Способ получения производных ксантена

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПА1ЕН1У

Союз Советских

Социалистических

Респубпик (П1 58)869 (6l) Jlîïoë8èò8льный к патенту(22) Заявлено 251275 (21) 2104924/

/2302642/23-04 (23) Приоритет 04й275 (32) 04.02. 74 (51) М. Кл.

С 07 D 491/10

Государственный комитет

Сооотв Министров СССР оо делам изобретений и открытии (31) 5016/74 (33) Вели кобритания

I (43) Опубликовано. 25.1177 Бюллетень № 43 (ЬЗ) УДК 547.815.07 (088.8) (45) 1),ата опубликования описания 17.1177

Иностранцы

Рональд Хилсон Бегг и Галт Роберт Джеймс Пирс (Великобритания) (721 Авторы изобретения

Иностранная фирма Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) (7L) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ KCAHTEHA

Изобретение относится к способу поЛучения новых соединений, которые мо гут найти применение в медицине.

Известны методы окисления S --функций до сульфоксидов.

Цель изобретения — разработка спосаба получения новых биологически активных соединений.

Эта цель достигается применением известного метода окисления для сингеза производных ксантена общей формулы где R< означает алкильный радикал с -10 атомами углерода; по крайней ме« эе, один из ВО, Вв, R4 и Rg является члкилсульфинильным радикалом с 1-5 атомами углерода и остальные R, R в Ф

R4 и R, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают атомы водорода, алкокси-радикалы с

1-5 атомами углерода;!окси-радикалы. алканоилоксн-радикалы с 1-5 атомами углерода; арилалкеноилокси-радикалы с

9-12 атомами углерода> или их солей.

Способ получения указанных вьые соединений заключается в том, что соединение общей формулы подвергают окислению в присутствии метапериодата натрия, перекиси водорода или иодистого дихлорциклогвксадиена.

Целевой продукт выделяют в свобод ном виде или в виде кислотно-аддитив ной соли. Фармацевтически приемлемой

Кислотно-аддитивной солью является, например, хлоргидрат, бромгидрат, фог,рат или сульфат или цитрат, ацетат, малеат или оксалат.

Пример 1.

Смесь 0,5 r 4-метокси-1 -метил-6— (метилтио) "ксантен-9-спиро-4 -пиперипина и водного метапериодата натрия

581869

Я, НС1 (5 мл в 0,5 М растворе) перемешивают до получения раствора. Реакционную смесь добавляют к водному бикарбонату натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат выпаривают и основной органический остаток превращают в гидрохлорид, получая 4-метокси-1I

-метил-б-мвтилсульфинилксантен-9-спиро-4 -пиперидингидрохлорид (Т. пл „

183-185 С) перекристаллизацией из

)О этанол/эфира.

4"Метокси-11-метил-б-(метилтио)-ксантен-9-спиро-4 -пиперидин, используемый как исходный продукт, может быть получен следующим образом.

Смесь 9,5 r 2,5-дихлорбензойной кислоты 7,4 г 2-метоксифенола и 1,0q медной бронзы добавляют к раствору метилата натрия в метаноле, полученному из 2 53 r натрия и 50 мл метанола. Избыток метанола выпаривают иэ

50. мл 1,2-дихлорбензена,добавляют к остатку. Смесь перемешивают и нагревают в течение 2,5 ч.

Смесь охлаждают, подкисляют 3 н. соляной кислотой, фильтруют, чтобы 35 удалить медную бронзу и зкстрагируют хлороформом. Органический слой отделяют и экстрагируют насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Экстракт гидрокарбоната натрия подкйсляют. 30

Осадок отфильтровывают, растворяют толуоле и раствор подвергают действию угля, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуол — петролейный )38 эфир (т.кип. 60-80 С), получая 5-хлор-2-(2" -метоксифенокси)-бензойную кислоту, т.пл. 115-118 С.

Смесь 15 г 5-хлор-2-(-2 -метоксифенокси)-бензойной кислоты и 75 г полифосфорной кислоты нагревают,на паровой бане в течение 3 ч. Смесь выливают в 10 н. раствор хлористого аммониq и осадок фильтруют. Сушат и перекрисгаллизовывают из толуола, получая З-хлор-5-метокси-ксантон, т.пл . 201-202 С.

Суспензию 5 г 3-хлор-5-метокси-ксантона (5 r) a диметилформамиде добавляют к раствору избытка тиометоксида натр,s в диметилформамиде, полученному и=, метилмеркаптана и гидрида натрия.

Спустя час реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром, после отгонки которого получают 5-метокси-3-(метилтио) -ксантон, т .пл.

201-203 С который перекрисгаллизовывают из метанола.

5-Метокси- 3- (метилтио) — ксантон затем восстанавливают раствором борантетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране, чтобы получить ксантен, который перекристаялизовывают из метанола, и идентифицируют инфракрасным спектром.

Этот замещенный ксантен затем подвергают реакции с N -метилди-12-хлорзтил/амином в диметилсульфохлориде в присутствии метилсульфинилмегила натрия, чтобы получить 4-метокси-1 -метил-6-(метилтио)-ксантен-9-спиро-4 -пиперидин, выделяют в виде гидрохлорида (т.пл. 112-114 С), перекрисгаллизованного из этанол/эфира.

Пример 2. Используя методику примера 1, берут эквивалентное количество 4"окси-1 -метил-6 †(метилтио)-ксантен-9-спиро-4 -пиперидина, как исходное вещество, и получают таким образом 4-окси-1 -метил-6-метилсульфинилксантен-9-спиро-4-пиперидин гидрохлорид полугидрат, т.пл. 282-283 С.

Таким же образом можно провесги процесс с использованием перекиси водорода в уксусной кислоте или иодистого дихлорциклогексадиена в водном пиридине в качестве окисляющего агента.

4-Окси-1-метил-6-(метилтио)-ксан-! тен-9-спиро-4 -пиперидин, как исходный продукт, может быть использован для получения диметилата 4-метокси-1 -метил-б-(метилтио)-ксантен 9-спиро-4-пиперидина с избытком трибромистого бора в метилен хлориде при минус 5 С.

Продукт выделяor в виде гидрохлорида с т-;пл. 276-277ОС, перекристаллизовывают из этанол/эфира.

Пример 3. Используя методику примера 2, берут подходящее исходное соединение и получают соединение сле дующей формулы:

81869

2- SOME

3- SOME

4- OH

266 этанол/эфир

То же

238

6 - SOFC

287 разложение

4- ОАс

6- SOF4e

170 иэопропанол/

/петролейный эфир т.к. 6080 С

4- ОАс

4-С)П

6- SOEt

6- SOPri

200-203

То же этанол/эфир

270 разложение

4 — OAc

4-ОсОСИ= снР

6- 50Pri

Н- SOME

241

То же

Формула изобоетения

R) Ril

Re

46

Составитель Г.Мосина редакто B.äè0oáåñ Техред М.Левицкая Ко екто П.Макаревич

Заказ 3941/3 Тираж 553 Подписное

11ПИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра шская наб. . 4 5 л а 1

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1. Спо"об получения производных ксантена общей формулы1 где R1 означает алкильный радикал1 с 1-10 атомами углерода; по крайней м ре, ОДин иэ И R3, R> и Rs ЯВЛЯется алкилсульфинильным радикалом с

1-5 атомами углеродаi и остальные R>

R, В и R которые могут быть одинаковыми йли различными, обозначают атомы водорода, алкокси-радикалы с

1-5 атомами углерода; окси-радикалы; алканоилокси-радикалы с 1-5 атомами углерода; арилалкеноилокси-радикалы с 9-12 ; или их солей, отличающийся тем, что соединение общеи формулыИ где R имеет зна чени я, указ ан ные

1 выше, и, по крайней мере, один из

R< R„Ы4и R> ЯвляетсЯ апкилтиО радикалом, а остающиеся радикалы Ц, Н R и R имеют значения, указанв ные для R, R>, Кци Rz, подвергают окислению с метапериодатом натрия, с перекисью водорода или иодистым дихлорциклогексадиеном.

Источники информапии, принятые во внимание при экспертизе:

1. Веиганд-Хильгетаг Методы

1 1 эксперимента в органической химии

M., 1968, с. 611.