной кислоты ацилпруют хлористым 2-ацетоксибензоилом и,получают этиловый эфир 2,4-бпс- (2 -ацетокспбензамидо) -бензойной ки слоты с т. пл. 154 — 155 С. Выход 74%. Вычислено, %. С 64,3; Н 4,8; N 5,6. С27Н42К208. Найдено, %: С 64,4; Н 4,9; N 5,5. Пример 12. По методике, описанной в примере 6, этиловый эфир 2,4-дпаминобензойной кислоты ацилпруют хлористым 2-бутоксибензоилом и (получают этиловый эфир 2,4-бис(2 -бутокспбензамидо) -бензойной кислоты с т. пл. 134 — 136 С. Выход 45%. Вычислено, %. С 69,9; Н 6,8; N 5,3. Сз1H54N206. Найдено, %: С 70,0; Н 6,8; N 5,3. Пример 13. По методике, описанной в примере 6, бутиловый эфир 2,4-диаминобензойной кислоты ацилпруют хлористым 2-ацетоксибензоплом и получают бутиловый эфир 2,4-бис-(2 -ацетокспбензамидо)-бензойной кислоты с т. пл. 149 — 152 С. Выход 83 79. Вычислено, %: С 69 9; Н 6 8; N 5,3. Сз1Н54М206. Найдено, %: С 70,0; Н 6,8; N 5,3. Пр и м е р 13. По методике, описанной в примере 6, бутпловый эфир 2,4-диаминобензойной кислоты ацилируют хлористым 2-ацетоксибензоплом и получают бутиловый эфир 2,4-бис- (2 -ацетоксибензамидо) -бензойной кислоты с т. пл. 149 — 152 С. Выход 83%. Вычислено, %: С 65,4; Н 5,3; N 5,3. C29H46N208. Найдено, %: С 65,7; Н 5,2; N 5,3. 560530 ой СО011 ! ОН2 ОВ 2 СО1ЧН 1ЧНСО сов Н21 %72 СОР,. где Ri имеет указанные значения, Составнзель Н. Садовникова Редактор Т. Никольская Техред О. Тюрина Корректор Л. Котова Заказ 1389/13 Изд. № 505 Тираж 560 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Пример 14. По методике, описанной в примере 6, метиловый эфир 2,4-диаминобензойной кислоты ацилируют хлористым 2-этоксибензоилом и получают метиловый эфир 2,4-бис- (2 -этоксибензамидо) -бензойной кислоты с т. пл. 199 — 200 С. Выход 47 о во Вычислено, /о. С 67,5; Н 5,7; N 6,1. С26Н441ч206. Найдено, %: С 67,5; Н 5,5; N 6,0. Фор мул а,изобретения 1. Способ получения производных бис(бензамидо) бензойной кислоты общей формулы где R> — гидроксил, низший алкоксил или аминогруппа; R2 — водород, ацил илп низший алкил, о т л и ч а ю щ,и и с я тем, что соединение общей формулы ацилируют карбоновой кислотой общей формулы где К2 имеет указанные значения, или функциональным производным этой кислоты в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от — 10 15 до +50 С. 2. Способ по п. 1, о тл ич а ю щи йс я тем, что в качестве инертного растворителя в процессе используют воду, бензол, толуол, тетрагпдрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, ди20 метилформамид, хлороформ, хлористый метилcí ацетонитрил, ацетон, четыреххлористый углерод, этилацетат или,их смеси. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 0 — 20 С. 25 4. Способ по и. 1, о тл и ч а ю шийся тем, что в качестве основания в процессе используют ацетаты натрия, калия или кальция, карбонаты натрия или .калия, гидроокись натрия илп третичные амины, например пиридин, три30 этиламин, диметиланилин или пиколин. Источники информации, принятые во вни мание при экспертизе изобретения. 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., «Мир», 1973, ч. II, с. 384 — 393.
