Способ получения (+) - ( )-энантиомера 3-12-/4-(8-фтор-10, 11-дигидро-2метилдибензо тиепин-10-ил)-1-пиперазинил/-этил- 2-оксазолидинова или его солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА е ЕНТУ

Союз Советских

Соцкалмстическнх

Республик (»633480 (6l) Дополнительный к патенту (22) Заявлеио25.03.77 (21), (51) М. Кл.

/2463802/23-04 (23) Приоритет 04.0676(32) 06.06,75 С 07 D 409/14

С 07 I2 413/14

Гвсударственнюй квеатет

Саветв Мнннстрев СССР нв делам нзобретеннй н еткрмтнй

{31) 7353/75 {33) Швейцария (43) Опубликоваио15.11.78,Бюллетень № 42 (53) Д1 547.787.

-1 861,3 891.1. .07(088.8) (45) Дата опубликования описания 16.11.78

Иностранцы

Эмилио Кибурц и Вернер Ашванден (Швейцария) {72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

Ф. Хоффманн- Ия Pour и Ко Аг (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (+)-(5 )-ЭНАНТИОМЕРА 3-/2- (4-(8-ФТОР-10,11-ДИГИДР0-2-МЕТИЛДИБЕНЗО (b, f )ТИЕПИН10-ИЛ)-1-ПИ ПЕРА ЗИН ИЛ)-ЭТ ИЛ/-2-ОКСА ЗОЛИДИ НОНА

ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

1 2 Изобретение относится к способу полу- шаюшее натриевый свет в хлороформном чения активного производного дибензо(1, растворе. Этот (-)-энантиомер имеет(К Jf J тиепинв, а именно нвходяшегося в (S )- -конфигурацию.

-конфигурации (+)-энантиомера 3-/2- (4- Соединение формулы, а также его

-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибен- g соли физиологически активны и могут найзо(5, f )тиепин-10-ил)-1-пнперазинил - ти применение в медицине.

-этил/-2-оксвзолидинона формулы Т Известен способ получения рацемата — 3-/2- (4-(8-фт ор-1 О, l 1-д и гидр о-2-метилN СНтбН -N 0 пибенло (Ь, f ттнепин-10-ил)-1-липерваи) щ нил)-атил/-2 онсааолипинона вааимопепст

Н

Н

° пн вием 10-ллорбРгор10,11-пнгипро-2F -метилдибензо j b, f )тиепина с 3-(2-(1I пипервзинил)-этил)-2-оксвзолидин оном

$ р среде хлороформа при температуре ки() И

) И) и пения с обратным холодильником (1).

+- р Описывается также возможность полуа также его солей. чения указанного рацемата взвимодействи(+)-Энантиомер формулы I относится ем 1-(8-фтор-l0, 1 1-дигидро-2-метилдик соединению, положительно вралаюшему бензо (ф, f 1-гиепин-10-ил)-пиперазина с натриевый свет и хлороформном растворе g0 g -(2-хлорэтил)-оксазолидоном в присут(ф-линия, 3 = 589 нм). Этот (+)-энан- ствии карбонатв калия и йодида натрия в тиомер имеет (Я )-конфигурацию. среде растворителя (11.

Соответствую,ций (-)-энантиомер опре- 11елью изобретения является расширение деляют как соединение, отрицательно вра» арсенала средств воздействия на живой

633480 карбоната натрия или калия, или и присутствии инертного органического основания, например триэтиламина.

Температура взаимодействия предпочтительна от комнатной до точки кипения реакционной смесию

Полученный (+) -(5 ) -3-/2- (4-(8-фтор„«.10,11-дигидро-2-метилдибензо (Q, f ) тие пин-1 О-ил)-1-пи пера зи пил)-атил/-2-о ксазолидинон образует соли как с неорганическими, так и с органическими кислотами, например с галогенводородными кислотами соляной или бромистоводородной, с другими минеральными кислотами например серной, фосфорной или азотной> а также с органическими кислотами, напри мер винной, лимонной, камфор-1 0-сульфоновой, метан- или этансульфоновой, толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой или миндальной кислотой, Кислотно-аддитивные соли получают предпочтительно в подходящем растворителе, например атаноле, ацетоне или ацетонитриле, путем обработки свободного основания соответствующей неводной кислотой. Из-за наличия двух атомов азота у пиперазинового остатка можно получить соли с одним или с двумя молярными аквивалентамя кислоты на молярный аквивалент основания (моно- или дисоли). .И зависимости от молярного соотношения между свободным основанием и применяемой кислотой, а также в зависимости от растворимости соответствующей моно- или ди соли в применяемом растворителе цолуча ют моно- или дисоль. (+)-(Я )-З/2-(4-(8-фтор10,11-дигидро-2-метилдибенэо f b, Ятиепин-10 ил)»»1-пи перазин ил) -атил/-2-оксазолидинон представляет собой кристаллическое твер дое вещество, которое относительно хорошо растворяется в диметилсульфоксиде, диметилформамиде или в хпорирэванных углеводородах, например хлороформе или метиленхлориде, немного меньше раство1 ряется в алканолах, например метаноле или этаноле, и относительно нерастворимо в воде.

Предпочтительно Х означает атом хлора.

Взаимодействие энантиомера 1-(8-+тор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибенэо jb,|) тиепин-1 0-ил)-пиперазина с 3-(2-Хэтил) "5

-2-оксазолидин оном, где X-отщепляемая группа, целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, например в ароматическом углеводороде - бензоле или толуоле, в хлорированном углеводороде хлороформе, в эфире - диоксане или диметоксиэтане, в низшем алканоле - мета» ноле или этаноле, в кетоне ацетоне или метилэтилкетоне, или же в диметилформамиде или диметилсульфоксиде. Предпочти55 тельно проводят взаимодействие в присут ствии связывающего кислоту средства, нацример карбоната щелочного металлаорганизм и одновременно улучшение комплекса биологически активных свойств.

Указанная цель достигается основанным на известной реакции взаимодействия производных 1-(дибензоfg, f )тиепин-

-10-ил)-пиперазина с 3-(2-хлоратил)-оксазолидиноном способом, заключающимся в том, что соответствующий энантиомер

1-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибен зо f Q, f) тиепин-10-ил)-пиперазина под- Î вергают взаимодействию с 3-(2 Х-этил;-2оксазолидиноном> где Х обозначает от щейляемую группу, выбранную из галогена или алкил- или арилзамещенной суньфонилоксигруппы, с последующим выделением полученного продукта в свободном виде или в виде соли.

Применяемый в качестве исходного соединения энантиомер 1-(8- фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо (g, f ) тиепин- о

-10-ил)-пиперазина имеет (+)-(> )-конфигурацию и его получают, например, пу тем взаимодействия рац-10-хлор-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо (Q, f.)ти» енина с 5 -карбэтоксипиперазином и гид- >5 ролитического отщепления И -карбатокси- группы, а также разделения оптических антиподов из полученного продукта.

2-(2-X-Зтил)-оксазолидинон получают, например путем нагревания смеси ди З@ этаноламина и диэтилкарбоната> отгонки полученного атанола и обработки полученного 2-(2-оксиэтил)-оксазолидинона средством галогенизации, например тионилхлорилом или тионилбромидом„или алкил- или м арилэамешенным галогенангид ридом сульфоновой кислоты, например хлорангидридом или бромангидридом метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толу-, олсульфоновой кислоты или бромбензолсупь- о фоновой кислоты.

Кислотно-аддитивные соли (+)-(g )-3-/2 (4-9-фтор-10,11 дигидро-2-метилдибензо t Q, f ) тиепин-10-ил)-1-пиперазини+

-e Taa/2-оксаэолидинона представляет собой кристаллические, твердые вещества, l

Они хорошо растворимы s диметилсульфоксиде и в низших алканоиах, например метаноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, метиленхлориде и воде, Онн

6334

80 6 ляют при 50 217 мл 4-фтортиофенохи и перемешивают 15 мин при комнатной температуре. После прибавлении нескольких граммов порошка меди и 536 г 2-йод-5метилбенэойной кислоты нагревают смесь в течение 7 час при условиях дефлегмации. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, подкисляют концентрированной соляной кислотой и опять фильтруют. Остаток промывают водой до нейтральной реакции и высушивают при уменьшен/ ном давлении. Получают 3-метил-6-((4-фторфенил)-тио)-бензойную кислоту с т. пл. 166-167 С.

К 300 г 3-метил-6-({4 -фторфенил)

-тно)-бензойной кислоты в 2 л абсолют ного тетрагидрофурана в атмосфере азота при условиях дефлегмации прибавляют по каплям 780 мл 70%-ного раствора нат рийдигидробнс-(2-метоксиэтокси) -алюмината в бенэоле и нагревают еше 1 час при условиях дефлегмации. Реакционную смесь охлаждают до 4 С, подкисляют по каплям 1300 мл 3 н. соляной кислоты, потом приб,"вляют концентрированную соляную кислоту и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают по очереди водой, высушивают сульфатом Haxpmz, фил ьтруют и выпаривают. Получают 3-метил/

-6-((4 -фторфенил)-тио1-бензиловый спирт в виде желтого масла, /

337 г 3-метил-6-((4 -фторфенил)-тио)-бенэилового спирта растворяют в 1 л аб солютного бензола и доводят до температуры дефлегмации, К раствору прибавляют по каплям 190 мл тионилхлорида, кипятят затем в течение 45 мин. Реакционную смесь выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток экстрагируют неоднократно бензолом, бензольные экстракты выпаривают. Получают 3-метил-6-((4 -фтор/ фенил)-тно)-беи-.илхлорид в виде коричне вого масла.

115 г цианида калия в 150 мл воды

/ нагревают с 344 r 3-метил-6-((4 -фторфенил)-тио)-бензилхлорида в 450 мл эта иола в течение 10 час при условиях дефлегмации. Зтанол после етого отгоняют при уменьшенном давлении. Остагок разбавляют водой и экстрагируют беизолом. Бензольную фазу промывают .подряд водой, сушат сульфатом натрия и выпари» вают. Получают 3-метил-6-((4 -фторфенил)тио -фенилацетонитрил в виде темнокоричневого масла.

106 r 3 метил-6-((4 -фторфенил)-!

-тио)-фенилацетонитряла, 300 мл этанола, 100 г гндроокнси калия и 300 мл относительно нерастворимы в бенэоле,эфире и петрпдейном эфире.

Пример 1. К 0,59 г обогашенного (+)-(9 )-1-(8-фтор-10,11-днгидро-2-метилдибензо (9, f ) тиепин-10-ил)-пи- 5 перазина (Д 30,8, N<<+= 30,8 (CHCP, с 2,509o)3 вместе с 0,47 г норошкообразного карбоната калия, 0,033 r йодида калия и 4 мл толуола прибавляют

0,64 г 3-(2-хлорэтил)-2-оксазолидинона и нагревают, перемешивая, с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают и воду и разбавляют бензолом, Органическую фазу промывают водой и разбавленным раствором поваренной соли, сушат сульфатом натрия и выпаривают, Бензоль ный экстракт хроматографируют на окиси алюминия ступени активности Ilt (нейтральной) при помоши хлороформа, Элюированный (+)-($ )-3-/2-(4-(8-фтор-10,11

-дигидро-2-метилдибензо (Q, f ) тиепин-10-ил )-1-пи пера зин ил)-этил/-2-окса золидинон (d-ð= +10,0о, d -132,8

O (CHCP>, c2,50% )) для дальнейшей очистки обрабатывают (+)-(5)-2-оксобор25 нансульфоновой кислотой-10 в ацетоне при перемешивании, выдерживают при температуре дефлегмации и прививают незначительным количеством дисоли камфор-10-сульфоновой кислоты (+)-(5 )-3-/2- 14ЗО

-(8-фтор-10,1 1-дигидро-2-метилдибензо(>, f ) тиепин-10-ил)-1-пиперазинил)

-атил/-2-оксазолидинона. Реакционную смесь выдерживают 72 час при темпера. 5 туре дефлегмации с перемешиванием. Полученный осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают нри уменьшенном давлении. Получают (+)-3/2- (4-((5 )-8-фтор 10,11-дигидро-2-метилдибензо fb> f ) тиепин 10-ил1-1-пипераэи40 нил) -этил/-2-оксаэолидинон-(g ) -2-оксо-10-борнаисульфонат (1:2), иэ которого освобождают основание на окиси алюминий ступени активности I (основной) ° Элюиро ванный чистый (+)-(5)-3-/2««(4-(8-фтор-1O,1 1-дигидро-2-метилдибенэо )$, f 1 тиепин-10-ил)-1-пипераэинил) атил/-2-.оксазолидинон перекристаллизовывают из этанола. Полученный чистый продукт плавится при 170 5 C. с(. +1

-180,6 { СНС6, с = 0,50! ) °

Применяемый в качестве исходного продукта обогашени (+)-(g )-1-(8-

-фгор-10,1 1-дигидро-2-метилдибензо I Ь, ф) тиепин-10-ил)-пиперазин можно полу55 чать следующим образом.

К раствору 474,5 r гидроокиси калия в 3,6 л воды в атмосфере азота прибав633480 воды нагревают 5 час при условиях дефлегмации. После этого выпаривают втанол при уменьшенном давлении, Остаток растворяют в воде и нейтральные порции экстрагируют бензолом. Водный раствор 5 подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют уксусным эфиром.

Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при уменьшенном давлении.По- 10

I лучают 3-метил-6- ((4 -фторфенил)-тио}-фенилуксусную кислоту в виде темно-коричневого масла, которое после перекристаллизации из смеси бензола и гексана плавится при 117 С. 1$

1810 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 128оС, быстро прибавляют 173 г 3-метил-6-((4 «фторфенил)-тио)-фенилуксусной кислоты и пе« ремешивают 10 мин при 120-130 С. По- 0 о сле прибавления осколков льда всю смесь экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают подряд водой и насыщенным водным раствором карбоната натрия, сушат сульфатом натрии и выпаривают Получают 8-фтор-2-метилдибензо (ц, f )тиепин-10(11Н)-он, который плавится при

103-104 С.

103 r 8-фтор 2«метилдибензо f t), т ) ти« епин-10(11Н)-она суспендируют в 550 мл 36 этанола и прибавляют 24,3 г натрийборгидрида. Реакционную смесь нагревают примерно 10 мин при условиях дефлегмации, Реакцинную смесь затем после прибавления воды экстрагируют хлороформом, Органическую фазу промывают подряд водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Получают рац8-фтор-10, 11-дигидро-2-метилдибензо (t), f )rèåïèn-10-ол в виде масла.

103 г рац-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо (5, f ) тиепин-10-ола, 500 мл бензола и 38,4 г тоикоизмельченного порошка хлорида кальция при 15ОС насыщают хлористым водородом и черемешивают в течение ночи, Осадок отфильтровывают, промывают бензолом и выпаривают при уменьшенном давлении. Получают рац-10-хлор-8-фтор-10,1 1-дигидро-2-метилдибензо (1), т)тиепин, который плавится при

63-64ОС, 71 г рац-10-хлор-8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо (ц, f )тнепина в

95 мл хлороформа нагревают с 89 мл

1-карбэтоксипиперазина 60 час при условиях дефлегмации, Реакционную смесь выливают в ледяную воду и акстрагируют эфиром, Органическую фазу сушат сульфатом натрия и вынариеан>т при уменьшенном давлении. Получают сырой маслянистый 1-карбэтокси-4-(8-фто -10,1 1-дигидро-2-метилдибензо (tl, f ) тиепин-10-ил)-пиперазин, 106,5 г 1-карбэтокси-4-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо (), f ) тиепин-10-ил)-пиперазина, 915 мл этиленгликоля, 38,3 r гидроокиси калия и 4,1 мл воо ды нагревают 7 час до 160 С, Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют .эфиром. Органическую фазу промывают

0,5 М метансульфоновой кислотой. Водный раствор метансульфоновой кислоты доводят до щелочной реакции при помощи водного аммиака и экстрагируют бензолом.

Полученный бензольный экстракт для очистки хроматографируют на окиси алюминия, степени активности 1 (основной) бензолом, хлороформом и этиловым спиртом.

Элюированный рац-1-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-к етилдибензо (9, f ) тиепин-10-ил)-пиперазин для дальнейшей очистки трижды переводят в соответствующий дигидрохлорид при помощи этанольного раствора соляной кислоты и эфира, Перекристаллизованное из н-гексана чистое основание рац-1-(8-фтор-10, 1 1-ди гидро-2-метилдибензо (ф, f j тиепин-10-ил)-пиперазина плавится при 80-82 С. о

0,94 r соли рац-1-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо (t), т ) тиепин-10-ил)-пиперазина с моногидратом 2,3:4,6-ди-0-изопропилиден-альфа- 4 --ксило-2о

° -гексулофуранозоновой кислоты (d. —; -20,0 (метанол, с=2,0%) в молярном соотношении 1:1 растворяют в 68 мл метанола и выдерживают 196 час при комнатной температуре, после этого перемешивают

140 час и затем фильтруют. Полученный осадок отфильтровывают, промывают мета« нолом и высушивают при уменьшенном давлении. Получают обогащенную белую соль

2,3: 4, 6-д и-0-изопропил иден-ал ьфа- L --ксило-2-rexcyn+ypaHoaosavq (R) -1-(8-4пор° «10,1l-дигидро-2-метилдибензо (ф, f $ тиепин-10-ил)-пиперазина; d-y — — -6,3о, + 436 +14,8, Й зов 117 8 (метанол, Зобо с0,20%), r, пл. 262 С (с разложением), Вышеуказанный способ повторяют с применением 367 мл этанола вместо метанола, Дополнительный раствор затравливают незначительным количеством соли 2,3:4,6»

- -ди-0-изо про пилиден-альфа- L -ксило-2-гек сулофуранозоната(К)-1-(Е-фтор-10,1 1-дигидро- — метипдибензо (t), f )тиепин-10-ил)-пиперазина, После перемешивания Б r че. .нив 1 32 час Tlpn комнатной

6334 температуре фильтруют, остаток на фильтре промывают атанолом и высушивают при уменьшенном давлении. Получают обогащенную белую соль 2,3:4,6-ди-О-иэопропилен-альфа- -ксило-2-гексулофуранозоната(R) -1-(8-+тор-1 О, 1 1-ди гидро-2-метилднбензо (Ъ, т)тиепин-10-ил)-пиперазина р 5 5 3в +14,1, d. 3 о

= +113,2 {метанол, с 0,20;o), т. йл. ,о ,о

262 С (с разложением), 10

35,3 r соли рац-l-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо (Ь, ) тиепин-1 О-ил)-пиперазина с моногидратом 2, 3:

:4,6-ди-О-изопропилиден-альфа- ), -ксило-2-гексулофураноэоновой кислоты Г с(. р = 15

= -20,2 > (метанол, с = 2,0io) в молярном соотношении 1:1 растворяют в 2800 мл абсолютного метанола и затравливают небольшим количеством соли 2,3:4,6-ди-О-иэопропилиден-альфа- 4 -ксило-2-гексулофураноэоната (R)-l-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо (Q, f )тиепин-10-ил)-пиперазииа. Реакционную смесь перемешивают 26 час при комнатной температуре, Полученный первый осадок отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают при уменьшенном давлении. Получают белую соль 2,3:4,6-ди-О-изопропилиден--альфа- Ь -ксило-2-гексулофуранозоната(Р)-1-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо (t), т ) тиепин-10-ил)-пипераэи118,5 (метанол, с=О>20 Ь), т, лл.

259 С (с разложением) .

Если полученную соль перекристаллизо- > вывают из метанола, то величины оптического вращения следующие: сС = -5,5;

tA-4Зо= +18 О, с(.965= +123,5. (метано 4

c=0,2О7), т. пл. 262 С (разложение), Из фильтрата оптического расщепления путем 4о концентрации диастереомерной соли до

2,2 и 2,7 (при упаривании метанола) можно выделять еше две порции 2,3:4,6-ga-О-иэопропилиден-альфа- g -кс ило-2-гексулофуранозоната(К)-1-(8-фтор-l0, 4

ll-дигидро-2-метилдибензо (Ь, f )тиепин-1 О-ил) -пипера зина, Вторая порция: Й. ) —— 6 5 <4зь

+13,0, с(. = +107,5 (метанол, с=

= 0,20%).

Третья порция: с>. E -6,5, +436= +10,5o с(3 5 +99,5 (метанол, с = 0, 20 ю), Выход кристаллиэированной диастереомер.ной соли составляет 83,8"ь от теоретического.

Полученный обогащенный (S)-1-(8-фтор-1 О, 1 1-дигидро-2-метилдибензо (), f ) тиепин-lО-ил)-пиперазин-2,3:4,6-диФо рмула изобретения

1. Способ получения (+)-(g }-анантиомера 3-/2-(4-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-280 1О

-О-иэопропилиден-альфа-), -ксило-2-гексулофурФнозонат для освобождения растворяют в 0,5 М водной метансульфоновой кислоте, прибавляют аммиак и экстрагируют бенэолом. Органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Получают маслянистый (+)-(8 )-1-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо (Ъ, $ ) тиепин-10-ил)-пиперазин; с(. р +30,8 (СНС8 > с 2>50%). 3>47 r (+)-(9 )-1-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибензо (О, f ) тиепи -10-ил)-пиперазина из фильтрата указанной третьей порции с величинами оптического вращения о" +30,8, d.4 +30,8 (СНСС, с 2,50/o) вместе с 3,98 г моногидрата (-)-(R> R)-2,3-дибензоилоксиянтарной кислоты (A <<6 -132 (этанол, с 5,096)) и 70 мл атанола перемешивают 24 час при комнатной температуре и иосле этого фильтруют, Кристаллиэат промывают этанолом и высушивают при уменьшенном давлении. Путем повторной перекриствллиэации иэ атанола получают соль 2,3-ди-О-бензоилс сиянтарной кислоты (+)-()-1-(8-фтор-10, 1 1-дигидро-2-метилдибен» за(а, )тиепин-10-ил) -пиперазина, ck о (диметилформамид, с - 1>0%) > т, an, 177,5 С (с разложением), К полученной путем перекристаллизации из атанола соли для освобождения основания прибавляют водный аммиак и бензол. Органическую фазу промывают водой и водным раствором хлорида натрия, су шат сульфатом натрия и выпаривают, Получаютт (+) -(5 ) -1-(8-фтор-1 О, l 1-ди гидро-2-метилдибензо (Ь, f ) тиепин-10-ил)-пиперазин, Пример 2, Если в реакции согласно примеру 1 применяют другие исходные соединении типа 3-(2-Х-атил)-2-оксазолидинона, где Х вЂ” отшепляемая груп- . па, например 3-(2-броматил)-2-оксаэолядинон, 3-(2-метансульфонилоксиэтил)-2-оксазолидинон, 3-(2-бензолсульфонилоксиатил)-2-оксазолидинон, 3-(2 голуолсульфонилоксиатил)-2-оксазолидинон, то полу чают также (+)-(S )-3-/2-(4-(8-фтор-10, 1 1-диждро-2-метилдибензоД), f ) тиепин-1 О-ил-) - 1-пипера зинил) -атил/-2-о ксазолндинон с физическими свойствами, которые идентичны свойствам полученною по примеру 1 продукта.

633480 12

Составитель 3, Латыпова

Редактор Е:., Хорина Техред С. Беца Корректор Е. Папп.

Заказ 6414/49 Тираж 517 Подписное

1(НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул, Проектная, 4

-метилдибензо f ф, f ) тиепин-10-ил)-1-пиперазинил)-атил/-2-оксазолидинона или его солей, о т и и ч а ю шийся тем, что соответствуюший анантиомер 1-(8-фтор-10,11-дигидро-2-метилдибензо (ц, т ) тиепин-10-ил)-пиперазина подвергают взаимодействию с 3-(2-X-атил) -2-оксазо1 лидиноном, где X означает отшепляемую группу, выбранную из атома галогена или алкил-или арилзамешенной сульфонилоксигруппы, с последуюшим выделением целевого продукта в свободном виде или и виде соли, 2, Способ по п, 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что применяют 3-(2-Х-атил)-2-оксазолидинон, где Х вЂ” атом хлора.

Источники информации, принятые во внимание при акспертизе:

l,выложенная заявка ФРГ ¹2412522, 10 12 р 6 1974