Способ получения конденсированных трициклических производных имидазола или их солей

 

на)н тжтюнтнО "техняческэФ ибяио;Qjт » MBA (») 575031

Оп ИСАН

И -Е

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22} Заявлено 19.06.74 (21) 2037339/04 (23) Приоритет — (32) 20.06.73 (3}) Н1 — 509 (33) ВНР (43) Опубликовано 30.09.77. Бюллетень № 36 (45) Дата опубликования описания 29.09.77 (51) М. Кл. С07 D 513/16

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (53) УДК 547.785.5 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

-,Кальман Хидег, Ольга Ханковски, Ева Палоши, Дье1)дь Хайош и Ласло Спорни (BHP) Иностранное предпри)п ие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ" (ВНР) (71) Заявитель (S4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ))+ (сн,}„s)) ! н

15 ГЗ-(с,). н,с (сн,)„!

20 где R) — водород или гидроксил; и =,m — 0,1 или 2;

1

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств.

Известно взаимодействие 2-меркаптобенэимидазола с дихлорэтаном в присутствии щелочи в изопропаноле с образованием 2, 3 - дигидротиаэоло (3,2-а) бензимидазола (1) .

Цель изобретения — синтез новых производных имидазола, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.

Эта цель достигается предлагаемым способом получения конденсированных трициклических производных имидазола общей формулы

А — группа формулы — CR2=C}. — CR3Z9 где, Q u Z — независимо друг от друга азот или метилен, Rq — водород или гидроксил, R3 — водород, аминотруппа или группа формулы — СН вЂ” CR4 — CR =CH —, где R4 и R> — водород, хлор или метил, при условии, если n = m и R, имеет указанные значения, то R4 — хлор, à Rg — водород, если n=1, m=0 и R)— водород, то R4 — водород или метил, à Яе — хлор или метил, }т} или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы где А и и имеют указанные значения, взаимодействует с соединением общей формулы

ХСН2 CHRIS СНЯ7,где Х вЂ” хлор или бром;

Rg — водород;

575031

R7 — группа формулы — (CH, )mX, где Х и

m имеют указанные значения, или й, + й,— кислород, в органическом растворителе в присутствии щелочи при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Пример 1, Получение 4, 5 - дигидро - 1Н, ЗН"

- 1, 4. тиазепино - (4,3-а) бензимидазола.

К раствору 16,4 г (0,1 моль) 2-меркаптометилбензимндазола в 100 мл метанола прибавляют 10

11,2 г (0,2 моль) гидрата окиси калия, растворенного в небольшом количестве метанола, а затем

15„7 г (0,1 моль) 1,3-хлорбромпропана. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч.

Отделяют образовавшиеся неорганические соли и про-16 мывают небольшим количеством спирта. Фильтрат, объединенный с промывной жидкостью, упаривают в вакууме досуха н получают 15„1 r (74%) целевого ве- . щества с т.пл. 155 — 157С (здесь и далее скорость нагревания 4 С в 1 мин). 20

Найдено,%: С64„55; Н 5,55: и 13,15; 8 15,44 l l H1 2 > >2 12

Вычислено,%: С 64,67; Н 5,92; N 13,17;

S 15,70.

Пример 2. Получение хлоргидрата 4, 5 - 25

-дигидро - 1Н, 3Н - 1,4 - тиазепино (4,3-а) беизнмидазопа.

Полученное в примере 1 основание растворяют в 10-кратном количестве смеси этанол-ацетон (4:1), затем доводят соляной кислотой до рН3. 30

Выделившуюся соль отфильтровывают, промывают, сушат, т.пл. 172 — 174 С.

Найдено,%: С 54,66; Н 5,50; N 11,90; S 13,25;

С1 14,44

С11Н12М2 НСВ

Вычислено,%: С 53,88;

S 13,32; Cf 14,73.

П р и M е р 3. Получение 3, 4 - дигидро - 3окси - 7, 8 - диметил - 2Н - 1, 3 - тиазино (3,2-а) бензимидазола.

17,8 г (0,1 моль) 2 - меркапто - 5, 6 - диметилбензимидазола суспендируют в 150мл этанола и добавляют раствор 4,0 r (0,1 моль) гидрата окиси натрия в 10 — 15 мл воды, добавляют 8,2 r (0,1 моль) эпихлоргидрина и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Далее смесь обрабатывают как в примере 1 и получают 20,3 г (87%) целевого вещества с т.пл. 266 — 267 C.

Н айдено %: С 61,56; Н 6,13; М 12,00;

S 13,36

С! 2 Hl 4 N2 0$

Вычислено,%: С 61,51; Н 6,02 N 11,96;

S 13,69.

Спектр ЯМР (в трифторуксусной кислоте) содержит сигналы: 7,48 (бН, S,— (СНЗ) 2); 6,20 (2Н, m,: N CH2 — СН CH2 — S ); 5 30 5 50 (2Н, m, .

К вЂ” СН2 — CH — СН2 — S — ) 4 65 — 4 85 (1Н> m,:

N — CH,— CH — СН2 — S — ); 2,50 (1Н, S, ароматический протон); 2,58 (1Н, S, ароматический протон).

Пример 4. Получение хлоргидрата 3, 4дигидро - 3 - окси - 7, 8 - диметил - 2Н - 1, 3-тиазино (3,2-а) бензимидазола.

Синтез проводят аналогично примеру 3, полученное соединение обрабатывают как в примере 2, т.пл. 272 — 274 С.

Найдено,%: С 53,24; Н 6,01", N 10,54; $12,07;

Cf 13,14

С12 Н14N20S ° НСь

Вычислено,%: С 53,23; Н 5,58 - N 10,35;

S 11,84; С113,10.

В таблице приведены соединения, полученные аналогично примеру 1, тогда как их соли получают аналогично примеру 2.

Г4

С чФ

Ch

С/)

»(СО (4 г

«»

С(Ъ

» ° чФ (/ъ Ф

«Ч (О (Ъ

»(5

О\ (/Ъ

СЧ"

° «»

00 (О О Ф (/ъ

° «ч

00 (/Ъ

С/1

С»4 ь«

I и

Ch

С»4

l/l (4 (CO» ь

О (/Ъ ь

° ° (/Ъ

Ch (Ъ

ОЪ

»» чг

С/)

° » ч г

»»

С/Ъ (/Ъ (О

С/) О( ь

00 ю

С 4

СЧ (D (/Ъ

00 (/Ъ

° » и ь (/Ъ" (/Ъ с3 чФ

С/Ъ ь (Г) (vj г г

С 4 (ч)

»ч

С»4 (4 (/Ъ

»(ь

С»4

»0

С/)

/Ъ (4 м

С 4

I (4 (Ъ

С/) (/Ъ Ф (О г(4

С/«

I ь ((Ъ

Ю

00 ь ь (/I

CV ((Ъ

00 ь«

Г4

° ч

О (ч4

С/) ь (О" (»Ф (ъ

ЧР чг (»Ъ г

»/Ъ (О ь ч5-"

«ч

С»4

1/Ъ г (С»1

I (/ « ь (»Ъ чФ (/Ъ О

О ь (/Ъ (»Ъ

Ch

/Ъ О

СЧ

C(( (О

/Ъ

С»4 (О ь

CD (/Ъ (О

С 4

ОО (/) 00 (/Ъ а (» о т

N о

Е

C)

X о и о т к о

Ы с»

X и

С3 т к

Ы

»ч т

D о

X о

X (»4 к о т о

С к о

Ы о т о

С.7 к о

2." (ч

D к т (ч о к у

OO

X о

О

° Я» ь

И (4 к

X (ч

D к

С) к о

X к

»

Р3

BOD (" о И

»«

Ch (4

С 4

СЧ

Ch

° » О( (»Ъ

С(Ъ

° /) ч

С»Ъ (4

С»Ъ

Сч(С»Ъ

С0! (4

I (/Ъ О ф

С 4

Х о

Х

» °

«

» ч»

° Ф ж, О

° » ж

О ф à.

Fh -В

Сб

С 4 о

И

Й

О. а

Е ((О

Б

«и (»Ъ о (»

Р»

О С 4

С/)

И

Я

L o (»Ъ (I(RI -. (5 ч

Ъ С Ъ О О

R "„ а Д г (."

СЪ

В

i и н

Р

Д,1 а>

О (О и

575031

3 а

F а

О

Ig ч4 6

m 5

Г4 Ф

Я, ", о о (((х с4

» а (о

Й (» (((С»Ъ ч 3

С»Ъ °

Ж

О

Kg

З

»

Р)

С/) С/) .,р 3 а (Ъ

С 4

575031

1 (Л

I х и

Х и

I (Ч

Х о

2."

«

Ю ч(Г

Ч3 м

"О

«((CI (/ Ф

« м

«

«»

F ж

4 >

1 (Л

1 (Ч

Х о

I о

1 (Ч

Х о

2. (Г>

l/I м

GO

GO м О

Ю с(1 (Л

1 х

1 (»

:с о

I (Л

I (Ч

z о

1 (Л ж

GO (/1 (/\

GO (c" м

Ю м (Ю

Г м

Ю (/)

Ч м м

«

« м

«

«

Ю

М1

« ( м

I (Л

I (Ч

Х о

z о

I (4

Х о

Ю

О ( м

О

00 О

Г

Ch

Ю м (С«

Ч( (/1

E/I м

Ю

« О

О

Ю (Ч )

Ч(Ю О м с( (/Ъ

Ч3

CI

Ю

«

Ч(и

Х (Л о

III с. .

v о

Х (Ч (Л

О и

2 . о

z (Л о

Z и

C)

I о

Ф о а р

Д о а ц

М « г ( о о

О (-, GO М

1 и

О о

GO ю м

° » Я

« ° о ж а(- а

И h об" о о

C(t о

", И В («$ (О

М) ccl

«« о

Р ("", о

Лй

5 о н м

М

Щ (, I» оо о н о а

IG о

Х о о

CG ,, Е о

C(I о о R (б

>Ъ

О. (Л о х

Я а„ " GO

CG

/ (»O а

: I х

1 (Ч

»(: х о ф

И..

Е оЫ о

I (л

I (Ч о

Х о

1 (Э

z / ч ..й о о

«!» а

« о

Е

, о И " о

О а ((( « (Л и Ы

ЧЧ3 ам

D.I 1 (Л о

Ж

CG Z

21

gD ,> оо . o

CG а Z

О, о . х (/

Я г

Ий

« о

С0 а

9 О э

М э v о (tS

Е а о о о (Л

> о

6» « ж а."

I ((((Л 1 о

I аz

Х н U (G (Ч

uz о

Ц

* Ю т

57S031

Формула изобретения

А Г

А

a,Ñ (сн,1

СН

R11

15

Составитель А. Орлов

Редактор В.Мирзаджанова Техред А. Демьянова Корректор П. Макаревич

Заказ 2777/699 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

С1тосо6 получения конденсированных трициклических производных имидазола общей формулы где R> — водород или гидроксил;

n=m — 0,1 или 2;

А — группа формулы — СВз = 0 — СВз = Z,где

0 и 2 — независимо друг от друта азот или метилен, Вз — водород или гидроксил, R3 — водород, аминогруппа или группа формулы — СН = CRg — СВа = СН вЂ”, где R4 и Ва— водород, хлор или метил, при условии, если и = m =

= 0 и R1 имеет указанные значения, то В4 — хлор, а

Rz — водород, если n = l, m = 0 и R — водород, то

R4 — водород или метил, à R, — хлор или метил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где А и и имеют указанные значения, взаимодействует с соединением общей формулы

ХСН2 CHR6CH2 R7 ó где Х вЂ” хлор или бром;

R6 — водород;

Вт — группа формулы — (СН, ) п1Х, где m u

Х имеют указанные значения, или Ве + R7 — кислород, в органическом растворителе в присутствии щелочи при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Красовский и др. Синтез тиаэолин (3,2-а1 бензимидазола и его производных. — "Химико-фармацевтический журнал", 2 (10), 1968, с, 18.