Способ получения пиридобензодиазипимонов или их солей

 

ОП ИС

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 587 8< 4

К ПА УЕее ТУ (61) Дополнительное к патенту (22) Заявлено 11.03.76 (21)

; 2 133310/ (51) М Кл

С 07 0 47 1/04 (23) Г1РноРитет 15,05,75 (32) 22.05.74 (3l) P 2424811.1 (33) ФРГ (43) Опублнковано05.01у8 Бюллетень № 1 (45) Дата опубликования описания 13.01.78

Государственный комитет

I 0BBTB Министров СССР по делом изобретений н открытий (53) УДК 547.8!. 1, .22.07(088 8) Иностранцы (72) Авторы ения Гюнтер. мидт, Гюнтер Энгельхардт и Зигфрид Пющманн

IlI (ФРГ) Иностранная фиюма

Цр. Карл Томэ ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕ Й +3 и

}О (СН2) и

Изобретение относится к способу получения пиридобензодиазепинонов, которые rio своим фармаколпгическим свойствам превосходят известные аналоги f1).

Основанный на известной реакции декарбоксилирования, предлагаемый способ получения пиридобензодиазепинонов общей формулы где R< -водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода или бензил; и - неразветвленный или разветвлен- 20

2. ный алкил с 1-3 атомами углерода, причеь

R u R вместе с расположетптым между ними атомом азста могут также образовывать пирролидино-, пиперидино- или гексаме тилениминогруплу;

2

К вЂ” 2 или 3;

А — азот, если  — группа -CIl-, или

 — азот, если А - группа -СН-, или их солей снеорганическими нли органическими кислотами заклточается в термическом декарбоксилировании пиридобензодиазепин на общей формулы

О Н3

e= c- o-(н,) „-м

М2 в которой А, В, R, R и а имеют выше2 указанные значения, проводимом при 175о

220 С, предпочтительно в среде инертного растворителя, такого, как диэгиленгликоль, сульфолан, о-дихпорбензол или диметиловый эфир тетраэтиленгликоля.

Для получения солей целевые соединения обрабатывают неорганическими или органическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, ма87864

Пример 2. Гидрохпорид 11-(3-диэтипаминопропил)-6,1 1-дигидро-6-метил-5Н-пиридо-(2, 3- b) - ) 1,5) -бензодиазепин-5-она, 3,0 г эфира, полученного в примере 1, нагревают 1 час на масляной бане (210220 С), Начинающееся при 175-180 >С образование углекислого газа заканчивается через 1 час. После охлаждения до 95— о

100 С добавляют 32 мп диоксана и затем

0,66 мп 36%-ной соляной кислоты, выдерживают 16 час и выделяют целевой продукт с выходом 82%. После перекристаплизации из изопропанола т. пл. 205-208оС.

Аналогичные результаты получают при проведении декарСзксилирования в диэтипенгликоле, супьфопане, о-дихлорбензопе или диметиповом эфире тетраэтипенгликоля.

Вычислено,%: С 64,07; Н 7,26; К 14,95;

С8 9,45.

С Н 8 0 ° НС((374,93), Найдено, %: С 64,20; Н 7,34 и 14,85;

СЯ- 9,52, Е33

II I

А X

K в которбй A и В как указано выше в топуопе или диэтипкетоне при 50-110 С с последующей обработкой полученного хпорангидрида аминоспиртом общей формулы

В ис-(ы, „-и

В где R, R и е имеют указанные выше зна20 чения, в ийертном органическом растворителе при 100-150 С- и выделением цепевого о вещества известными приемами.

Пример 1. 11-(3-,0иэтипаминопро пил)-6, 1 1-дигидро-6-метил-5Н-пиридо- (2, 25 р3- Ь) — (1,5j -бензодиаэепин-5-он.

20,0 r 6, 1 1-,дигидро-б-метил-5Н-пиридо- (2, 3- Ь) — (1, 5 j -бензодиазепин-5-она растворяют в 170 мл диэтилкетона и 11 мп о пиридина при 40-45 С, в течение 15 мин вкапывают 100 мл 20%-ного раствора фосгена в топуоле и нагревают,2 час при 6065 С, 2 час при 80-85 С и 1 час при 110о

115 С, После охлаждения до комнатной температуры добавляют 200 мп воды, отделяют

15 органическую фазу, фильтруют, сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель примерно до 50 мл, охлаждают, отсасывают осадок, промывают его холодным диэтийкетоном

40 и получают 15,5 г 11-хпорформил-6,11-дигидро-6-метил-5Н-пир идо- (2, 3- SJ — (1, 5)-бензодиазепин-5-она, т. пп. 184-186 С.

8,8 r полученного соедин.ноя и 12 r

3-диэтиламинопропанопа-1 в 88 мп хлорбен- 5 зола кипятят 4 час, охлаждают, промывают водным раствором бикарбоната и экстрагируют разбавленной соляной кислотой.

Подшепачивают кислый экстракт бикарбо50 натом, экстрагируют основание хлороформом, обрабатывают экстракт активированным у| пем и сульфатом натрия, выпаривают в ваку» уме, перекристаппизовывают остаток из сме Ъ си этилаиетат-цнклогексан (1:10 в частях)

55 и получают 8,2 г 3-gasxanavaporrponanosgrb эфира 6, 1 1-дигидро-6-метил-5Н-пиридо- (2,,3- Ь) — tl;Г1-Г>енчодиазепин-он-11-карбоо нов>>й киспоты, т. TUI 92-93 С.

Ан»логичным образам йолучают осталь60 н>ле нсходные соединения.

5

new.íîâàÿ, фумаровая, лимонная, винная и яблочная, Исходные соединения получают путем Фос. генирования ниркдобензодиаэенинона общей формулы

ИК-спектр (KBP ), см: 2850-2930 (алифатический СН ), 2 100-2 550 (И H ):

1630 (С=О), 1490-1580 (ароматический

СС(С- И))

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ)., ррнт:

8,4 (1 d.— ïèðèëèï-Н), 8,08 (1 р -пиридип-Н), 7,05 (1 Jh -пиридип-Н), 7,1-7,3 (4 ароматический Н), 3,6 (1 пактам-г(-СН ), 2,2 (1 СН ), 3,5 (1 СН ), 3,1 (1 СН ), 1,3 (триппет) и 3,1 (квартет, N (С Н ) 3

Пример 3. 11-(2-Диметипаминоэти)-5, 1 1-дигидро-5-метил-6 Н-пиридо- (2, 3- Ц (1,+бензодиаэепин-б-он.

2,7 г 2-диметипаминоэтипового эфира

5, 1 1-дигидро-5-метил-6 Н-пиридо- (2, 3- Ь) (1, фбензодиазепин-6-он-1 1-карбоновой кисо лотъ, т. пп. 65-70 С, декарбоксипируют о, при 175-180 С аналогично примеру 2 и попучают цепевой продукт, т. пп. 108,51 1 1 С, с выходом 58%, Вычислено,%: С 68;90; Н 6,80; К 18,90.

С Н20И 0 (296е4).

Найдено, %: С 69,20; Н 6,79; М 18 75.

ИК-спектр (метипенхпорид), см: 28602940 (апифатический СН ); 2770-2820 (диэтипаминогруппа), 1640 (пактам С=О), 1490, 1575, 1580, 1605 (ароматический

C=C(C N )) .

УФ-спектр (этаноч, Q = 2 мм, концентреция 50 мгlп), нм: 300 (интенсивность 0,18), 245 (интенсивность О, >g

5 87 Ж. 4

Пример 4. 11-(3-Диметиламинопропил)-5,1 1-дигидро-5-метил-6Н-кирилов 12,3- Ь) (1,41-бенэодиаэепин-6-он.

3,2 r Здиметиламинонропилового эфира

5, 1 l-дигидро-5-метил-6Н-пиридо-(2, 3- b) " (1, +бенэодиазепин-6-он-1 1-к арбоновой кисо лоты, т. пл. 92-94 С, декарбоксилируют при 200-220 С подобно примеру 2 и полуо о чают целевое вещество, т. пл. 84-86 С, с выходом 54%. lO

Вычислено,%: С 69,65; Н 7., 14; М 18,05.

М 0 (310,4).

18 22 4

Найдено, %: С 69,65;Н 7,12; И 18,22.

-1

ИК-спектр (метиленхлорид), см: 28502930 (алифатический CH ), 2760-2810

l5 (диэтиламиногруппа), 16 30 (лактам С=О), 1490-1670-1680, 1690 f ароматический

С=С(С=И Д.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ррах:

3,15 (1 < -пиридил-Н), 7,8 (1 ф -mpm20 дил-Н), 6,9-7,5 (5 другие ароматические б1), 3,5 (1 лактам — Й -СНЗ ), 2,1ф (1 М (СНЗ )33 т т6-2,5 (3 СН6-группы).

Аналогично примерам 2-4 получают:

1 1-(З-Дбиэтиламинопропил)-6, 1 1-дигидро-6-метил-5Н-пиридо- $,3-Ъ) (1,5)-бенэодиазепин-5-он, т. пл, гидрохлорида 206—

208 С, выход 63%

6,1 1-Дигидро-11-(2-диметиламиноэтил).i. за

-6-метил-5Н-пиридо-) 2,3- bj (1,5) -бензодиазепин-5-он, те кип. 163-164 С/0,01 мм, выход 72

6, 1 1-Цигидро-1 1-(3-диметиламинопронил)-6-метил-5Н-лнрино- 12,3Ь) j1,5)-бен- т зодиазепин-5-он, т, кип. 180-183 С/0,05мм, выход 51%

6, 1 1-Дигидро-6-метил-1 1-(3-метиламинопропил)-5Н-пиридо-(2, 3- Ц (1, 5)-бенэодиазепин» 5онр т, кип, 1 82 С/Ор О 5 ммр Bbl 4g ход 67%

1 1-(3-Этиламинопропил ) -6, 1 1-дигидро-б-метил-5Н-пиридо-12, 3- Ь) 11, 5) -бенэодиаэепии-5-он, т. кип. 1.93-195 С/0,12 мм, выход 59%

6, 3. 1-Дигидро-1 1- (3-изопропиламинопропил)-6-метил-5Н-пиридо- (2, 3- Ь) 1„1,5)-бензодиазепин-5-он, т. кип. 183-185 С/0,05мм, выход 64%

1 1-(2-Диэтиламиноэтил) -6, 1 1- дигидро-6-метил-SH-пиридо- 12, 3- Ь) 11, 5)-бенэодиазепин-5-он, т. кип. 183-185 С/0,06 мм, выход 85%

6, 11-Цигидро-11-(3-ди-н-пропиламинопропил)-6-метил-5Н-пиридо- (2, 3 -Ь), t. 1, 5)- у

-бензодиазепин-5-он, т. кип. 192-195оС/

/0,04 мм, выход 55%

6, 1 1-Цигидро-1 1- (2-диизопропиламиноэтил)-6-метил-5К-пири до- (2, 3- 12) 1 1 5)-бензодиаэепин-5-он, т. кип. 188-191 C/ о

/0,07 мм, выход 68%

6, 11-Лигидро-1 3-(3-дии:зопропиллмилопр1>пил)-6-метил-5Н-пиридо-(2,:3- Ь) (.1,;!) -беиэодиаэепин-5-он, т. кип, 200 - 203 С/

/0,08 мм, выход 80%

11-(3-(Я/-Этилизопропиламино)-пропил)—

-6, 1 l-дигидро-.б-метил-5Н-пиридо- f2, 3- Ц(1, ij-бензолиозелин-5-он, т. нни. 16Л

1 87 С/О, О 5 мм, выход 58%

6, 1 1-Цигидро-6-метил-11-(3-пирролидинопропил)-5Н-пиридо-12,3- ) (1,5)-бензодиазелин-5-он, т. кип. 203-206оС/О, 15 мм, выход 76%

6, 11-Дигидро-6-метил-11-(3-пиперидинопропил)-5К-пиридо-(2,3- Ъ) (1,5)- бензодиазепин-5-он, т, кип. 200-202 C/0,09 мм, выход 81%

6, l l-Дигидро-1 1- (3-гекс амети лениминопропил)-6-метил-5Н-пиридо- (2, 3- Ь) (1, SJ-бенэодиаэепин-5-он, т. кип. 238-242оС/

/0,05 мм, выход 72%

6, 1 l-Бигидро-6-метил-1 1- (2-пирролидиноэтил)-5Н-пиридо- (2,3-Ь) (1, 5) -бенэодиазепин-5-он, т. кип. 183-185oC/0,06 мм, выход 60%

1 1- (2-Диэтиламиноэтил)-5, 1 Л-дигидро-5-метил-6 Н-пиридо- (2, 3- Ц (1,41-бензоо диазепин-б-он, т. кип. 197-199 С/0,07 мм, выход 66%

5, 1 1-Цигидро-1 1-(2-диизопропиламиноэтил)-5-метил-6Н-пиридо-12, З- Ц1,+бензодиазепин-б-он, т.кип. 196-199 C/0,07 мм, выход 64%

5, l 1-,Цигидро-l 1-(3-диметиламинопропил)б-метил-BH-лирино-12,3-о1 1,4)1-бензолиазепин-б-он, т. кип. 202-205 С/2,5 мм, выход 78%. . 5, 1 l-Дигидро-1 1-(3-диэтиламинопропил)-5-метил-6Н-пиридо- (2, 3 -Я (1,4)-бензодиаэепин-б-он, т. кип. 212-2144 С/0,2 мм, выход 54

5, 1 1-Дигидро-1 1- (3-диизопрониламинопропил)-5-метил-6Н=пиридо- (2,3 — 6111,41 -бензодиазепин-б-он, т. кип. 217-220 С/

Ь,1 мм, выход 70%

5, 1 1-,0игидро-5-метил- 1 1- (3-пирролидино пропил)-6Н-пиридо- $2, 3- 61 (1,4) -бензодиа- зепин-б-он, т, пл. 119-121 С, выход 57%

5, 1 1-Цигидро-5-метил-1 1-(3-пицеридинопропил)-6Н-пиридо-(2,3- ) (1,4 -бензодиазепин-б-он, т. кип. 198-200 С/ о

/0,06 мм, выход 69%

5,11-Дигидро-ll-(3-гексаметилениминопропил) -5-метил-6 H-пири до- (2, З=Ь) (1, гЦ-бензодиазе ин-б-он, т. кип. 195-198 С/

О, 06 мм, выход 83%

587864

Составитель Г. Коннова

Редактор Т, Шарганова Техред A. Алатырев Корректор Л. Неболв. Заказ 32/2 Тираж 759 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР цп делам изобретений. и отрытий

113035, Москва, Ж-35, Раушсквя наб., д. 4 5

Филиал I II Ill Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формуле из обре те ния

3. Способ нолучеиия ниридобензодиазепинонов общей формулы в которой К, — водород, нерезветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами ут» леродв или бензил;

R . - нерезветвленный или разветвленный й. елкил с 1-3 атомами углероде, причем 2 и Р вместе с расположенным между ними

2 атомом азоте могут также означать пирролидино-, пипередино- или гексвметиленими- 20 но группу;

tl— - 2 или 3;

А - азот, если  — группа -,II-„ или

В - азот, если А - группа -СН-, или их солей, о т л и ч в ю ш и и с я тем, что пирипобензодиазециное обшей формулы

1 где А,В, К, R ип имеют вышеуказанные значения, декарбоксилируют путем нагревания при 175-220 С с последуюшим выделением целевого продукте в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч е юш и и с я тем, что реакцию проводят в среде инертного растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США No 3281419, кл. 26024 7.2, 1 966.