Способ получения производных бензоциклогептена или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРКтЕНИЯ -»9ЗЗОЗ
Союз Советских
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 220578 (21) 2617647/23-04 (51) М. Кл.
3 (32) 23. 05. 77 (23) Приоритет
С 07 D 295/04
Государственный комитет
СССР по делам изобретений и открытий (31) 6 3 20/7 7 (33) Швейцария
Опубликовано 3Q1280. Бюллетень Мо 48
Дата опубликования описания 30,1280 (53) УДК 547. 853. .3(088.8) (72) Автор изобретения
Иностранец
Жан-Мишель Бастиан (Швейцария) Иностранная фирма
"Сандос AI " (Швейцария) (7! ) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗОЦИКЛОГЕПТЕНЛ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ - " ЗОВ
15
4+ 3
- 20
Изобретение относится к способу получения производных бензоциклогеп.тена общей формулы 1
© )(,к, к,, т где R — алкил С1 -С З;
Rg. — алкил Сg-С4, бензил или й„ и Р вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют ядро пироллидина,или пиперидина, или морфолина, или пиперазина, замещенного по атому азота алкилом С вЂ” С4
Z — группа формулы II или III где R — водород, алкил С4-С4, алкил,тио С -С4, трифторметил, галоид с атомным числом 9-35, причем йб отли- 25 чен от водорода, когда Rg u R каждый означает метил, или их солей. .Эти соединения могут найти применение в качестве лекарственных средств.
Известно, что реактив Гриньяра ,легко реагирует с большинством веществ, содержащих функциональные группы. Так в литературе описана реакция присоединения реактива Гриньяра к нитрилам. Взаимодействие проводят при комнатной температуре в среде абсолютного диэтилового эфира (1).
Целью предлагаемого изобретения является получение новых производных бензоциклогептена, которые могут найти применение в медицине.
Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся в том„что соединение общей формулы 1Ч
СК г
1К w
1 2 где R4, R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра формулы Ч
ZHgX, v V где Z имеет указанные выае эначения1 хлор, бром или иод, с последующим выделением целевого
793393
,. Р(Rg, Т. пл., С
Присоли мер
HC(, +
208-209
FU+
194-195
НСС .
214-215
223-224 продукта в свободном виде или в виде соли.
Получаемые согласно изобретению соединения формулы I могут находиться в форме свободных оснований или их солей кислотного присоединения.
Свободные основания могут быть переведены в их соли кислотного присоединения известными способами или наоборот. Для получения солей кислотного присоединения могут применяться, например, следующие кислоты:соляная, серная, фумаровая, малеиновая или нафталин-1,5-дисульфокислот.
Соединения 1 обладают типичными антидепрессивными свойствами и поэтому могут найти применение в качестве антидепрессантов для профилактики и лечении депрессий в психиатрии, Кроме того, соединения формулы пригодны в качестве психостимуляторов для стимулирования центральной нервной системы, для повышения тонуса, а также для лечения нарушений сна, например для лечения мозговой недостаточности, поскольку они обладают стимулирующими и повышающими тонус свойствами в отношении центральной нервной системы.
В качестве лекарств соединения формулы и их физиологически приемлемые соли кислотного присоединения вместе с обычными фармацевтическими воспомогательными веществами могут содержаться в галеновых выпускных формах таких, как например, таблетки, капсули или растворы.
Эти галеновые выпускные формы могут быть получены известными способами.
Примеры поясняют изобретение, однако не ограничивая его.
Пример 1. 7-Циметиламино-5,6,8,9-тетрагидро-7-(2-тиенил)—
-7Н-бензоциклогептен.
К раствору 2-тиенилмагнийбромида (полученному из 39,2 г 2-бромтиофена и 5,6 r магниевой стружки) в 100 мл
25 зо
35 безводного эфира прибавляют по каплям в течение 1 ч при температуре
20 С 10,0 r 7-диметиламино-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-бензоциклогептен-7-карбонитрила в 150 мл безводного эфира. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем при сильном охлаждении прибавляют по каплям 90 мл
20%- ного раствора хлористого аммония.
После отделения органической фазы водный раствор еще раз встряхивают с эфиром, объединенные органические растворы промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над карбонатом калия и выпаривают. Оставшееся в виде маслянистого остатка целевое соединение перекристаллизовывают из эфир — петролейного эфира, т. пл. 98-100 С.
Исходный продукт может быть получен следующим образом. К раствору
14,2 r цианида калия в 80 мл этанола и 20 мл воды прибавляют сначала
17,8 г гидрохлорида диметиламина и затем в течение 1,5 ч раствор 35,0 г
5,6,8,9-тетрагидро-7Н-бензоциклогептен-7-она в 50 мл этанола.
Реакционную смесь перемешивают
24 ч при комнатной температуре, сильно концентрируют, разбавляют ледяной водой и устанавливают слабую щелочную среду раствором едкого калия. Выпавшие в осадок вещества экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают водой, высушивают над карбонатом калия и выпаривают, оставшийся в остатке 7-диметиламино-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-бензоциклогептен-7-карбонитрил перекристаллизовывают из эфира петролейного эфира, т. пл. 110-112ОС.
Аналогично примеру 1 получают также соединения формулы I взаимодействием соответствующих соединений фор-. мулы V с соответствующими реактивами
Гриньяра формулы VI, приведенные в таблице.
793393
Продолжение таблицы
Пример
Вид соли
Т. пл., С
205-207
С1
230-232
230-231 )
С1
241-242 (С1 з)г
237-238
232-234
219-220
183- 84
13 сн, нсвт
-> (сиз) г
218-220
194-195
1 5
1 6
99-100
ПТ3
-3%
СН (СНз) z
СН3 о / i HFu+4+
Q НС1
125-126
129-130
Примечание
+ -+
HCE, — гидрохлорид;
Fu — бис- основанием-фумарат;
+Ь+
HFu — гидрофумарат.
793393
2 г . 1 j
R2
Составитель Т. Раевская
Редактор Л. Герасимова Техред M.Êîøòóðà Корректор С. Мекмар г
Тираж 495 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Заказ 9635/68
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Формула изобретения
Способ получения производных бензоциклогептена общей формулы I
R — алкил С -С
Rg — алкил С -С, бенэил, или R ..и Я вместе с атомом азота, I с которым они связаны, образуют ядро пироллидина или пиперидина, или морфолина или пипераэина, эамещенного по атому азота алкилом
С1-С4.;
Z — группа формулы II или 1I I
// 5 - I
Н /// /
rpe R// — водород, алкил С -С4, алкилтио С1-Сд > трифторметил, галоид, с атомным числом 9-35, причем отличен от водорода, когда R H каждый означает метил, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы IV
5 /HH1 ((i/ 2 где R, R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра формулы Ч
ZNgX, V где Z имеет указанные выше значения;
Х вЂ” хлор, бром или иод, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия" 1968, с. 728.
