Способ получения 2-(3-бензоилфенил) пропионовой кислоты
((и 747416
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К llATEHTY
Союз Советскик
Социалистических
Республик
/ фи I / (fil ) jlîèîëíèTåëüHûé к патенту (51) М. Кл. (22} Заявлено 171077 (2!) 2533954/23-04 (23} Приоритет (82) 18 ° 10.76 (l l ) P2 548/76 (. )Н ) СФРЮ
С 07 С 65/20
С 07 С 51/00
Государственный комитет
СССР но ледам изобретений и открытий
Опубликовано 070780. Бюллетень % 25 дата опубликования описания 070780 (53) УДК 547.589. .5.07(088.8) Иностранец
Борис Зупанчич (СФРЮ) (72) Автор изобретения
I ю (@
Иностранное предприятие
"Лек Товарна фармацевтских ин кемичных изделков, Н.СОЛ.О" (СФРЮ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- (3-БЕНЗОИЛФЕНИГ) -ПРОПИОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
Изобретение относится к усовер— шенствованию способа получения 2- (3-бензоилфенил) -пропионовой кислоты, которая обладает противовоспалительным деиствием, Известен способ получения 2 -(3
-бензоилфенил) -пропионовой кислоты путем хлорирования 2- (3-карбоксифе- . нил) -пропионитрила с последующей конденсацией по Фриделю-Крафтсу полученного хлорангидрида и превращением его в 2 в (3 — бензоилфенил)-пропионитрил, которыи затем подвергают гидролизу (1)
Недостатками этого способа являются сложность получения и поэтому малая доступность исходного 2-(3карбоксифенил) -пропионитрила.
По технической сущности и достигаемому эффекту к предлагаемому способу наиболее близок способ получения 2- (3 — бензоилфенил) -пропионовой кислоты, исходя из 3--бензоилфенилацетонитрила. Последний подвергают взаимодействию с диэтилкарбонатом при нагревании (110 †115о ) в Г(рисутствии этилата натрия в среде абсолютного спирта. Образующийся
3-бензоилфенилцианоэтилацетат метилируют, например, галоидалкилом или диметилсульфатом с последующим гидролизом и декарбоксилированием (2) .
Однако технологическое осуществление процесса затруднено сложностью условий при получении 3-бензоилфенилцианоэтилацетата (время синтеза — 16 ч).
Целью изобретения является упрощение процесса.
Поставленная цель достигается тем, тем что исходный 3 †бензоилфенилацетонитрил непосредственно метилируют в присутствии щелочи и четвертичного аммониевого соединения бензилтриэтиламмонийхлорида или тетрабутиламмонийгидросульфата при постепенно повышающейся от -5 до
+30(С температуре в среде растворителя, образующего двухфазовую систему, — дихлорэтана.
Гидролиз образующегося 2- (3-бензо,илфенил) -пропионитрила проводят известным путем, например кипячением в присутствии кислого катализатора.
Полученная целевая кислота при необходимости может быть превращена в соли.
Этот способ обеспечивает высокие выходы, а также позволяет проводить
5—
is г роцесс в дне стадии прот !В трех н известном спо<-обе.
Пример 1, i>le THJ(HpQF а<вне
3-.бензоилфенилацетонитрила.
В четырехгорлую колбу объемс. .:
250 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, (IOH те(4(пе "затУРе .-:.; Выше 1 I0j з С 3 саг.зУ(1<дют при перемешивании 17,64 г перer .—.:BH-. ного 97 s-ного 3-бензои(лфенилаце:онитрила (фрак)(ия 185-220г(С/О „5 1.((P г . ст . ), (зсастэОРяют В 8 Ci мл -(Hxf! GP— метана, обрабатына(от 48 мл 50;---:ой
Na0H H затем 0„4 г бензилтpHBTH:-а(ммонийхло1зиДд . Зд е11 темпepeт угзу пснижак(т Ilo 5 C H -ме - с-: Itp= . у:.<е-реннсм перемешинании со скоростью
30-60 об/1(ин В течение 0 „;. 11(, -прн-ОднлЯют пО каплЯм РдстВОР 7 с 6 м(( диметилсульфоксида Е! 40 мл;.1ихлсp— метана. Далее снижают температуp« до 3 С и реакционную смесь переме-.
-о шивают 140 мин с той же скорост(.ю,.
Через 150 мин от начала реакции скорость перемешивания резко увеличиваютс температуру пов"шают цс .<О".
15 C и к реакционной массе приливают раствор 1,8 мл д;(метилсульфоксидд з
8 мл дихлОрметан д < пеlзе(лешин ают
30 мин при 10 — 15 - С, затем повыи:ают температуру до 20-25 С и перемеыивао ние продолжают -ри этой темпера: уре еще 1 ч. Реакция (..родолжаетс: в обшей сложности 270 мин, контроль за ее ходом осушестнляют меroä<3:"; хроматографии в T-oíêoì 71 .,7 Растнор этolo праду Затем прил(Вают 40 мл воды и экстрагируют сме<1 ь эфиром (4 х 4 О мл) . Объединенные э<рирные вытяжки воrpH" хиВ ают с н ась<((си нь(м pBGTHopo is: =" H 5 0, (3 х 20 мл), отделяют эфирный слой и высушивают его над бе" âîä-"í.=û,ì К: О(, Далее отфильтровывают эфирный растВОр и ОтГО(1Яют =- При дистилляции объединенного оТ двух ОпытОВ прОдук га получают 8 г (вь(ход 68 7 Ъ н -; пе(зег ванный продукт или 67,5Ъ or рассч1.:rBHHGгс), . ((ЗОДУК<г) НЬ.ЦЕ.lнв(<(нйСЯ В РИДЕ НЕ !(0 1<01(0 . О i<(BC.<(21 ., PBС . ВОСЯЮТ В ;;,, 7 .;, l,i4((.(-:. 3<::! 1 Ъ B(< 1(иниронанноГQ p Гля в Од.с : e P <1 с(<збР;ИЙ Elec c -1из(аемОй смеси) кн 1;.Тят „ 0,лин:-тои re (еpдтуое ;" а((ил) - topo(:iHQ;- <(тpkl!Eo: -((<- ((ни-иир<зВ Bния 1< ист алли :-. 2 1t H H . В((я 2 Вши= к ?зис .алль: отдспя(зт -.;-; i eднар<..—,.ельно охлажден ом нутч-.;.И(1(.1 p !;; затем высу(зин2!or В (закуу ., Б ;ход 2 — 3— -бензси.<.фе ил, — (цзолиснитр ла 15 < 5 г 3.4ОС. и ц<зсл и 3 2 (3 б = l. 3 о.".(*Я<зон H Ji) (po :<ион-.трилд до 2 — L(— Qct(зс.-;лфе:(ил )— —.пропионовсй кислоты. 0 7 r 2 — 3 — бе. зонг«,:.низ(— (.poïHQ— lи р l!lä. i Гсppl ;(ую смесь вь(держинают 24 .. ipH:.<ипе— НИИ С ДгфлЕГМсацИЕ((,!(pH 75OC,, ОХа;;Ц дх)Т И НЬ1Г;а".ЗИННЮ Г ДОСУХса . 20< Я— ;1 .с:ы - о< таток разбавляю.: 63 мл воды э Ro;.í! и с о : -ерем< шина от 15 мин с О, з4 1 а(< THВ1<;зсьаннсгo s, rëß, фипьт— .зуют, ои г(!,, р I Qi.ia>l Вают . "i 0 i;: (эф<(ра и ipH перемеш..-:в а1(и(1, (Онб 2 В И К .-„ ЕС(< 1-("iÊ0 с./< Q g<ссР льда, высаж,:(аю" 4 9 < 5; . -. Ъ вЂ” ной HCL После разде енHя <-:поен :. ;(l!oíb é слой »ЗЫС у(((с В аЮТ Н д Ьд,, 8 0», п фип Ьтpa— 7 2 г масла (65 2Ъ or раc< .Нт" нно— го, Обрабгтывают 10, 8 мп аце гснит— рипа < . „5: 1; .i;,(. . Д<з<заз 1-=нием актинироваe: огo у "1. l и .-Рос.lp l :„ии от<фильтрсвывают з г рячем остоян..-:,и через подо регьи фильтр 3(1(1 > TPBТУ ДBIOT OC ГUÒЬ Дn:< О(»сl:!2Т -!ОЙ температуры и выдержнваюг 8-" О llpH l.з C Зсате."::месь финьrptloò ч<= рез предваоитeflbH 3 Q.ëëek;3å(-:- .ый нутчфиль гр, дглее фильтруют;(ри peçксм Сн(с(жЕНИИ ДаВЛЕНИЯ До РаЗРЕЯ<ЕНИЯ H i,ðîмыВают охлажденным петролейным эфиром (3 х 5 мл ) . ПОслс этОГО Bb(сушивают под разрежением нац СаСг, 400 Пслуч, l. 4(2 I" (".8, 4=, рассчитанного)! 2-(3-бензоилфенил)— -пропиононой кислоты, т,пл. 93,5940С. 147416 П р е р 2. Метилирование 3-бензоилфенилацетонитрила. Реакцию осуществляют аналогично описанному в примере 1, лишь с той разницей, что в качестве катализатора применяют тетрабутиламмоний- 5 гидросульфат (О, 88 r) . Из-за медленного протекания реакции продолжительность ее увеличивается на 120 мин (общая продолжительность реакции 360 мин) при одновременном повышении температуры реакции до 25-30oС через 240 мин. Получают 18,4 r (98,1Ъ от рассчитанного) неочищенного продукта и после очистки бензальдегидом 17,5 г (93,5Ъ от рассчитанного) очищенного продукта. После фракционной перегонки продукта от двух опытов (85,0 г) при 180-220оC/0,3 мм рт.ст собирают 24,1 r (68,7Ъ or рассчитанного) 20 маслянистого продукта. Гидролиз. 12,35 перегнанного 2 -13-бензоилфенил) — пропионитрила растворяют в 19,1 мп метанола, при перемешивании 25 обрабатывают раствором 5,1 г КОН в 19 мл воды и выдерживают 24 ч при кипении с дефлегмацией. После отгонки растворителя оставшуюся часть реакционной смеси разбавляют 78 мл 30 воды и экстрагируют эфиром (4 х "33 мл). Водный слой перемешивают в течение 15 мин с 1,3 г Са1f(. o (изготовитель: johns-MansviCP e Jnternatiопа1 СО, СПА), отфильтровывают и очи- 35 шают, обрабатывая фильтрат 0,65 г активированного угля при перемешивании в течение 15 мин при 10оС.После отфильтровывания активированного угля фильтрат концентрируют в рота- щ ционном испарителе, охлаждают и высаждают продукт, действием 5Ъ-ной НСГ до рН 1, на что расходуется 50 мл кислоты. Продукт сначала выпадает в виде хлопьев, а затем образуются смолообразные агломераты (в форме клубней), которые растворяют в 30 мл эфира. Затем отделяют эфирный слой и водный экстрагируют равным количеством эфира. Объединенные эфирные вытяжки высушивают над Na>SO< и далее отгоняют эфир. Получают 6,9 г (50,6Ъ от рассчитанного) желтого масла, которое растворяют в 34,5 мл эфира, и к образовавшемуся раствору при перемешивании при 20оС прибавляют по каплям раствор 5,4 мл дициклогексиламина в 10 мл эфира. По окончании прикапывания раствор перемешивают еще 30 мин, охлаждая его льдом. 60 При этом выпадает белый осадок, который отфильтровывают и высушивают в вакууме над СаСР при 40 С. Получают 10,0 r (84,5% от рассчитанного) дициклогексиламинной соли 2- 65 — (3-бензоилфенил) -пропионовой кислоты, т.пл. 144-146 С. Пример 3. 51 r 2- 13-бензоилфенил) -пропионитрила, полученного согласно описанному в примере 2 и очищенного бензальдегидом, перегоняют в атмосфере азота. При 177-210 С/0,6 мм рт.ст. собирают 32,4 г (63,6% от рассчитанного) продукта. 31,85 г этого дистиллата растворяют в 266 мл смеси метанол-вода и обрабатывают 7,96 г KOH. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при кипении с дефлегмацией, после чего отгоняют растворитель, остаток разбавляют 200 мл воды и экстрагируют (83,5 мл х 4) эфиром. Водный слой обрабатывают 3,4 г Са1f1o и перемешивают 15 мин. После отделения Са(fEо перемешивают еще 15 мин при 40 С с 1,7 r активированногo угля. Отфильтровав активированный уголь, фильтрат охлаждают и обрабатывают 85,5 мл 5Ъ-ной НС1 в присутствии 100 мл эфира при перемешивании. После разделения слоев, высушивания над Na 11,8 мл дициклогексиламина в 25 мл эфира, перемешивают 30 мин со льдом и выпавшую соль отфильтровывают и высушивают. Получают 23,2 г (89,3% от рассчитанного) белоснежного продукта, т.пл. 145-146оC. Полученную соль растворяют в 80,9 мл этилацетата и при перемешивании обрабатывают 35,1 мл 2 н. HCL?. По окончании прибавления кислоты смесь перемешивают еще 10 мин и образовавшийся гидрохлорид отфильтровывают на нутч-фильтр. Оста- ток на фильтре промывают 30 мл этилацетата и фильтр разделяют в делительной воронке на водный и органический слои. Органический слой промывают водой и высушивают над Na S04 . После отфильтровывания Na S04 и отгонки растворителя в ротационном испарителе (в вакууме при температуре до 70 С) получают 13,1 г (97,3Ъ от рассчитанного) светло-желтого мфсла, перекристаллизуемого из 19,65 мл ацетонитрила с добавкой 0,3 г активированного угля. Продукт оставляют на ночь на охлах<даемой поверхности, в результате чего выделяются белоснежные кристаллы, которые еще два раза промывают на нутч-фильтре 6 мл охлажденного медицинского бензина (т.кип. 60 С). Выход 2- t3-бензоилфенил) -пропионовой кислоты 9,8 r (74,7% от рассчитанного); т.пл. 94,095, 5 С. 7474 16 Формула изобретения Сос авитель ", Андион Редактор 3. Бородкина Техред Л. Куликовская Корректор ". йекмар Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Гocypapcòвенногс комитета СССР го делам изобрстений и открытий 113035, Москва,, Ж-35,, Раушская наб., д. 4/ Заказ 3989/56 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 Способ получен ия 2 — (3-бе и зонт фенил) -пропионовой кислоты из 3-бензоилфенилацетонитрила с применением ме-тилирования с помощью галоидалкилов или диметилсульфата в среде арга.нического растворителя и гидролиза, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, 3-бензоилфенилацетонитрил непосредственно мстилируют в присутствии щелочи и четвертичного аммониевого соединения — бензилтризтипам онийхлорида или тетрабутиламмонийгилросульфата при постепенно пов ллающейся от -5 до +30 С температуре в среде дихлорметана, Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе 1.. Патент Франции Р 2163875, кл. C 07 С,опублик, 1970. ?. Патент Франции V" 1546478, кл. С 07 С, опублих. 1968 (прототип) 
