Способ получения производных 1,2-бензизоксазола

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕНеУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (1>) 6()449 1 " - -=-1:. е.l

1 (61) Дополнительный к патенту (22) ЗаявлЕно 22.10.74 (21) 2091795/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.10.73

РЦ И. Кл.

С 07 D 261/20

Государстеенно|й комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (ЗЗ) Великобритания (31 ) 49259/73 (53) УДК 547.787.3,07 (088.8) (43) Опубликовано 25.04.78, Бюллетень № 15 (45) Дата опубликования описания 16.03.78 (T2) Авторы изобретения

Иностранцы

Джон Кристофер Саундерс и Вилльям Роберт Найджел Вильямсон (Великобритания) Иностранная фирма

"Липли Индастриз Лимитед (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2 — БЕНЗИЗОКСАЗОЛА

НООССН

1

Изобретение, относится к способу получения новых производных 1,2-бензизоксазола, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения карбоновых кислот гидролизом нитрилов и сложных эфиров соляной кис-5 лотой (1).

Цель изобретения — получение новых производных 1,2-бензиоксазола обладающих ценными свойствами.

Это достигается предлагаемым способом получения производных 1,2-бензизоксазола обшей формулы 2

В

О где R> — водород или галоид, Rz — водород или метил, состояшим в том, что соединение общей формулы

З и где Rq u Rq имеют вышеуказанные значения, Z — нитрильная или сложноэфирная группа, подвергают взаимодействию с соляной кислотой при нагре- 2g

2 ванин, предло пительно при температуре от 80 С до температуры кипения реакционной смеси.

Пример 1. 5-метил-3- (4-хлорфенил)-1,2-бенэи зоксазол.

Пермешивают 13,5 r (0,055 моля) 2-окси-5-метил-4 -хлорбензофенона с раствором 44 г едкого кали и 150 мл воды, затем при охлаждении добавляют 174 r (0,25 моля) солянокислого гидроксиламина, перемешивают, выдерживают 16 час, приливают 100 мл воды, смесь подкисляют 5 н. соляной кислотой. Образовавшийся сероватый осадок отфильтровывают, промывают и сушат, получают

14,7 г продукта, перекристаллизацией которого из бензола получают 7 г оксима, т.пл. 163 С (стереоизомер, в котором 0Н-группа оксима и и-хлорфенильная группа находятся друг относительно друга в сил-положении).

5 г (0,019 моля) оксима нагревают на паровой бане с 10 мл уксусного ангидрида до полного растворения и выдерживают еше 5 мин. Раствор упаривают в вакууме jlo образования прозрапгого масла, которое по охлаждении кристаллизуется. образуя белое твердое вешество. Его нагревают в атмосфере азота 5 мин при 290 — 300 С и отгоняют уксусную кислоту. Продукт перегоняют в вакууме

3 и получают 2,4 г 5-метил-3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазола, т.кип. 154 — 158 /0,2 мм рт.сг. После очистки методом тснкослойной хроматографии получают серый осадок, с т.пл. 95 С, Это соединение получают также кипячением ис. сима 2-бром-5-метил-4 -хлор-бензофенона с спир1говым раствором едкого кали.

Пример 2, 5-бромметил-3-(4-хлорфенил)-1. 2-бензиэоксазол, i0

В холодньй раствор 35 г 5-метил-3-(4-хлорфенил) -1,2-бензизоксазола н 250 мл четыреххлористого углерода вносят 26 г й-бромсукцинимида и 500 мг перекиси бензоила, смесь нагревают нри температуре кипения 3 час при УФ-освещении. От15 фильтровывают твердый осадок, фильтрат упаривают, получают 5- бромметил-3- (4-хлорфенил) -1,2- бензизоксаэол, т.пл. 142 С.

Пример 3. 3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазол-5- илацетонитрил.

Смесь 45 г 5-бромметил-3-(4-хлорфенил)-1,22О

-бензизоксазола и 7,4 r цианистого натрия в 800 мл сухого диметилфориаиида нагревают 3 час на царевой бане. месь отфильтровывают, фильтрат уиаривают досуха, получают 5-цианометил-3- (4-хлорфео 25 нил)-1,2-бензизоксазол, т.пл. 118 С.

Пример 4, 3- (4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазолил-5-уксусная кислота.

Раствор 11 r вышеуказанного нитрила в 100 ил концентрированной соляной кислоты нагревают 1 час на паровой бане. Раствор упаривают досуха и продукт растворяют в хлороформе. Хлорофориенный раствор неоднократно экстрагируют раствором бикарбоната натрия. Объединенные экстракты подкисляют и получают 3- (4-хлорфенил) -1,2-бензиэоксазолил-5° уксусную кислоту, тлл. 189 .

Пример 5. Этиловый эфир 3-(4-хлорфенип)

-1,2- бензизоксазолил-5-уксусной кислоты.

Раствор 20 г 3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазолил-5-уксусной кислоты в 200 мл этанола нагре 0 вают 6 час при температуре кипения, при этом через раствор пропускают сухой газообразный хлорис. тый водород. Раствор упаривают досуха, остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия, продукт экстрагируют эфиром. Высушивают сульфатом натрия, упаривают получают этиловый эфир 3- (4-хлорфенил) -1,2 беизизоксаэолил-5-уксусной кислоты.

Пример 6. Этиловый эфир 2- (3-(4-хлорфе. нил) - 1,2- бензизоксазолил- 5 ) - пропп оновой кислоты, Раствор 39 г этилового эфира 3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазолил-5-уксусной кислоты в 200 ил эфира приливают к перемешиваеиоиу раствору амида йатрия (из 3,2 r натрии) в 500 ил жндкогс аммиака. Смесь переиепшвают 15 иин, затем быстро приливают раствор 8,S мл иодистого метила в

l0 мп эфира. Смесь обесцвечивают, добавляя избыток хлористого аммония, смесь упаривают досуха и остаток экстрагируют эфиром. Эфирный раствор спаривают досуха и получают этиловый эфир 2- (34

- (4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазолил-5)-пропионовой кислотьк

Пример 7. 2- (3- (4-хлорфенил)-1,2-бензи эоксазолил-5)-пропионовая кислота.

Раствор 15 г этилового эфира 2-(3-(4-хлорфенил)-1,3-бакзизоксазолил.5)-пропионовой кислоты в 150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 6 час на паровой бане. Раствор охлаждают и образукпщаеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают, получают 2- (3- (4-хлорфенил)-1,2-6eHm3ogca3omn-5) -пропионовую кислоту, т.пл. 137139 С.

Пример 8. 5-бромэтил-3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазол.

Смешивают вместе 12,2 г 3-(4-хлорфенил)-5-метил-1,2-бензизоксазола и 9,6 г N- бромсукцинимида в 200 мл четыреххлорнстого углерода и нагревают при температуре кипения при УФ-освещении (Лампа на 125 ватт, эиисаы при 254, 265, 297, 313, 366 нм). Смесь охлаждают, отфильтровывают.

Фильтрат упаривают досуха. Твердый остаток перекристаллизовывают из 50 мл смеси толуола и петролейного эфира с т.кип. 60 — 80 С (33:67) и полуоА чают 10 г белых KpHGTBJIJloB с т .пл. 142 L.

Пример 9. 5-цианометил-3-(4-хлорфенил)

-1,2-бензизоксазол.

Смешивают вместе 6,5 г 5-бромметил-3- (4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазола, 1,1 г цианистого натрия и 0,3 г сухого иодистого натрия в 50 мл сухого диметнлформамида и перемешивают 20 час при комнатной температуре. Смесь выливают в

500 мл воды, перемешивают в течение 1 часа, отфильтровывают бурый осадок, промывают и сушат„ получают 5,1 r, Обрабатывают активироваиным углем и перекристаллизовывают m 100 ип смеси толуола с петролейныи эфиром с т. кип. 60-80 С (1:1), О получают 3,4 г беловатого вещества с т.пл, 118 С.

Вымслено, %: С 67,0 Н 3,4; и 10,4; Cl 13,2.

С Ну С((ч О

Найдено, %: С 67,2; H 3,6; N 10,2; С! 13,5.

П р и и е р 10. 3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазолил- S-уксусная кислота.

Смешивают 4,7 г 5-цианометил-3- (4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазола с 40 мл концентрированной соляной кислоты и 20 ип ледяной уксусной кислоты и нагревают 3 час при 80 С. Смесь выливают в

300 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают водой, Твердое вещество перемешивают в 200 мл

5%-ного водного раствора соды и отфильтровывают. Фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой, выпадает белый осадок, его отфильтровывают, про иывают, сушат, получают 4,2 r соединения с т.пл.

189 С.

Вычислено, %: С 62,6; Н 3,5; Й 4,9; С! 12,3.

C> s H> о С((!Оз

Найдено, %: С 62,5; Н 3,7; и 5,0; Cl 12,6,.

П р и и е р 11. 5-(1-бромэтил)-3-(4-хлорфенил) -1,2-бенэиэоксазол

604491

Аналогично примеру 8, бромируют 12,3 г

3- (4-хлорфенил) -5- этил-1,2-банзизоксазола и получают 11,3 г соединения с т.пл. 111-116 С.

Вычислено, %: С 53,5; Н 3,3; N 4,2; C(10,5;

Br 28,7.

С» «Н» i BrC(NO

Найдено, %: С 58,6; Н 3,5; N 4,0; С(10,6;

Br 24,0, Пример 12, 2- (3-(4-хлорфеиил)-1,2-бензизоксазолил-5)-пропнонитрил. !

Аналогично примеру 9, 9 г 5-(1-бромэтил)-3- (4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазола обрабатывают цианистым натрием и получают 6,4 r соединения в виде желтого вязкого масла.

Пример 13. 2- (3- (4-хлорфенил}-1,2-бензи- (> зоксазолил-5) -пропионовая кислота.

Аналогично примеру 10, 6,4 г 2- (3- (4-хлорфенил) -1,2-бензиэоксазолил-5) -пропионитрила подвергают гидролизу и получают 5,1 г белого твердого вещества, его перекристаллизовывают из толуола с 2в актив(»рованнь»м углем, получают 3,9 г соединения с т.пл. 137-139 С.

Пример 14. б- (1-бромэтил)-3-(4-хлорфеиил) -1,2-бенэизоксазол.

25,6 r 3- (4-хлорфенил)-б-э»ил-|,2-бензизоксазола бромируют аналогично примеру 8 и получают

22,2 г соединения, которое используют далее без очистки.

Пример 15. 2- (3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксаэолил-6)-пронионитрил 16,8 г 6- (1-бромэп»л)- ЗО

-3- (4-хлорфенил) -1,2- бензизоксазола обрабатывают цианистым натрием аналогично примеру 9 и получают 10 г белого соединения, которое используют без допол»в»тельной очистки.

Пример 16. 2- (3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксазолил-6) -пропноновая кислота, i0 г 2- (3-(4-хлорфенил)-1,2-бензизоксаэолил-6)-пропионитрила гидролизуют в условиях примера 10 и получают 1,8 г белого соединения с т.пл.

176 †1 С.

46

Вычислено, %: С 63,7; Н 4,0; (ч 4,6; C(11,8.

С»ь((»з С(ИОз

Найдено, %: С 63,4; Н 4,1; и 4,6; С(11,5.

Пример 17. 6-(1-бромэтил)-8-(4-фторфенил) -1,2-6ензизоксазол. (5

3,5 r б-этил-3- (1-фторфе»в»л)-1,2-бензизоксазола бромируют в условиях примера 8 и получают 4,1 г соединения, которое используют без дополнительной очистки.

Пример 18. 2- (3- (4-фторфе»п»л)-1,2-бензи 50 зоксазолил-6) -нропионитрнл.

Описанным в примере 9 способом обрабатыва. ют 4,1 r 6- (1-бромэтил)-3- (4-фторфенил)-1,2-бензизоксазола цианистым натрием и получают 3 8 г твердого бурого соединения, которое используют без дополнительной очистки.

Пример 19. 2- (3- (4-фторфени»»}-1,2-беиэоксазолил-6) - пропионовая кислота.

Описанным в примере 10 способом гидролизу ют 3,8 г 2- (3-(4-фторфенил)-1,2-6ензизоксазолил- а((б

-6)-пропионитрила и получают 0,45 г белого соади. пения с тлл. 151-154 С, Пример 20. 3- (п-хлорфенил)-1,2-6ензизоксазолил-7-уксусная кислота, 20 г (0,062 маля) 3- (и-хлорфенил)-7-бромме тил-1,2-банзизоксазола перемешивают при комнатной температуре в 190 мл диметилформамида с

3,03 r (0 06Z моля) циа»п»стого натрия н 0,,93 г (0,0062 моля) иод стого натрия в тачеше 22 час.

%створ упаривают досуха и полученный твердьп» остаток обрабатывают водой, измельчают, фильтруют и промь»вают: водой до отсутствия в фнльтрате галогенид-ионов. Получают 21,45 r cyxom неочищенного нитрила с т.пл. 110 — 125 С, который по

»»анным ЯМР-спектра содержит 50% целевого продукта. 20,67 r (0,04 моля) нитрнла нагревают при температуре кипения в тече»п»е часа с 207 мл ко»щ. соляной кислоты и 103 мл уксусной кислоты. Смесь выливают в 2 л воды и экстрагируют раствором со ли, а содовый раствор после экстракции эфиров подкисляют, получают продукт, который перекристал. лизовывают нз 50 ного этанола и получают 2,67 г соединения, т,пл. 198 — 200 С.

Вычислено, %; С 62,62; Н 3,5; Cl 12,32; К 4,87.

Найдено, %: С 62,84; Н 3,56; С! 12,55; N 507, Гидролизом соответствующих нитрилов полу чают также 2- (3- (4-хлорфенил)-1,2-бензиэоксазол)-6-ил)-пропионовую кислоту, т.пл. 176 — 179 С.

2- (3- (4- хло рфенил) -1,2-бензизоксаэол) - 7- ил)-пропионовуи кислоту, т.пл. 136 — 138 С.

Формула изобретения

1. Способ получе»п»я производных 1,2-6енэ»-;оксаэола общей формулы где R» — водород ион» галоид, R; — водород ипи метил, о т л и ч а ю щ и и r. g тем,, что сое. динение общей формулы где Й» u Rq имеют вышеуказанные значения, Z — нитрильная ити сложноэфирная группа, под вергают взаимодайствию с соляной кислотой при нагревании.

2. Способ по п.1, отличающийся там, что процесс проводят п7и температуре от

80 С до температуры кипения реакционной смеси, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе.

1. Вейганд-Хильгатаг, Методы эксперимента в органической хим»п», 1968 г., M., Изд. "Химия"., ст(». 326.