Способ получения 4-аминомасляной кислоты или ее производных

 

щ 902662

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союэ Советских

Сощиалистниеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено24. 01. 79 (21) 2714801/23-04 (23) Приоритет — (32) 25. 01. 78 (31) 6142/78 (831 Япония

Опубликовано 30. 01.32Бтоллетень № 4 (512 М. Кл.

С 07 С 1 01/04

Госудэрстеенный коннтет

СССР ло делам изобретений н открытнй (53) УЙК 547,233.. 07 (088. 8) Дата опубликования описания 30.01.82

Мейдзи Сейка Кайся ЛТД" (Япония) аявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ

Н,ХО(.СЙ„R,-СР,,Р СООН, Изобретение относится к способу получения 4-аминомасляной кислоты чли ее производных.

Известен способ получения 4-аминомасляной кислоты при взаимодействии

1-хлор-3-бромпропана с цианистым калием с последующим превращением полученного 4-хлорбутиронитрила в 4-фталимидобутиронитрил при обработке фталимидом калия при 1 0-180 (: и вы- 10 делением целевого продукта после гидролиза в присутствии серной кислоты

4-фталимидобутиронитрила с выходом

30 (11 .

Недостатками известного способа являются низкий выход целевого продукта, использование токсичных реагентов и жесткие условия проведения р акции, что затрудняет ее распростране- ро ние на получение метильных производных 4-аминсмасляной кислоты.

Цель изобретения — повышение выхода целевого. продукта и упрощение процесса. 25

Указанная цель достигается тем, что производные пропионовой кислоты общей формулы где Е„ — R — водород, гидроксильная группа, защищенная или незащищенная аминогруппа, вводят во взаимодействие с ангидридом карбоновой кислоты общей формулы R C0 043CRc, где й- и Ва — низшая алкильная группа, или с галоидангидридом карбоновой кислоты общей формулы R СОХ, где

Rq — указано выше, а Х вЂ” атом галогена, в присутствии третичного амина с последующим восстановлением нитриль ного производного.

Предлагаемый способ обычно включает реакцию исходного производного пропионовой кислоты с ангидридом карбоновой кислоты или с галоидангид" ридом карбоновой кислоты в .реакционной среде, состоящей в основном из жидкого третичного амина, который

В качестве исходных производных пропионовой кислоты могут быть использованы 4-карбоксамидопропионовая кислота; 2-амино-4-карбоксам 1допропионовая кислота, ее производные с защищенными аминогруппами и 2-окси-4-карбоксамидопропионовая кислота. В том случае, когда молекула используемого исходного производного пропионовой кислоты содержит аминозаместитель, 35 отличный от аминогруппы, входящей в состав карбоксамидной группы, эту аминогруппу необходимо предварительно блокировать любой известной аминоблокирующей группой. С другой стороны, в том случае, когда молекула исходного производного пропионовой кислоты содержит гидроксильный заместитель, нет необходимости защищать эту гидроксильную группу в молекуле та45 кого исходного соединения. С указанной целью можно использовать любые известные аминоблокирующие группы, например карбобензоксильную и алкоксикарбонильную группу, в частности арса.бутоксикарбонил. Предпочтительно в качестве аминоблокирующей группы использовать такую группу, которую можно легко удалять из молекулы аминоблокирующего нитрильного соединения 55 при осуществлении последующей стадии восстановления согласно предлагаемому способу. Так, например, карбобен3 ЭО266 предпочтительно должен быть сухим и в котором способны растворяться исходное соединение и ангидрид алкановой кислоты или галоидангидрид кислоты. В качестве жидких третичных 5 аминов могут быть использованы пиридин, пиколин, пиперидин и триалкиламин, содержащий алкильную группу с

1-4-я углеродными атомами, в частности триметиламин, триэтиламин, три- 10

-Н-пропиламин, триизопропиламин, три-H-бутиламин, триизобутиламин. В качестве реакционной среды наиболее предпочтительно использовать сухой пиридин. 15

На первой стадии реакцию можно проводить при комнатнбй температуре, но, если это желательно, ее можно также проводить при повышенной температуре, достигающей температуру кипения используемого растворителя.

Промежуток времени, который может потребоваться на проведение такой реакции, обычно находится в интервале 15 ч. 25 зоксильная группа в качестве аминоблокирующей группы является наиболее предпочтительной, поскольку ее можно удалять гидропизом одновременно с осуществлением второй стадии, а именно стадии восстановления с использованием образующегося на первой стадии нитрильного производного.

Предпочтительно в качестве ангидрида кислоты использовать уксусный ангидрид, однако можно также использовать с этой целью масляный и пропионовый ангидрид. В качестве галоидагнидрида кислоты при осуществлении первой стадии предлагаемого способа можно использовать хлорангидрид или бромангидрид кислоты, причем предпочтительным является хлорангидрид уксусной кислоты. Очевидно, что с этой целью, хлорангидрид пропионовой кислоты или бромангидрид последней, хлорангидрид или бромангидрид масляной кислоты.

Предпочтительно ангидрид кислоты или галоидангидрид кислоты следует использовать в соотношении 1 моль или более на каждый моль применяемого исходного соединения.

После завершения этой реакции образовавшийся реакционный раствор на" гревают для отгонки растворителя при пониженном давлении, а полученный сконцентрированный раствор обрабатывают соляной кислотой, в результате чего обычно выпадает в осадок нитрильное производное.

Восстановление нитрильного соединения на второй стадии предлагаемого способа может быть достигнуто любым известным способом гидрогенизации„ при осуществлении которой обеспечивается возможность конверсии нитрильной группы в аминометильную. Предпочтительно нитрильное соединение следует подвергать каталитическому восстановлению водородом в грисутствии катализатора гидрогенизации, в частности окиси платины, металлической платины и палладия.

Более того, удаление остаточной аминоблокирующей группы из молекулы производного 4-аминомасляной кислоты, полученной таким образом, может быть осуществлено, если это необходимо, по обычному методу. Так, например, упомянутые аминоГлокирующие группы могут быть удалены слабокислотным гидролизом, проводимым одновременно

5 90 с гроведением вышеупомянутой реакции каталитического восстановления на второй стадии способа.

Пример 1. А, Синтез N-карбобензокси-(З-циано-l-аланина.

2,66 г (10 моль) N-карбобензокси-1-аспарагина смешивают с 30 мл сухого пиридина и 1,2 мл (12 ммоль) уксусного ангидрида, после чего приготовленную смесь перемешивают при температуре 20-25 С в течение 1 ч. Далее реакционный раствор концентрируют до сиропообразного состояния отгонкой пиридина при пониженном давлении и сироп растворяют в 50 мл 1 н.соляной кислоты, добавленной в сироп. Затем смесь охлаждают. Полученный продукт выпадает в осадок в виде бесцветных игловидных кристаллов, которые удаляют фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают, с получением

2;05 г N-карбобензокси-1Ъ-циано-1-аланина, выход которого составляет 833.

Pa) — 18,7 с - 1,27, метанол); т. пл. 129-131,5 С.

Б. Получение 1-(+)-2,4-диаминомасляной кислоты.

1,24 г (5 ммоль) N-карбобензокси-бета-циано-1-аланина растворяют в смеси 80 мл этанола с 20 мл воды и

3 мл концентрированной соляной кислоты, а образовавшийся раствор смешивают со 100 мг окиси платины и смесь подвергают восстановлению водородом под давлением 3 атм при комнатной температуре в течение 5 ч. Осуществление этой стадии позволяет также удалить аминоблокирующую группу (кар-бобензоксигруппу) из молекулы соединения с блокированной аминогруппой одновременно с каталитическим восстановлением цианогруппы до аминометильной. Реакционную смесь фильтруют для удаления катализатора, а затем промывают водой. Промывные воды собирают и и объединяют с фильтратом с последующей нейтрализацией объединенной жидкости путем добавления в нее 1 н. водного раствора гидрата окиси натрия. Полученный нейтрализованный раствор далее пропускают через колонку с 40 мл катионообменной смолы Амберлита СС-50 (NII<-форма, продукт, выпускаемый фирмой Ром энд Хасс Ко.", США) для адсорбирования желаемого продукта. После этого колонку промывают 120 мл воды, а элюирование осу-. ществляют 0,3 н. водным раствором ам2662

15

Ео

Пример 3. Получение 1- (-)-4-амино-2-оксимасляной кислоты.

532 мг (4 моль) 1-маламидовой кислоты NII COCH

15 мл сухого пиридина и 1,5 мл уксусного ангидрида, после чего полученную смесь подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение ч.

35 миака. Элюат собирают в виде 10-миллилитровых фракций, затем фракции 113 объединяют между собой и концентрируют досуха, в результате чего получают 558 мг !†(+)-2,4-диаминомасляной кислоты, выход которой составляет 951.

Полученное вещество экстрагируют

10 мл 1 н. соляной кислоты и смешивают раствор с этанолом, в результате чего целевой продукт выпадает в осадок в виде бесцветных кристаллов.

Т. пл 193-194 С; с - + 13,4О (с — 1,25, вода).

Пример 2. Л. Синтез Х-карбобензокси-Я-циано-l-аланина.

596 мг (2,4 ммоль) Х-карбобензоил- .

-1-аспарагина смешивают с 6 мл сухого пиридина и в эту смесь по каплям. добавляют 0,17 мл (1,! ммоль} хлорангидрида уксусной кислоты. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 45 мин при 20-25 С для завершения реакции. Затем полученный реакционный раствор концентрируют до сиропообразного состояния путем отгонки пиридина при пониженном давлении и сироп смешивают с 10 мл 1 н.солянои кислоты для кристаллизации целевого продукта. Полученный кристаллический продукт выделяют фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают с получением 401 мг N-карбобензокси- -циано-1-аланина в виде бесцветных иглоподобных кристаллов, выход которых составляет 737;.

Pa)> — 16 3 (с — !,7. метанол). т. пл. 130-132 С.

Б. Полученный в качестве конечного продукта М- ка рбобензокси- - циано-1-аланин восстанавливают водородом по аналогии с примером (Г), за исключением того, что в вместо окиси платины в качестве катализатора используют 0,1 г палладия. В дальнейшем реакционный раствор обрабатывают по аналогии с примером 1(6) с получением

255 мг 1 (+) -2,4-диаминомасляной кислоты в виде бесцветных кристаллов, выход которых составляет 903.

902662 1

К ЧСН. С вЂ” C — С 00Н

В Rt„ нросск„в,-ск,к,соон, в.,соооск,, Составитель И. Андрианова

Редактор В. Петраш Техред A.Áàáèíåö Корректор М, лароши

Заказ 12452/75

Тираж 447 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, Затем реакционный раствор концентрируют до сиропообразного состояния дистилляцией с отгонкой пиридина при пониженном давлении, а полученный сироп растворяют в смеси 20 мл этанола с

5 мл воды, добавленной в сироп. Далее в этот раствор (содержащий полученную

3-циано-2-оксипропионовую кислоту) добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты и 50 мг окиси платины и смесь подвергают восстановлению водородом при давлении 3 атм, и комнатной температуре в течение ночи. После этого реакционную смесь фильтруют и для удаления катализатора и промывают 15 водой. Промывные воды объединяют с фильтратом и объединенный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный такиц образом ь твердый остаток экстрагируют 10 мл 20 . водыф а затем полученный « аотв р, пропускают через колбнку с.20,мл йатио- нообменной смолы: Доуэкс..50.wx 4 (И—

tg форма; продукт,,выпускаемый фирмой

"Доу кемикал Ко.", CIA) для адсорби- 25 рования целевого продукта. После этого колонку промывают 100 мол воды с последующим элюированием 0,5 н. вод-. ным раствором аммиака. Полученный элюат собирают в виде 5-миллилитро- 30 вых фракций и фракции N 15-20 объединяют и концентрируют досуха, в результате чего получают 291 мг 1(-1-4-амино-2-оксимасляной кислоты, выход которой составляет 613. Этот продукт 35 подвергают перекристаллизации из смеси воды с метанолом для очистки..

T. пл. 197-198,5 С; оЦ 2o",2 (с — 1,2, вода) .

Формула изобретения

Способ получения 4-аминомасляной кислоты или ее производных общей формулы где R -R — водород, гидроксильная группа, защищенная или незащищенная аминогруппа или низшая алкильная группа, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, производные пропионовой кислоты общей формулы где значения Р --R< соответствуют вышеуказанным, вводят во взаимодействие с ангидридом карбоновой кислоты общей формулы где Rg, R< - низшая алкильная группа, или с галоидангидридом карбоновой кислоты общей формулы В СОХ, где Š— низшая алкильная группа, а

Х вЂ” атом галогена, в присутствии третичного амина с последующим восстановлением нитрильного производного водородом.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Синтезы органических препаратов

Сб. 2, с. 37, 1949 (прототип) .