Способ получения 3-ацилоксиметилцефемов

 

мтен;н трлн- т снаи

,..,,иетене hl5 А

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

<о7ОЗО23

{51) N. КЛ.

С 07 0 501/30

С 07 D 501/32

С 07 D 501/34//

A 61 К 31/545 (6I) Дополнительный к патенту (22) Заиилено 180177(21) 2439832/23-04 (23) Приоритет — (З2) 19.01. 76

Государственный комитет

ГГГР ио аслам изобретений и открытий (3Ц 650583 (ЗЗ) США

650585

Опубликовано 05.12.79. Бюллетень,% 45 () УЛи 547. 869, в1а07

{088.8) Лата опублниоиании оииеании 05,1279

Иностранцы

Гэри Аллен Коппел и Та-Сен Чоу (США) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) спОсОБ пОлучения 3-АцилОксиметил- а—

-ЦЕФЕМОВ

Целью изобретения является упрощение процесса и расширение сырьевой базы исходных продуктов для синтеза

З-ацилоксиметил-а -цефемов.

Эта цель достигается способом получения 3-ацилоксиметил-Л -цефемов общей йормулы

0 р еМ2 0 С К2

R3

0Ф где R, 2

1

Хт сн, СООК1 где R< и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию

Изобретение относится к новому

)способу получения 3-ацилоксиметил-Ьа-цефемов, являющихся промежуточными продуктами в производстве антибиотиков ряда цефалоспорина.

Известен способ получения 3-{функционально замещенный метил) -h -цефемов, заключающийся в том, что 3-бромметил- Ы-цефемы подвергают взаимодействию с соответствующим нуклеофильным агентом, в частности для получения 3-ацилоксиметилпрбизводных с ацилирующим агентом.

Исходные 3-бромметилпроизводные получают бромированием соответст- @ вующих 3-метил-е -цефемов, а послед2 ние, в свою очередь, получают и зомеризацией 3-метил-Л -цефемов (11.

Сами 7-ациламидодезацетоксицефалоспорины получают из пенициллинов в две стадии: окислением пенициллинов до соответствующих сульфоксидов и последующей трансформацией сульфоксида пенициллина.

Недостатком известного способа является сложность и многостадийность процесса, так как исходные продукты получают из наиболее доступного сырья — пенициллинов в пять стадий.

Ri п-нитробензил или 2,2,2-трихлорэтил;

С -С з - ал к ил и бензил, п-нитробензилокси, феноксиметил или 2-тиенилметил, который заключается в том, что сульфокснд 3-экзометиленцефама общей формулы

703023 со смесью ацильного соединения общей формулы

II

R — С-Х 1

2 .где R2 имеет вышеуказанное значение и Х вЂ” хзТор или оксигруппа, и соответствующего ангидрида общей формулы (R2 O) О, где R< имеет вышеуказанное значение, при молярном соотношении между сульфоксидом 3-экзометиленцефама и ангидридом 1:1-10 соответственно и температуре 85-140 С.

Исходный сульфоксид 3-экэометиленцефама получают из сульйоксида соответствующего пенициллина путей обработки N ãàëoèäéðóþtqèé средством, например N-хлорсукцинимидом или

N-хлорфталимидом, в среде сухого инертного растворителя, например

1,1,2-трихлорэтана или толуола, при 75-135 С, с последующей обработкой попученного азетидинонсульфинилхлорида катализатором типа кислоты

Льюиса или Фриделя-Крафтса в среде сухрго инертного органического растворителя.

Пример 1. К 5 мл свежего уксусного ангидрида добавляют 500 мг (1 ммоль) и-нитробенэил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида и затем 1 каплю ацетилхлорида. Нагревают с обратным холодильником при 130-140< С в тече ние 2,75 ч,охлаждают, добавляют этилацетат и промывают, смесь водным раствором бикарбоната натрия, затем водой; Органический слой отделяют и выпаривают до получения и-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилата в виде губчатой массы, ЯМР-спектр (CDCf ), О =2,00 (S ЗН, ацетокси ); 4, 5 3 (S 2Н, -ОСН NH ); 4,70 (й, 1Н, Э = 4,5 Гц, С6-Н); 5,73 (с1, 1Н, 3= 4,5 Гц, Су-Н); 5, 13 (ЬЯ, 1Н, С4.— Н); 6,50 (ЬЯ, 1Н, С -Н) у 5, 20, 5, 33 (28, 1Н +

+ 1H, -СН О-); 6,75-7, 30 (m, 5Й, фенокси); 7, 50 g 8, 13 (2d, 2Н+2Н, AB,: ,Э вЂ” 9 Гц, нитробензилкарбоксйлат) .

Пример 2. К 10 мл бензола добавляют 500 мг (1 ммоль) и-нитробен зил-7-фенок си ацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида, затем

2 мл уксусного ангидрида и 2 капли ацетилхлорида, нагревают с обратным холодильником при 85< С около 15 ч, Смесь обрабатывают, как в примере 1, и получают п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат.

ПримерЗ.К10мл сухого толуола добавляют 500 мг (1 ммоль) п-нитробенэил-7-феноксиацетамидо-3-.

-метиленцефам-4-к арбоксилат-1-оксида, затем 2 мл уксусного ангидрида и

2 капли ацетилхлорида, нагревают 18 ч с обратным холодильником при 110112 С, смесь обрабатывают, как в примере 1, и получают и-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил р -2-цефем-4-карбоксилат наряду с незначительным количеством соответствующего Л -изомера.

Пример 4. К 10 мл сухого толуола добавляют 500 мг (1 ммоль) и<5 -нитробенэил-7-феноксиацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида, 2 мл уксусного ангидрида и 0,071 мл (1 эквивалент, считая на цефамсульфоксид) ацетилхлорида. Нагревают 5 ч с

2Р обратным холодильником при 111 С.Полу,чают п-нитробенэил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилат совместно с небольшим количеством соответствующего Ь -иэомера.

Пример 5. К сМеси 33 мл

25 уксусной кислоты и 66 мл уксусного ангидрида добавляют 8 r (12 ммоль) и-нитробенэил-7-феноксиацетатамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат-1-оксида, выдерживают при медленном про)р пускании струи азота и нагревают с обратным холодильником (около

126"С) . Ход реакции контролируют по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле в системе бен35 эол-этилацетат (1:1). Реакция заканчивается примерно через 2,5 ч, Полученный красноватый раствор упаривают до образования темной смолис той массы, которую растворяют в

50 мл этилацетата. Раствор промывают Зх50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и сразу же 50 мл насыщенного раствора хлорйда натрия, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем

45 и фильтруют через силикагель.фильтрат упаривают, получая 5,8 г (89%) смеси (3:1) п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилата и п-нитробензил-7-фен оксиацетамидо-3-ацетоксиметил-3-Ueфем-4-карбоксилата в виде светложелтой губчатой массы.

ЯМР-спектр смеси (CDCtj ), о: 6, 5 (широкая S, 0,75, Р -C ); 5,8 (<Ы, 1< С -Н); 4,6 (S 2, С, метилен);

3,6 (широкая Б, 0,5, Ь -С ) 2,12, 2 (SS, 3, h и Ь -C3-ацетокси) .

Пример ы 6-10. Повторяют пример 5, используя различные коли6р чества реагентов. Полученные результаты приведены в таблице, <

703023

3 34 16

3 25 100

6 50 50

3 25 25

3 40 40

Пример 11. К смеси 5 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты добавляют 600 мг 2,2,2-трихлорэтил-7- (и-нитробензилоксикарбо-, ниламино) -3-метиленцефам-4-карбоксилат- l-оксида, перемешивают б ч при щ

110ОC охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната нат- рия, высушивают над силикагелем и получают 100 мг смеси (б:1) 2,2,2-трихлорэтил-7-(и-нитробензилоксикарбониламино) — 3-ацетоксиметил-2-цефем,-4-карбоксилата и 2,2,2-трихлорэтил-7-(п-нитробензилоксикарбониламино)—

-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата.

ЯМР- спектр (CDC(g ), о: б, 45 (широкая S, 0,83, d2-С ); 4,75 (S 2, т ихлорэтил); 4, 65 (широкая Б, 1, 66, -С метилен); 3,5 (широкая S;

О, 34, -C2) 2, 10-2, 15 (широкая S, 3, Дг- и Л -C>-ацетокси) .

Пример 12. К смеси 5 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты добавляют 600 мг п-нитробен- 4() зил-7- (2-тиенилацетамидо) -3-метиленцефам-4-карбоксилат-l-оксида, перемешивают 4 ч при 110О С, охлаждают, выпаривают и полученный остаток растворяют в этилацетате. РаствоР промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, получая

110 г п-нитробенэил-7-(2-тиенилацет.амидо)-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-карбоксилата.

ЯМР-спектр (СОСГз ), 8; 6,4 (широкая S, 1, йг-C2); 5,6 (dd, 1, Ст-Н);

4,6 (широкая S, 2, С -ìåòèëåí); 3,8 (S 2, Ст-метилен); 2,05 (S, 3, Сз-ацетокси).

Пример 13. К смеси 5 мл пропионового ангидрида и 20 мл про-йионовой кислоты добавляют 600 мг и-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3- 6((-метиленцефам-4-карбоксилат-l-оксида, о перемешивают б ч при 130 С, охлаждают и растворитель удаляют в вакууме ° Остаток растворяют в 150 мл .этилацетата, раствор промывают насы- 65

105 15 2,6

118 16 5,5

95 68 5,4

124 б 5,5

131 1,5 щенным водным раст вором бик ар бои ат а натрия, высушивают над силикагелем и получают 166 мг п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-пропионилоксиметил-2-цефей-4-карбоксилата.

ЯМР- спектр (СРС1 ), Ю . 6,45 (широхая S, 1, Ьг -С )7 5,7 (сЫ, 1, С -Н); 2,3 (q, 2, метилен пропионилоксигруппы); и 1,1 (t, 3, метил пропионилоксигруппы), Пример 14. К смеси уксусного ангидрида и уксусной кислоты добавляют п-нитробензил-7-фенилацетамидо-3-метиленцефам-4-карбоксилат, -l-оксид, нагревают и перемешивают некоторое время, затем Ьхлаждают и выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и продукт очищают, как указано в привбдимых выше примерах. Получают и-нитробензил-7-фенилацетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефам-4-карбоксилат.

Пример 15. Получение сульфоксида Ь З -изомера из Л -изомера ° г

К 170 мл метиленхлорида добавляют ,5,65 г и-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-2-цефем-4-к арбок1 силата и 20 мл изопропилового спирта, охлаждают до 0 С, быстро, по каплям добавляют раствор 2,12 r 85%-ной тех,нической м-хлорнадбен зойной ки слоты

,в 55 мл метнленхлорида, Ход реакции контролируют по данным ТСХ. Через 45 мин метиленхлоридный слой.проьы1

:вают Зх100 мл водного раствора хло рида натрия, высушивают над сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, охлаждают в ванне со льдом и постепенно добавляют петролейный эфир. Получают 4,39 г (76%) п-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилат-l-оксида, т.пл. 187-188 С. о

Вычислено, Ъ: С 53 86; H 4, 16;

N 7,54; О 28,70; S 5,75.

Сгб H2 N Og) S.

Найдено, Ъ: С 53, 67; Н 3, 89;

iN 7,29; О 28,45; S 5,38 °

Пример 15. Получение Ь-изомера.

К 75 мл N,N-диметилформамида добавляют 2,70 г сульфоксида из предыдушего примера, охлаждают до

703023

 — ОООН

ОФ К СНЪ

Формула изобретения

Составитель 3, Латыпова

Техред,М.Петко, Корректор Е. Папп

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и 6ткрытий

113035 Москва, Ж-35 Раушская наб.7 д. 4(5

Редактор Т. 01арганова

Заказ 7624/57

Филиал ППП Патент, r, Ужгород7 ул, Проектная,4 (-80)7 С и добавляют сразу 1,6 мл треххлористого фосфора. Перемешивают 10 мин при (-80)о С, нагревают до О С с применением ледяной бани, перемешивают 25 мин и полученный оранжевый раствор выливают на лед, 5

Осадок, отделяют фильтрованием, тща тельно -промывают водой и высушивают, получая 2,35 г (89,54) и-нитробензил-7-феноксиацетамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоксилата. 10

ЯМГ-спектр (CDCfg -диметилсульфок1), 6 ° : 2703 (S7 ЗН, ацеток-. си); 3750 (6S, 2Ч, — Б — СН2 ) 4 53 (S, 2Н О-CH>-NH-); 4,90 (d, 1Н, 7 = — 4,5 Гц, Сб-Н); 5,90 (d 1Н, 4,5 Гц, С -Н); 5,20, 5,30 (287

1Н+1Н, ацетоксиметиЫ: 5, 33 (S, 2Н, нитробензил); 6, 77-7, 40 (m7 5Н, фен- ) окси); 7,53; 8,17 (2d7 2Н+2Н7 АВ7

7 = 9 Гц, нитроьензилкарбоксилат), 20

Способ получения 3-ацилоксиметил-Ь -цефемов общей формулы 25

R ОOMK

5 1

II

О M 0H O 0 R2

БООИ, 30 где R — п-нитробензил или 2,2,2-трихлорэтил;

R> — С< -С -алкил и R>-бензил, и-нитробензилокси „феноксиметил или 2-тиенилметил, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения сырьевой базы, сульфоксид 3-экзометиленцефама общей формулы

000Ê1

t где R и R> имеют вышеуказанные значения подвергают взаимодействию со смесью ацильного соединения общей формулы

О

II

R — 0 -Х

2 где R имеет вышеуказанное значение и Х вЂ” хлор или оксигруппа., и соответствующего ангидрида общей формулы (R O) О 7 где R< имеет указанное значение, при ,молярном соотношении между сульфокси дом 3-экзометиленцефама и ангидридом 1:1-10 соответственно и температуре 85-140 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СМА Р 3637678, кл. 260-243 C опублик. 1972.