Способ получения 7-/2-(2-аминотиазол-4 -ил) -2- оксииминоацетамидо/-3-цефем-4карбоновой кислоты

 

° o

ЭСс. . »

@АтУН .;,„-.

Союз Советскик

Социалистических

Республик

ОПИСАН

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13.12. 78(21) 2699098/23-04 (51)М

3 (23) Приоритет — (32) 20.12. 77

С 07 0 501/06

С 07 0 501/60 //

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (33) Сщ (31) 8 62 318

Опубликовано 3012,80.Бюллетень ¹ 48

Дата опубликования описания 01.01.81 (53) УДК 547.869. .1.07(088.8) Иностранец

Аллан Самюэль Катнер (CUA) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Эли Лиллн энд Компани" (СИАМ (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ 7-(2-(2-АМИНОТИАЗОЛ-4-ИЛ)-2-ОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО) -3-ЦЕФЕМ-4-KAPSOHOBOA КИСЛОТЫ

1 Ri

ССОЪН

OR3

М он ,,, „Х. ! соок, к

Изобретение относится к получению новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно производных 7-1 2-(2-аминотиазол -4-ил)-2-оксииминоацет5 амидо1-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения производных 7-12-(2-аминотиаэол-4-ил)-2-окси10 иминоацетамидо1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты ацилированием соответствующего производного 7-амино-3-цефем-4-карбоновой кислоты реакционноспособным производным соответствующей

15 где Р1 — атом водорода или метоксигруппа; 25

R1 — атом водорода или катион щелочного металла;

Rg — атом водорода или алкил

С „-cl,, R g — алкил Сq-Сс, 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксиимино- уксусной кислоты Г 11.

Целью изобретения является получение новых производных 7-) 2-(2-аминотиазол -4-ил)-2-оксииминоацетамидо)—

-3-цефем-4-карбоновой кислоты, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается настоящим способом получения производных 7-12†(2-аминотиазол-4-ил)-2-оксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы f заключающийся в том, что соединение формулы ll

8 «и ок

Кб СН -S --)-! г г

СООБЩА И, 793403 где Rq u R4 имеют вышеуказанные значения;

Ру- атом водорода, катион щелочного металла или группа, защищающая карбоксигруппу;

R6- свободная или защищенная силильной группой аминогруппа или аминогидрогалогенид, подвергают взаимодействию с хлорангидридом, бромангидридом или реакционноспособным сложным эфиром кислоты формулыБ

on г

С пан Н О н

I

ОК> где Р имеет вышеуказанные значения, атом водорода или группа, защищающая аминогруппу, при температуре от -20 до 50ОС и в случае необходимости отщепляют группу, защищающую карбоксигруппу, и/или группу, защищающую аминогруппу, и выделяют целевой продукт, где R — атом водорода или катион щелочного металла.

Новые цефалоспориновые карбоновые кислоты и их соли щелочных металлов применяются для борьбы с инфекциями у теплокровных млекопитающих при введении парентерально их нетоксичных доэ от 10 до 500 мк/кг веса тела. Доза меняется в зависимости от способа;

Введения, она определяется типом и

I серьезностью инфекции, частотой и длительностью введения, общим состоянием больного и т.п. факторами.

Соединения можно применять в виде различных пероральных и парентеральных лекарственных форм в чистом виде или в смеси с другими веществами.

Фармацевтическая композиция может быть смесью 0,01-99Ъ соединения формулы 1 и фармацевтического носителя.

Соединения в виде соли растворимы в воде и обычно применяются в качестве растворов для внутривенного, внутримышечного или подкожного введения.

Метод лечения или предотвращения бактериальных инфекций у людей или животных основан на введении людям . или животным эффективного количества соединения формулы I в виде дневной дозы.от 10 до 500 мг/кг веса тела, например с интервалами от 3 до 12 ч.

Предпочтительно вводить соединение в виде фармацевтической композиции.

Соединения имеют выдающуюся силу действия против типичных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

В нижеследующей таблице применяли соединение А, которое представляет собой натриевую соль 7-(2-(2-амино-4"тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)

-3- (4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтио) -метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, и соединение В, которое представляет собой 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамид1 -3-(4-этил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триаэин-3-илтио) -метил-3-цефем-4-карбоновую кислоту. Оба соединения син-изомеры.

Минимальная концентрация, мгк/мл, подавляющая размножение микроорганизмов,дана в таблице.

Микроорганизмы единие

Entегоbacter aегоgenes 0 ° 25

15 Salmonella sp.

0,25

0,25

0,25

Serratia sp.

Proteus morganii

Staph. aureus

0,06

0,06

Streptococcus sp.

Haemophi lus influenza

Shigella sonnei

Escherichia coli ,Klebsiella sp.

0,125

0,125

0,5

0,25

0,5

0,25

0„125

0,06>

Прймеры приведены для лучшего понимания изобретения. В этих примерах аминотиазольная группа является синизомером, если особо не указано.

Получение исходного продукта.

А. К 20 мл воды добавляют 3,46 г (12,0 моль) 7-формамидо-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и

40 2,0 г (12,55 моль) 3-меокапто-4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4триазина. Полученную смесь перемешивают и постепенно добавляют 1 н. раствор едкого натра до рН 7,0. Полученную смесь перемешивают при около

55 С в течение 26 ч. Полученный раствор выпаривают до объема 20 мл и подкисляют до рН 1,2 добавлением при ох. лаждении 3 н. соляной кислоты. Обра.— щ зовавшийся осадок отфильтровывают и сразу помещают в паровой сосуд для сушки в вакууме. Высушенное вещество измельчают в ступке (2,75 r) и три раза растирают со 150 мл кипящего изопропилового спирта. Раствор в изопропиловом спирте выпаривают досуха, остаток дважды растирают с 30 мл этилацетата. Нерастворившееся вещестотфильтровывают, промывают этилацетатом, сушат и получают 1,56 r 7-форм60 амадо-3- ji-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтио)-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Б. Продукт из примера 1, л (0,74 r) перемешивают в 12 мл сухого

65 метанола и добавляют 1,5 мл концент793403 рированной соляной кислоты, за зто время происходит полное растворение.

Через короткий период времени начинает выпадать белый осадок. Перемешивание продолжают 1,7 ч, смесь становится густой с белым .осадком. Осадок фильтруют и сушат. 0,346 г продукта по данным тонкослойной хроматографии представляет собой очень чистую пробу хлоргидрата 7-амино-3. †(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3 илтио)-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В. К суспензии 3,71 г (10 моль)

7-амино-3-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтис)-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15

50 мл метиленхлорида и 50 мл метанола добавляют 1,94 г (10 моль дифенилдиазометана. Реакционную смесь пере— мешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют еще 500 мг 20 дифенилдиазометана. Через 2 ч реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме до масла. Это масло растворяют в 25 мл метиленхлорида, полученный раствор по каплям добавляют при перемешивании к гексану.

Образуется легкий желто-коричневый аморфный осадок. После фильтрования и сушки получают 2,8 г (52%) 7-амино-3-(4-метил-5-оксан-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтио)-метил-3-цефем-4-карбоксилата бензгидрила.

ЯМР-спектр (СДС1 ): д 3,33, (S, 3, N-СН%); 3,5 (m, 4, С1-Н, С -Н), 4,86 (q, 2, С6-Н С7 H), 7,0 (S, 1, бензгидрил СН), 7,36 (S, 10, ArH).

Пример 1. K раствору 0,55 r (1 моль) бензгидрил-7-амино-3-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтис) -метил-3-цефем-4-карбоксилата и 866 мг (2 моль) 2- 40 †(2-тритиламино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислоты в 15 мл метиленхлорида добавляют 208 мг (1 моль) дициклогексилкарбодиимида.

После перемешивания смеси в течение

6 ч при комнатной температуре, реакционную смесь фильтруют. Фильтрат упаривают в вакууме до масла, которое затем растворяют в этилацетате и последовательно промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Этилацетатный раствор сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают в вакууме досуха и получают BOO мг (83%) бензгидрил 7-$2-(2-тритиламино-4- иазолил-2-метокси- Ы иминоацетамидо) -3-(4-метил-5-оксо-б"окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтиометил)-3-цефем-4-карбоксилата в виде красного аморфного осадка.

ЯМР-спектр (СДС1, МДБО d-6): о 6()

3,3 (5, 3-N-СН 3);3,7 (S, 2, С -Н);

4,1 (S, 3, -OCH%); 5,2 (d, 1, J

5,0 Гц, С -H), 5,8 (q, 1, J = fI ц и 8,0 Гц, С -Н); 6,8 (S, 1, тиазолильный CS-H); 7,0 (S, 1, бензгид- 6S рильный СН) и 7,4 (S, 25, тритильный и бензгидрильный ArH).

П р и и е р 2. Около 500 мг продуктового бензгидрильного эфира из примера 1 суспендируют в 10 мл

50%-ной муравьиной кислоты и нагревают на паровой бане в течение 5 минут. Затем смесь перемешивают при

50-60 С на горячей плите в течение

45 мин. После охлаждения смеси до около 30 С ее фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме до маслянистого остатка. Растирание остатка с этиловым спиртом дает после фильтрования светло-коричневый аморфный осадок, который промывают метиленхлоридом.

Выход 161 мг (56%). Жидкостной хроматографией под давлением показано, что продукт представляет собой очень чистую 7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3- (4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигйдро-1,2,4-триазин-3-илтио)-метил-3-цефем-4-, -карбоновую кислоту.

ЯМР-спектр (ДМЬО d-б): 0 3,29 (s, 3, М-СН ); 3,65 (s, 2, С -Н);

3,03 (s, 3, ОСН );4,10 (q, 2 СЬ-H);

5,15 (d, 1, J = 5,0 Гц Сь-Н); 5,77 (q, 1, J = 5,0 Гц и 8,0 Гц, С7-Н);

6,73 (s, 1, тиазолильный С -Н); 7,20 (S, 2, КН );9,58 (d, 1, J = B,и Гц, в боковой цепи NH).

Пример 3. Смесь 84 мл воды, 42 мл ацетона, 2,42 r бикарбоната натрия и 2,87 г хлоргидрата 7-амино-3†(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтио)-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты перемешивают и охлаждают на бане лед-этанол.

После растворения твердого вещества добавляют раствор 2,34 r хлорангидрида 2-(2-хлорацетиламино-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоуксусной кислоты в

42 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в охладительной бане в течение 95 мин и еще 10 мин после удаления охладительной бани. Ацетон отгоняют на роторном испарителе при комнатной температуре, к остатку добавляют 50 мл этилацетата и смесь подкисляют до рН 2,2 разбавленной соляной кислотой. Раствор фильтруют, îñàдок промывают водой и сушат в вакууме при комнатной температуре, получают

3,76 г продукта примера 2 в N-хлорацетильной форме.

ЯИР-спектр в DMSO d-б показал один протоновый синглет при 3 7,44 части/млн, анализ на С1 показал 5,52%, рассчитано С1 для C Н„9йб 085 С1

5,62%.

Пример 4. 4,4 г 2-(2-три- тиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты превращают в хлорангидрид кислоты и растворяют в ацетоне. Раствор добавляют к охлажденной на льду суспензии хлоргидрата 4-нитробензил-7-амино-3-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин793403

-3-илтио)-метил-3-цефем-4-карбоксилата (3,86 r) и 4,77 г бисульфита натрия в 200 мл ацетона. После добавления ледяную баню снимают и реакционную смесь перемешивают 20 ч. Затем твердые частицы отфильтровывают, растворяют в этилацетате и последовательно промывают раствором бикарбоната натрия, 1 н. соляной кислотой, водой .и рассолом. Затем. этилацетатный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают до желтого масла. Это масло растворяют в дихлорметане и фильтруют, фильтрат очищают пропусканием через слой силикагеля, сначала элюируют дихлорметаном, затем смесью 1:9 этилацетат-дихлорметан. Получают 2,4 r 15

4-нитробензил-7- (2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илтио)-,метил- .

-З-цефем-4-карбоксилата, т.пл. 140- Щ

146 С.

Эфирную 4-нитробензильную группу из этого промежуточного продукта удаляют гидрированием и получают

85.мг соответствующей кислоты из 25

1,5 г вышеуказанного промежуточного соединения. Кислоту суспендируют в

5 мл 50%-ной муравьиной кислоты. Суспензию небольшое время греют на паро.вой бане до 60-80 С и смесь осторожно перемешивают в течение 10 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и фильтруют. После добавления воды к фильтрату образуется осадок, который отделяют фильтрованием. Фильтрат выпаривают в вакууме и получают желтое масло, которое растворяют в нескольких мл денатурированного этанола. Добавляют диэтиловый эфир до окончательного образования осадка. Суспензию фильтруют и получают 18 мг продукта, 40 идентичного продукту иэ примера 2.

Пример 5. 30 мл продукта из примера 3 растворяют в 1 мл растворителя, добавляют небольшое количество щелочи и затем добавляют 7,3 мг тиомочевины. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, после проведения реакции проводят тонкослойную хроматографию. Продукт из примера 2 идентифицируют в чистом виде после длительности реакции 524 ч в различных случаях. Растворители и щелочи, применявшиеся в этом способе: диметилформамид и триэтиламин, диметилформамид и ацетат натрия, вода и бикарбонат натрия, Пиридин (без дополнительной щелочи}.

Ф

Пример б. Проводят ацилирование как в примере 3, но реакцию ц) ведут.при комнатной температуре. Исходят из 1,85 r 7-амино-3-(4-метил-5-.оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин- 3-илтио) -метил-3-цефем-4-карбоиовой кислоты и 1,58 r хлорангидрида 2-(2-хлорацетиламино-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоуксусной кислоты в ви— де анти-изомера. 1,06 г полученного продукта реагирует при комнатной температуре с тиомочевиной и бикарбонатом натрия.

Получают 0,55 г 7-)2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)—

-3-(4-метил-5-оксо-б-окси-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-илти) -метил-.

-3-цефемкарбоновой кислоты, главным образом, в виде анти-изомера.

ЯМР-спектр показал однопротонный синглет, указывающий протон С-5 тиазольного кольца при о 7,98 части/

/млн.

Формула изобретения

Способ получения производных 7-)2-(2-аминотиазол-4-ил -2-оксииминоацетамидо1 -3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы 1 где R — атом водорода или метоксигруппа, R1 — атом водорода или катион щелочного металла, атом водорода или алкил

С 1 Cll. p

К4 — алкил С1-С, отличающийся тем, что соединение формулы Г1

OM о

I 1

Ñîîâ; к где Р и R имеет вышеуказанные значения, — атом водорода, катион щелочного металла или группа, защищающая карбоксигруппу; 6 свободная или защищенная силильной группой аминогруппа или аминр-гидрогалогенид, подвергают взаимодействию с хлорангидридом, бромангидридом или реакционноспособным сложным эфиром кислоты формулы Й1 ! /

OR3 где и имеет вышеуказанные значения

Rg- атом водорода или группа, защищающая аминогруппу, при темпера10

793403

Составитель 3. Латыпова

Редакто Л. Ге асимова Техред С.Мигунова КорРектор Г.Решетник

Заказ 9636/69 Тираж

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. . 4 5 одписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 туре от -20 до 50 С и в случае необходимости отщепляют группу, защищающую карбоксигруппу, и/или группу, защищающую аминогруппу, и выделяют целевой продукт, где Rg — атом водорода или катион щелочного металла.

Источники информации,,принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

Р 2462904/23-04, кл. С 07 0 501/06, 1976.