Способ выделения -аминозамещенного изомера из смеси производных -и -амино- -алкилтиокарбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (i!! 586I68

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 07.01.76 (21) 2309669/23-04 с присоединением заявки Ке (23) Приоритет (43) Опубликовано 30.12.77. Бюллетень !че 48 (45) Дата опубликования описания 01.02.78 (51) М Кл з С 07С 149/24

Государственный комитет

Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий (53) УДК 547.233.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Ю. 1О. Кулис, Д. И. Грейчуте и Л. П. Растейкене

Институт биохимии Академии Наук Литовской ССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ а-АМИНОЗАМЕЩЕННОГО

ИЗОМЕРА ИЗ СМЕСИ ПРОИЗВОДНЫХ а- И 13-АМИНО-р(а)АЛКИЛТИОКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к разделению смеси производных к(р)-амино-р(а)-алкилтиокарбоновых кислот общей формулы где R>, Кз и R3 — водород или метил;

R4 — метил, фенил, или бензил;

Х вЂ” ИНСоНе- или метоксигруппа; и выделению чистого а-аминозамещенного изомера, который может быть использован при получении биологически активных веществ.

Известны способы разделения смесей различных изомерных кислот, например пиромеллито вой и 2,3-нафталиндикарбоновой кислот, 2,4- и 2,6-диоксибензойных кислот, лимонной и d-изолимонной кислот.

Однако большинство этих способов отличается многостадийно стью, сложностью и трудоемкостью отдельных операций.

Известен также способ разделения смеси изомерных серусодержащих аминокислот:

$-бензилцистеина и S-бензилизоцистеина.

Однако этот способ является сложным и трудоемким, состоит из многих операций, отличается длительностью и позволяет работать лишь с малыми количествами исходных веществ, В то же время выход целевых продуктов низкий, составляет 30о/о.

С целью упрощения процесса предлагается способ, в котором смесь производных а- и

P - амино -P (а) - алкилтиокарбоновых кислот растворяют в абсолютном эфире, прибавляют рассчитанное на Р-аминозамещенный изомер эквимолекулярное количество раствора хлористого ацетила в эфире, после чего прибавляют эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции, фильтруют, осадок промывают водой, к водному раствору прибавляют раствор карбоната натрия до щелочной реакции, экстрагируют эфиром и из эфирного раствора выделяют целевой продукт.

Целевой продукт получают с высоким вы20 ходом 74 — 93 о/о.

Процентное соотношение изомеров определяют по интегральным кривым сигналов протонов метнльных групп в спектрах ПМР.

Пример 1. 2,9 r ((00,01 моль) смеси к- и !

3-аминозамещенных анилидов фенилтиоизомасляной кислоты (70: 30) растворяют в

40 мл абсолютного эфира. При энергичном перемешивании прибавляют по каплям рассчитанное на !3-аминозамещенный изомер эк30 вимолекулярное количество раствора хлори586168

Т аблица 1

Найдено, %

Вычислено, %

„Соединение

N н

9,33

10,67

10,21 68,00

10,30 68,00

8,52 66,67

6,67

68,09 6,65

68,06 6,66

66,86 6,34

9,40

9,33

9,32

10,67

6,67

9,35

8,19

7,91

G,43

65 стого ацетила (0,24 r, 0,003 моль) в 10 мл абсолютного эфира. Затем прибавляют 1М эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции и выделяют в виде осадка анилид P-(N-ацетиламино) - а- фенилтиоизомасляной кислоты и смесь хлоргидратов анилидов а- и р-амино-р(а)-фенилтиоизомасляных кислот. Осадок отфильтровывают и промывают водой. В осадке остается анилид

P-(N-ацетиламино) - а -фенилтиоизомасляной кислоты, выход 73,5%, а в водном растворе содержится смесь хлоргидратов анилидов аи P — амино - р(а) - фенилтиоизомасляных кислот. К полученному раствору прибавляют водный раствор карбоната натрия до щелочной реакции, полученные свободные аминопроизводные экстрагируют эфиром и сушат сульфатом магния. Эфир отгоняют в вакууме и получают 2,06 г (0,0072 моль) смеси анилидов im- и Р-амино-P(a)-фенилтиоизомасляных кислот (90: 10). Для полного разделения изомеров процесс повторяют описанным выше способом. Получают 1,86 r (0,0065 моль) анилида а-амино+фенилтиоизомасляной кислоты, выход 93%.

Найдено, %: С 67,17; Н 6,20; N 9,91;

S 10,90. -16Н18М О Ь

Вычислено, %: С 67,13; Н 6,29; N 9,79;

$11,19.

Структуры анилидов а- и P-aMmo+ и афенилтиомасляных кислот подтверждены также спектрами ПМР. Спектры получены на ЯМР-спектрометре R-22 с рабочей частотой 90 мГц. с,H,ñí,sñí,ñ(сн,) ын,со1чнс,н, ын,сн,с(сн,>8сн,с,н,сомнс„н, сн,соинсн,с(сн,)ясн,с,н,coNHc,н, Пример 3. 0,68 r (0,003 моль) анилида а(р) - амино-р(а) - метилтиоизомасляной кислоты (4 :60) растворяют в 50 мл абсолютного эфира, добавляют 0,31 г (0,0031 моль) триэтиламина и при энергичном перемешивании добавляют 0,14 r (О,i0018 моль) хлористого ацетила в 20 мл абсолютного эфира. В смесь добавляют хлористый водород в эфире до кислой реакции.

Фильтрат упаривают в вакууме и выделяют

0,42 г (0,0016 моль) анилида P- (N-ацетиламино) -а-метилтиоизомасляной кислоты. Осадок обрабатывают раствором карбоната на5

Пример 2. 1,1 r(0,,0036 моль) анилида а(р)-амино-р(а) - бензилтиоизомасляной кислоты, содержащего 49% а-аминозамещенного изомера, растворяют в 40 мл абсолютного эфира и при перемешивании и охлаждении добавляют 0,13 r (0,0016 моль) хлористого ацетила в 10 мл эфира. Смесь оставляют на ночь, кристаллический осадок отфильтровывают, раствор упаривают и выделяют

0,12 г (0,0004 моль) смеси анилидов а(р)амино-р (а) -бензилтиоизомасляной кислоты, Кристаллический осадок частично растворяют в воде, добавляют раствор карбоната натрия до щелочной реакции, экстрагируют эфиром, сушат, упаривают в вакууме и выделяют 0,34 г (0,0011 моль) а-амино-Р-бензилтиоизомасляной кислоты. Нерастворившийся осадок сушат в вакуум-эксикаторе и экстрагируют четыреххлористым углеродом. По данным, спектров ПМР осадок состоит из анилида P- (N-ацетиламино) -а-бензилтиоизомасляной кислоты.

При повторном разделении смеси анилидов п(р)-амино - р(а)-бензилтиоизомасляной кислоты выделено еще 0,06 г (0,0002 моль) анилида а-амино - P-бензилтиоизомасляной кислоты. Общий выход 74,2%.

Индивидуальность соединений определяют по данным микроанализа и спектрам ПМР, снятых на ЯМР-спектрометре R-22 с частотой 90 мГц.

В табл. 1 приведены данные микроанализа анилидов а(р) -амино-р (а) -бензилтиоизомасляной кислоты и анилида P- (N-ацетиламино) -я-бензилтиоизомасляной кислоты. трия и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор отделяют, сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме и получают 0,2 г (0,0009 моль) анилида а-амино+метилтиоизомасляной кислоты, выход 75%.

Чистоту соединений определяют по данным микроанализа и спектрам ПМР, снятых на

ЯМР-спектрометре R-22 с рабочей частотой

90 мГц.

В табл. 2 приведены данные микроанализа анилидов а (P) -амино-Р (а) -метилтиоизомасляной кислоты и анилида P- (N-ацетиламино) -я-метилтиоизомасляной кислоты.

586168

Таблица 2

Найдено, %

Вычислено, %

Соединение

58,93

14,28

12,67 13,63

12,50

59,30

7,10

7,14

14,28

12,55

13,40

58,93

7,43

58,99

12,50

7,14

12,03

58,64

10,46 11,30

6,70

10,52

58,69

6,76

Составитель С. Плужиов

Редактор В. Мирзаджаиова Техрсд Н. Рыбкина

Корректоры: О. Тюрина и Т Добровольская

Подписное

Заказ 2776/5 Изд. № 1005 Тираж 563

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений п открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

CHgSCH,C(CHg)NHgCONHC,На

NH сн С(сн )SCH3CONHC,Н, СНзСОИНСН,С(СНз)$СНзСОХНСвН, Формула изобретения

Способ выделения а-аминозамещенного изомера из смеси производных а- и Р-аминоР (а) -алкилтиокарбоновых кислот общей формулы

Ri Кз

Rг C — C — СОХ (I)

ЯН Уа (®,) (m,) где R1, R2, R3 — водород или метил;

R4 — метил, фенил или бензил;

Х вЂ” ИНСаНз- или метоксигруппа, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, смесь производных а- и р-амино-1з (а) -алкилтиокарбоновых кислот растворяют в абсолютном эфире, прибав5 ляют рассчитанное íà р-аминозамещенный изомер эквимолекулярное количество раствора хлористого ацетила в эфире, после чего прибавляют эфирный раствор хлористого водорода до кислой реакции, фильтруют оса10 док, промывают водой, к водному раствору прибавляют раствор карбоната натрия до щелочной реакции, экстрагируют эфиром и из эфирного раствора выделяют целевой продукт.