Способ получения адриамицинов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАЗ ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлена21.03.75 (21) 2115054/23 04 (23) Приоритет - (32) 22.03.74 (31) 12783/74 (33) Великобритания (43) Опубликовано05. 12.77. Бюллетень № 45 (45) Дата опубликования описания 28.12.77

Союз Советских

Социалистимеских

Республик (11 ДРД ВЗ

Г (51) М. Кл.

С 07 Н 15/24

Государственный номнтет

Совета Мнннстроа СССР оо делам нзооретеннй н открмтнй (53) УДК 547,455.

° 07 (088.8) .

Иностранцы

Федерико Аркамоне, Аурелио ди Марко и Серджо Пенко, (Италия) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Сочиета Фармасьютичи Италиа С.п.А (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АДРИАМИЫИНОВ

© OR

1

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков ряда адриамицина.

Способ согласно изобретению основан на известной реакции Кенигса-Кнорре tl) что позволяет получать как известный ранее адриамицин, так и его с -и г6 -эпимеры, а также 4-эпиадриамицин, которые обладают более высокой биологической активнотью, чем адриамицин.

Предлагаемый способ получения адриамицинов общей формулы ензе О OH ОВ

ОН где R - группа обшей формулы 11 с о( или Ле -конфигурацией аномерного центра

+ 2

В1 с, "="" л- (х) 2 где Ы вЂ” aToM водо ада или оксигруппа;

К вЂ” оксигрупп.з или атом водорода соответственно в том, что произвопное априамицинона формулы

5 9Н OCR Р 6 6 6 в Енз подвергают воздействию с произвоцным сахара формулы

mcoCr

Н, Й СОО Щ (н1 IY ) 20 в присутствии бромида ртути, окиси ртути и молекулярного сита с образованием защищенных гликозидов, у которых последовательной обработкой 0,1 н.раствором гипроокиси нат рия и 0,1 н.раствором соляной кислоты сни25 мают защитные группировки с последующим

583763 выделением целевых продуктов в виде смеси их p(-и ф -аномеров или в виде индивидуальных о =или ф -аномеров.

Производное адриамицинона формулы И1 получают следующим образом.

1 г адриамицинона в смеси 10 мл диоксана и 200 мл хлороформа обрабатывают

80 мл диметоксипропана и 0,17 r и-толуолсульфоновой кислоты. Смесь оставляют на

24 час при комнатной температуре. Затем прибавляют к ней 0,34 г бикарбоната натрия и перемешивают 5 мин. Далее органический слой несколько раз промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении.

Из остатка хроматографией на колонке с кремниевой кислотой в системе хлороформацетон (10: 1) вы деляют искоМый 9-дезаце

К тил-9-(2 -2-дийетил-4 -метокси-4 -диоксоло-, нил)-дауномицинон общей формулы Ж, Строе с ние этого соединения подтверждено данными

ИК-, ЯМР-и масс-спектров.

Пример 1. В раствор 40 мг диоксолонилдауномицинона общей формулы .П в

3 мл хлористого метилена вносят 80 мг оки ф си ртути, 20 мг бромида ртути и молекулярные сита (3 А, Мери)„Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, затем добавляют к ней 40 мг гексозы(ХУа),, а после перемешивания в течение 2 час вво- 0 дят дополнительное количество (40 мг) соединения ХУа, Далее смесь перемешивают 6 час, добавляют к ней 20 мл хлороформа и суспензию фильтруют. Фильтрат упаривают, при пониженном давлении, остаток растворя- 3 ют в О, 1 н.растворе ги дроокиси натрия (1 5 мл ), выдерживают при комнатной температуре

30 мин, а затем доводят pH uo 8,4 при помощи 0,1 н.водного раствора соляной кислоты. Водный раствор несколько раз экстраги- 0 руют хлороформом, объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Остаток р:"творяют в О,l н.водном растворе соляной кислоты (20 мл) и выцерживают при комнат ной температуре 24 час, после чего добавляют равный объем хлороформа, доводят рН до 8,4 добавлением 0,1 н,водного раствора гидроокиси натрия, Целевой продукт, представляющий собой смесь и М Р -аномеров + адриамицина, выделяют из хлороформной фазы (общий выход 80%). После упаривания раствора до объема 0,5 мл и добавления капли разбавленного метанольного раствора соляной кислоты получают адриамицин в виде кристаллического гидрохлорида.

Пример 2, В раствор 0,7 г диоксолонилдауномицинона общей формулы .П в

35 мл хлористого метилена вносят 1,4 г

60 окиси ртути, 0,35 г бромида ртути и избы4 ток молекулярного сита (3 Л, Мерк), Смесь перемешивают при комнатной температуре и соответственно через 1 и 3 час вводят гек-созу (IV и,) (по 0,35 г), после чего переме-шивают в течение ночи и добавляют 50 мл хлороформа.

Раствор, полученный после филь=рования реакционной смеси, упаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси 50 мл 0,1 н.раствора гидроокиси натрия и 10 мл ацетона и выдерживают 30 мин при комнатной температуре, затем доводят рН среды до 8,4 при помощи разбавленного водного раствора соляной кислоты и раствор несколько раз экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракта высушивают нац безводным сульфатом

-натрия, отфильтровывают и упаривают. Остаток растворяют в 50 мл 0,1 н.водного раст= вора соляной кислоты и выдерживают 36 час при комнатной температуре. Кислый раствор экстрагируют хлороформом, после чегопри перемешивании и в присутствии 50 мл хлс роформа доводят рН до 8,6 путем медленно=

ro добавления 0,1 н.водного раствора гидроокиси натрия.,Палее органическую фазу отделяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и упаривают до объема 10 мл. При осторожном приливании метанольного раствора хлористого водорода образуется красный осадок, который собирают, промывают эфиром и высушивают. Получают 220мг гидро.== хлорида 4-эпиадриамицина в виде смеди и 8 -аномеров (в соотношении 70:

:30), которые разделяют при помощи хроматографии на кремниевой кислоте. г

Формула изобретения

Способ получения адриамицинов обшей формулы

О СН

С С R 0H био 0 ОН оя где R - группа общей формуль И с .;.. или,б -конфигурацией аномерного центра

%Ну или )Ф (д)

me R — атом водорода или оксигруппа;

R< — оксигруппа или атом водорода ca== ответственно, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что производное адриамицинона формулы

583763

® Н H3 Ж

Составитель Б, Чернов

Редактор 3, Бородкина Техред 3. Фанта Корректор С. Гарасиняк

Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП Патент», r. Ужгород, ул. Проектная, 4 подвергают взаимодействию с производным сахара формулы в присутствии бромида ртути, окиси ртути и молекулярного сита с образованием залкчшенных гликозидов, у которых последовательной обработкой 0,1 н.раствором гипроокиси

HBTpH$I H 0,1 H,раствором соляной HHcfloTbl снимают защитные группировки с последуюшим выделением целевых продуктов в виде смеси их -и,В -аномеров или в виде индивидуальных M -или Р -аномеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Физер Л., Физер M. Реагенты для органического синтеза. М„ Мир, 1970, с. 1 87.