Способ получения производных 1,4-диазепина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (11)583758 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.02.75 (21) 2112490/23-4 (23) Приоритет - (32) 02.03.74 (31) P 2410030.9 20.07.74

Р 24 3504 1. 2 24.09.74

Р 2445430.6 21. 12.74

P 2460776.9 (51) М. Кл.

С 07 Ь 495/14

Гасударственный каннтет

Совета Мнннотроа СССР ао делан изаоретеннй и открытий (33) Ф r (43) Опубликовано 05.12.77. Бюллетень N9 4

1 (45) Дата опубликования описания 28.12.77 (53) УДК 547.892..07 (088.8) Иностранцы

Карл-Гейнц Вебер, Адольф Бауер; Петер Даннеберг изобретения и Франц Иозеф Кун (ФРГ) Иностранная фирма К. Х. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 может быть также водородом, алкилое» или оксиалкилом, в которых алкил содержит с

1-4 атома у2.лерода и может быть раэветв . ленным или неразветвленным, или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция алкилирования гидраэи дов кислот (1) .

- Известна также циклизация замещенных що гидразидов карбоновых кислот в производные

:симм-триазола (2) .

Предлагается способ получения соединений общей формулы заключающийся в том,что соединение обшей формулы где R g - водород, хлор, бром или Се -c: — алкил;

R — водород, фтор, хлор или бром;

R - алкокси- или алкилтиогруппа, где а алкил содержит 1-3 атома углерода и может быть разветвленным или неразветвленным, циклоалкильная или циклоалкенильная группа с. 3-6 атомами углерода, 5- или б-член-,щ ный гетероцикл, насыщенный или ненасыщенный и содержащий или атом кислорода, или серы, или азота, причем аэотсодержащий цикл может быть замешен по азоту С -С .— алкилом, и в случае, когда Q-бром, R> 2б

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных производных

1,4-диаэепина общей формулы

Ж где Ы и R имеют вышеуказанные значения; Х вЂ” меркапто-, амино-, алкокси-. или алкилтиогруппа, где алкил содержит 1-3 ато583758 ма углерода, или галоил, подвергают взаимо= действию с соединением общей формулы

8 — Π— Ин — — NH Й где Rg имеет вышеуказанные значении в органическом растворителе при кипячейии с последующим выделением целевого продукта в виде Основания или в виде соли.

Реакцию можно проводить при 100-250ОС без растворителя или в таких, кек метанол, 0 этанол, диоксан, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол1 толуОлэ ксилол или смеси этих растворителей, без катализатора или в присутствии кислого катализатора (например, соляNoh серной, фосфорной, полифосфорной„ уксусной, пропионовой, бензолсульфоновей или толуолсульфоновой кислоты), Реакцию проводят обычно, получая целевой продукт без вы. деления образующихся промежуточных цродуктов общей формулы

26

ЖБ- ИН- Ж где, Rд и В имеют вышеуказанные зна-. чения, При проведении процесса в мягких усло= виях (например, при комнатной температуре) промежуточные продукты можно выделить.

Соединения общей формулы 1, -за исключением тех, которых в положении 1 замещены 5- HBH 6-членным насыщенным или 35 ненасыщенным и содержащим атом серы ге- тероциклом, при желании могут быть переве; дены в их фармакологически приемлемые кислотноаддитивные соли. Для этого исполь- зуют, например, галоидоводородные кислоты, о серную, фосфорную, азотную, циклогексилсульфаминовую, лимонную„винную, аскорбиновую, малеиновую, муравьиную, салициловук, метансульфоновую или толуолсульфоновую кислоту. 45

Соединения общеЙ рормулы 1(, где Rqгалоид, получают предпочтительно из соответствующих замешенных 1,2-дигидро-ЗН-тиен -(2,3е) (1,4)=-диазепин-2-онов галоидиррванием, Полученные соединения подвер О гают взаимодействию с пентасульфидом фосфора в растворителе, например, в пиридине, . диметилформамиде или в тетрагидрофу ране, или в их смеси. %

Температура этой реакции — От комнатной до температуры кипения реакционной

;смеси, При этом получают соединения общей формулы Il, где X - S H-группе, которые находятся в таутомерном равновесии с соот.

4 ветствующими тионосоединениями по слепую щей схеме: где Q и R@ имеют вышеуказанные значения

После превращения этих соединений в "..а--; ответствующие соли с помощью металлизи-. рующего средства, такого, как этилат нат=рия или амид натрия, в растворителе их мож но без предварительного выделения подвер гать взаимодействию с алкилирующими сред= ствами, например с метил- или алкилйодидом. При этом образуются соединения общей формулы Д, где X - низшая тиоалкильная

rpyrma.

Исходные производные 1,2-дигидро=ЗН=

-тиено-(2,3е) (1,4)-диазепин-2-она получа- ют из соответствующих производных 2-ами= ноацетамидо-З-(арилкарбонил)-тиофенов.

Наиболее предпочтительный вариант этой реакции состоит в том, что циклизацию про-.= водят путем кипячения в толуоле с водоотделителем, применяя силикагель в качестве дегидрирующего средства. Таким образом достигают более высоких выходов и получа== ют более чистые продукты,Пример 1, 8-Бром-(о-хлорфе@ил)-— 1-оксиэ тип-4 H-с имм-три аз оло- { 3, 4c ) -тиено-(2, 3е)-1,4-диазепин. а) 11,5 г 7-бром-о-хлорфенил-ЗН-(293е)-тиено-1,4-диазепин-2-она и 6„5 г пентасульфида фосфора в 100 мл абсолютного пиридина нагревают 4 час при 55-.60 С и пео ремешивании. Затем смесь охлаждают и выливают в 100 мл ледяного насыщенного раствора хлористого натрия. Осадок отфильтровывают и промывают водой, после чего растворяют в 100 мл хлористого метилена, раствор сушат, уцаривают и остаток смешивают с небольшим количеством хлористого мети,лена, После рильтрации получают 6 г 7-бром=

-5-(о-хлорфенил) - ЗН- (2, Зе ) -тиено-1,. 4=ди=- азепин-2-тиона, т.пл. 214 С (с разл., в виде коричневых кристаллов. б) 4,8 г полученного соединения и 3,4 г

:гидразида гликолевой кислоты в 100 мл н=

-бутанола кипятят 5 час в атмосфере азота с обратным холодильником, затем частично упаривают и изопропиловым эфиром высаживают целевое соединение с т. пл. 224—

226ОС; выход 607 (от теории).

Исходные галоидзамещенные 1,2-дигииръ - ЗН-тиено-(2, Зе) (1, 4) -диазепин-2-она (У ) получают следующим образом.

5&3758

5 а) 0,03 моль 1,2-дигидро-ЗН-тиено-(2, 3e)(1,4)-диазепин-2-она растворяют или суспендируют в 60 мл хлороформа и после добавления 6 мл пиридина смешивают с 4,7г брома в течение 5 мин. После этого смесь перемешивают при 25-30 С в течение 45 о мин, причем соединение V обычно осаждается в виде желтоватого осадка,.который отсасывают и промывают простым эфиром..Получают 10-12 r соединения:7, которое 10 можно использовать беэ очистки для тионирования, б) 17 r 2-бромацетиламино-3-(арил)-тиофена растворяют в 200-250 мл хлороформа и при комнатной температуре смешивают с 15

20 мл пиридина, а затем с 5 мл брома. После перемешивания в течение 2 час экстрагируют хлороформом и встряхивают несколько раз с водой, а фазу хлороформа сушат сульфатом магния, упаривают и остаток переме- 20 шивают с изопропиловым эфиром. Получают

10-15 г 2-бромацетиламино-З-(арил)-4-бромтиофена.

10 r получецного соединения растворяют в 400 мл этилацетата и в раствор вводят 25 в течение 2 час при комнатной температуре газообразный аммиак. Выпавший хлористый аммоний отсасывают, фильтрат упаривают в вакууме и получают 7-8 г аминоациламиносоединения., 7 . г этого соединения кигятят 30

1 час в 80 мл толуола и 35 г силикагеля, используя насадку для отделения воды, затем охлаждют до 50-60 С и добавляют

50 мл метанола. После фильтрации и промывки получают 3-4 r галоидэамешенного 1,2-дигидро- ЗН-тиено-(2, Çe) (1,4)-диаэепин-2-она (7).

Исходные соединения общей формулы И получают следующим образом.

0,2 моль 2-амино-5-бром-3-{о-хлорбензоил)-тиофена кипятят 8 час при перемешивании с 78,4 г (0,4 моль) ортоэтилового эфира хлоруксусной кислоты в 1- л бензола, причем через 4 час добавляют 0,01 мл трифторуксусной кислоты, Затем упаривают раст45 ворнтель и удаляют остаток ортоэфира в высоком вакууме. l3anee в течение 6 час при комнатной температуре сырой продукт перемешивают с 1,5 л ацетона, содержащего

16-20 г йодистого натрия, упаривают и ос-.

50 таток переносят в хлористый метилен. Раствор хлористого метилена несколько раз промывают ледяной водой путем встряхивания и сушат сульфатом магния.

Остаток переносят в 150 мл абсолютно55 го диоксана и в течение 1-2 час при комнатной температуре пропускают газообраз ный аммиак. Затем удаляют в вакууме раст-, воритель, остаток растворяют в хлористом

60 метилене, промывают ледянои водой, раствор сушат сульфатом магния и упаривают.

Оставшееся масло является соединением общей формулы Ц, которое аналогично тиосоединению можно превращать в гидразинопроизводное, как описано выше.

Пример 2. 8-Бром-6-(о-хлорфенил)— 1-цикл огексил-4 Н-симм-триазоло-(3, 4с) —:

-тиено-(2, Çe)-1,4-диаэепии.

s) 3,7 г 7-бром-5-(о-хлорфенил)-3Н-(2, Зе) тиено-1,4-диаэепин-2-тиона растворяют в 400 мл диоксана, добавляют 4 r гидразида циклогексанкарбоновой кислоты и кипятят 30 мин с обратным холодильником.

После упаривания растворителя кристаллической остаток растирают с эфиром и получают 4,8 г 7-бром-5-(с-хлорфенил)-2-циклогексилкарбонилгидразино- ЗН-(2, Se)-тиено-1,4-диазепина, т. пл. 140оС (с разл.). б) 4,8 r полученного гидразиносоединения вместе с 150 мл толуола и 25 г силикагеля кипятят 3 час, используя водоотделитель, затем отфильтровывают от нерастворимого остатка и элюируют целевое соединение метанолом из силикагеля. Получают 1,6г

35% (от теории) целевого, продукта, т. пл.

17 9-1 80оС

Пример 3. 1-Этокси-8-бром-6-(о-хлорфенил)-4Н-симм-триазоло-(3,.4с)-тиено-(2, Зе)«1,4-диазепин.

3,7 г 7-бром-5- (о-хлорфенил)-ЗН-(2, Зе)-тиено-1,4-диазепин-2-тиона, 60 мл н.-бутанола и 1 г этилового эфира гидраэинкарбоновой кислоты кипятят 30 мин с обрат ным холодильником в течение 30 мин. При охлаждении выпадает 2 г гидраэида, т. пл.

236оС. Кристаллы отсасывают, после чего кипятят их 3 час со 100 мл ксилола и 20r силикагеля, используя водоотделитель. Затем отсасывают и элюируют целевое соединение метанолом из силикагеля. Получают

0,7 r (37,8% от теории) целевого продукта, т. пл 144-146оС . Пример 4, 8-Бром-6-(o хлорфенил)-1- (тетрагидрофуранил-(2)) -4Н-симм-триазоло-(3,4c)-тиено-(2, Çe) -1,4-диазепин.

a) 0,01 моль (3,7. r) 7-бром-5-,(о-хлорфенил- ÇH- { 2, Çe) -тиено- 1, 4-ди азепин-2-тиона (т. пл. 214оС, с разл.) и 1,3 r гидраэида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты в 50 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. С помощью тонкослойной хроматографии устанавливают, что по истечении этого времени образовавшийся в качестве промежуточного продукта 7-бром»

-5-(о-хлорфенил)-2-(тетрагидрофуранил-(2) -кар бонилги драэино- SH- (2, Зе ) -тиено- 1, 4-диазепин уже зациклизован в целевое сое,динение. После этого растворитель упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, причем в качестве элюирующего средства

7 ,используют хпористый метипен, содержащий

2% метанопа, После перекристалпизации из этанопа получают 3,1 г (66,2% от теории) целевого соединения, т. Пл. 138-140ÎÑ. б) 0,01 моль (3,7 г) 7-бром-5-(o--хпорфенил) -3H-(2, Зе) -тиено-l, 4-диазепин-2-ти- она с 1,3 г гидраэида тетрагидрофуран-2=карбоновой кислоты в 50 мп тетрагкдрофурана кипятят 3 час с обратным холодипьни- ком. Получают темно-красный раствор. Пос-,о ле упаривания растворителя остаток кристаплизуют путем добавления небопьшого количества этанола. Кристаллы ОтсасываюГ и промывают эфиром. Попучают 2,8 г (59,7% от теории) 7-бром-5-(о-хлорфэнип)-2- тет рагидрофуранил-(2) -карбонилгидр вино-3И-(2,3е)-тиено-1,4-диазепина„т. пл. 199—

2ОООС.

Полученное соединение кипятят 2 час с

20 г сипикагеля в 60 мл ксилопа, исполь- 20 зуя водоотдепитепь. Ксипоп спивают, а образовавшеесяя соединение несколько раз извлекают иэ силикагепя с помощью. кипящего метанола. Затем упаривают и остаток перекристаппизовыВаюГ иэ этанола Яыход целевОго продукта 2,0 г (74,7% от теории), т. пп.

140--142ОС, Используемый в качес-.ве исходного "оединення 7-бром-5-(c-=-хпорфенип)-3Н-(2,3e)-тиено=1,4-диазепин-2-тион получают нагре- < ванием 7=-бром-5-(О=хлорфенип)-3H-(2, 3e)—

-тиено-1,4-диазепин-2-она с пентасупьфидом фосфора в пиридине.

Пример 5. 8-Бром-6-(О-хлорфенил)-i == тетрагидропиранил-(2) -4Н-симм-трл-

35 азопа-(3,4)-тиено:-(2,.4е)-1,4-диацепин.

3,7 г (0 01 моль) 7-бром-5-(о-хлорфе= нип)-3Н-(2,3е)-тиено-1,4-диазепин-2-тиона, 80 мп этанопа, 8 мп пиридина и 1,5 r гидразида тетрагидропиран-2-карбоновой

40 киспоты кипятят 3 час с обратным хопсдипьником. Затем растворитель упаривают и

Остаток pQOTHpGIQT с хОПОдным этанолОм.

Попучают 3,5 г 7-бром-5-,о-хпорфенип)=2= етрагидропиранип-(2)-карбонипгидрази45 но-3Н-(2,3е)-гиен =1,4-диазепина, т. пп.

185 С.

Полученное соединение нагревают в тече- . ние " час в 60 мп ксилопа с 20 r сипикаSO

ГЭЛЯ, -ИСПОЛЬЗУЯ ВОДООТВОДИТЕЛЬ, КСИЛОЛ СЛИ

Вают и полученное целевое соединение лзвле. кают из силикагеля с помощью кипящего метанопа. Эпюат упаривают и остатое перекри"таппизовывают из эганопа. Попучают lp9 г цепевого продукта, т, пп. 211-212 С. о 35

О

Ц, р и м е р 6. 8-Бром-6-(о-хпорфениф-.

-1- тетрагипропиранил-(4 -4Н-снмм-грказоп-(3:4с)-тиено-(2,3е)-1,4-диазепин.

3,7 r (0,01 моль) 7-бром-5-(о-хпорфе. нил ) -3Н- (2, Зе ) -гиен О-11, 4-диазепин-2- гиона сусцендируют в 50 мп тетрагидрофурана и пропорциями =мешивают с 0,5 r 50%ной дисперсии гидрида натрия, Температуру смеси поддерживают равной 20-25 С путем, охпаждения льдом. Через 15 мин к смеси добавпяют 1 мл йодистого метипа и раэме; шивают 30 мин при 40 С. Затем раствори- - . тель упаривают и остаток растворяют в хлористом метипене. Полученные неорганические сопи отмывают водой. После упаривания; растворителя образуется сырое метипмеркап I тосоединение.

3,2 г полученного метипсоединения кипя тят с 1,2 г гидразида тетрагидропиранип-4-карбоновой киспоты в 50 мл метанола с обратным хоподипьником в течение 3 час, причем через раствор пропускают азот. Затем раствор упаривают, к остатку добавпяют 100 мп ксипола и 30 г силикагепя и для завершения реакции циклизации нагревают 3 час с водоотделителем, Образовавшуюся смесь обрабатывают далее по примеру

l б и после перекристаплиэации из диоксана получают 3,4 г (73% от теории) бесцветных кристаллов, т. пп. 257-258 С

Пример 7, 8-Бром-6-(о-хпорфенип)-1- fM -метилпиперидип- (3Ц -4Н-симм-

-vpHaaono (3,4с}-тиено-(2,3е}-1,4-диазепин и его гидрохлорид. а) 37,1 г (0,1 моль) 7-бром-5-(О-хлорфенип)-3Н-(2, 3е)-гиенo-1,4-диазепин-2-ти= он@ растворяют илн суспендируют в 350 мп тетрагидрофурана и в течение 4 час.кипятят с 16 I гидразида Я вЂ”.Метилпиперидип-3-карбоновой кислоты, т. пл. 83-85 С (попученного взайлодействием соответствующего сложного эфира с гидразином), с обратным холодильником, причем постоянно пропускают азот через раствор„ После упаривания оста= ток растворяют в хпористом метипене, проMbIBQIoT водой, растворитепь упаривают и остаток кристаплизуют эфиром. Получают 42 г (86% от теории) 7 бром-5-(о-хлорфенип)-2-(И-метиппиперидил-(3)) -карбонипгидразино-3Н-(2,3e)-тиено-1,4-диазепина, T. пл, 208-209оС (c разп } б) Суспензию 42 г полученного "-îåäèíå- ния в 1400 мл ксипопа при 100-12ООС и перемешивании смешивают со 100 г сипикагеля. После нагревания в течение 1 час с водоогдепитепем реакционную смесь охлаждают, растворитепь отсасывают и целевое соединение эпюируют из силикагеля с помощью теппor о метанола, Получают 16 г бесцвет=-ных кристаллов, т. пп, 240-241 С, в) 10 r основания, .полученного в и. б, суспендируют в 20 мп этанола и медленно смешивают с 20 мп эганола, насыщенного хлористым водородом. При этом образуется раствор, а затем выкристаллизовывается гид583758

Be Ct сн", 0СН

gee<

Вт

10 сс.

191

236 (разл.).

110 (разл.).

Масло

128-129 203 с,н5- сь

178-180 Масло

184-185 осН

Масло

Осн сн

20 н

167-168

Н с

145-147

Bt Ct

212 (разл.).

190-191

Вг

1 87-1 88 о

200 (разл.).

Вг С(, 24

138-:140

Н (1 моль снбо н) 242

197 (разл ).

174-17 5

27 с н рохлорид, который перекристаллизовывают из. этанола с добавлением угля. Температура плавления гидрохлорида 257-258оС (разл.).

lIo описанным выше методам получают соединения общей формулы 1, приведенные в таблице.

211-213

198-200

158-160

212-213

190-191

192-193

160-162

188-189 177 (разл. ).

583758

Продолжение таблицы

171-180; 217-218 (раэл. ) ..

260-262

217 (раэл.).

2 17 (раэл.) ..

BW- C4

22 3-225 2 1 5- 220 (раэл.).

187-189

By С1

231-233 215-.218 (раэл,) ..

213 (раэл.).

209-2 1 1

260-26 1 204-206

155 (раэл.).

98-100

120-122 165-168 (раэл.) °

210

199-191 220 (раэл).

140 141 172 (раэл.).

Bt C t Изо Q H

216-218

203-205

197-198 (раэл.).

l

Составитель А. Орлов

Редактор И. Бородкина Техред H. Андрейчук

Корректор Н. Яцемирская

Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП "Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

5837

Формула изобретения

Способ получения проиэводньix 1,4-диаэепина общей формулы

"1

rue R - водород, хлор, бром ипи С -С, -апкил;—

R - водород, фтор, хлор .или бром;

 — алкокси- или алкилтиогруппа, где алкил содержит 1-3 атома углерода и может быть разветвленным или неразветвленным, циклоалкильная или циклоалкенильная группа с 3-6 атомами углерода, 5- или 6- членный гетероцикл, насыщенный или ненасыщенный и содержащий или атом кислорода, или серы, или азота, причем азотсодержащий цикл, каожет быть замешен по азоту С -С>алкилом, и в случае, когда Rg - бром, R> zs ,может быть также водородом, алкилом илй оксиалкилом в которых алкил содержит 14 атома углерода и может быть разветвленным или неразветвленным, 1 или их солей, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы где R и Вя имеют вышеуказанные значения;

Х - меркапто-, амино-, алкокси- ипи алкиптиогруппа, где алкип содержит 1-3 атома углерода, ипи гапоид, чодвергают взаимодействию с соединением

)бщей формулы

R,— Со — ЦИ Щ где R имеет вышеуказанные значения, в органическом растворителе при кипячении с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде соли.

Приоритет по признакам

02.03.74 при Й - хлор или бром;

R> — фтор, хлор или бром;

 — нераэветвленный или разветвленный алкил или оксиалкил с 1-4 атомами углерода, или водород.

20.07.74 при R — водород или апкил с

1-4 атомами углерода;

R — нераэветвпенная или разветвленная апкоксигруппа с 1-3, атомами углерода, нераэветвпенная или разветвленная алкилмеркаптогруппа с 1-3 атомами углерода, циклоалкил;или цикпоапкенил с 3-6 атомами углерода.

24.09.74 при R> - 5- илн 6-чпениый гетероцикл, содержащий кислород.

21. 12.74 при Кд. - водород3

R> — содержащий азот или серу 5-или 6-чпенный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, причем кольцо у атома азота может быть замешено С -С -алки лом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 426„

2. Гетероциклические соединения под ред.

P. Эльдерфильда, М„"Мир", 1965, с. 328.