Способ получения стероидных спирооксазолидинов или их стереоизомеров
О П И С А Н И Е „««93))09
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
Союз Советскик
Социвлистическик
Респубттик
К ПА ТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 13.03. 78 (21) 2590453/23-04 (2Э) Приоритет (32) 14. 03. 77 (51) М. Кл.
С 07 J 21/00
С 07 J т13/00
Гевударстеанеый камнтет (31) д 0-1364 (33 т ВНР
Опубликовано 23. 05. 82. Бюллетень №19
Дата опубликования описания 23.05.82 (53) УДК547.689. .07(088.8) ав делам изобретений и етарытнй т
Иностранцы 1
Шандор Шойом, Лайош Полди, Каталин Силадьи,/Инге Шефер, Элеонора Сонди, Янош Борвенди и Иллона германн (ВНР)
Иностранное предприятие
"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (ВНР)
/ (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИВНЫХ
СПИРООКСАЗОЛИДИНОВ ИЛИ ИХ
СТЕРЕОИЗОИЕРОВ
Изобретение относится к получеwe не описанных в литературе стероидных спирооксазолидинов общей формулы
10 где и - алкил с 1-4 атомами угле1 рода;
R -,водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алненил с 2-.4 атомами углерода;
Z - одна из групп, представлен ных общими формулами
КбО где R - водород или метил;
R4- фтор- гидроксил, ацилоксил с 2-3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 2-4 атомами углерода,оксогруппа, оксил иминогруппа, алкоксиимино" группа с 1-3 атомами углерода
 — оксогруппа, оксииминогруппа или алкоксииминогруппа с
1-3 атомами углерода;
R<- алкил с 1-3 атомами углерода,,или их стереоизомеров, обладающихфармакологической активностью.
Известен способ получения оксазо- . лидинов, заключающийся в том, что оксиамины или их производные подвергают взаимодействию с кетоном (1 .
Цель изобретения — расширение ассортимента новых фармакологически : активных стероидных спирооксазолидинов общей формулы (I) или их стереоизомеров с использованием указанного известного способа.
Для достижения этой цели соединение общей формулы где R<, R> и .Z имеют указанные значения, а  — алкоксикарбонилгруппа с 2-4 атомами углерода, подвергают циклизации в присутствии основания или кетона с последующим выделением целевого продукта.
Полученное соединение общей формулы ® в случае необходимости превращают в другое соединение общей формулы ()путем окисления, галоидирования и последующего дегидрогалоидирования, дегидрирования, гидролиза или путем превращения 3-оксогруппы или ее енольного эфира в оксимино- или алкоксииминогруппу.
В качестве основания предпочтительно использовать щелочь или алкоголят щелочного металла.
Соединения общей формулы (2)обладают антиальдостеронной и антиандро931109 ф генной активностью и являются также эффективными диуретиками.
Пример 1 . 3P-ОксиандростI I
-5-ен-17S-споро-5-(2-оксо-3-метилокса5 золидин).
Стадия А.
31,9 г андрост-5-ен-3Р-ол-17Sспирооксирана смешивают с 3,19 r
П-толуолсульфокислоты. Затем добавляют 110 мл жидкого метиламина и по,лученную смесь нагревают при 135 С в течение 16 ч в ампуле. Затем ампулу вскрывают, избыток метиламина выпаривают, остаток помещают в неболь15 шое количество воды, фильтруют и промывают до нейтральной реакции.
Сухой продукт растворяют в 1200 мл горячего этилацетата..Затем раствор упаривают до объема около 250 мл и до2о бавляют 250 мл н-гексана. После охлаждения отфильтровывают 29,37 г 17, -метил-аминометиландрост-5-ен-3Р, 17Р-диола. Т.пл. 197-198 С; (J»
= 85о,с=0,5, хлороформ) .
25 Стадия В.
К суспензии 12,35 r 17 .-метиламинометил-андрост-5-ен-3Р, 17Р-диола в 130 мл сухого дихлорметана порциями при перемешивании добавляют 11,8 г
Эр диэтилперкарбоната. После прекращения вспышек раствор нагревают в течение 8 ч на водяной бане и выпаривают. Полученный кристаллический остаток помещают в смесь 1: 1 холодного метанола и изопропилового эфира, после чего фильтруют до получения
13,7 r сырого N-этсжсикарбонил-17 метил-аминометил-андрост-5-ен-3Р, 17)-диола, который перекристаллизо40 вывают из метанола. Т.пл. 161 С; о
f $ о = 68 (с=0,5, хлороформ).
Стадия С.
16,77 r й-этоксикарбонил-17ас.метиламинометиландрост-5-ен-3Р, 17Рдиола растворяют в растворе этилата натрия, полученном из 1 r натрия и
180 мл этанола, и нагревают в течение одного часа на водяной бане. Реакционную смесь выпаривают, остаток
50 помещают в воду и фильтруют. Полу чают 14,11 г неочищенного андрост(/
-5-ен-3Р-ол-17S-спиро-5 -(2 -оксо-3метилоксазолидина). Т.пл. (после перекристаллизации из этилацетата)
213ОС; (aJ = -116(с=0,5 хлороформ).
Эту стадию можно провести, используя вместо этилата натрия гидроокись калия, растворенную в этаноле.
93,1 109 6
50
Стадия С.
Замыкание кольца указанного соединения проводят, как описано в, примере 1, стадия С, в результате чего Получают требуемое соединение, 55
Пример 2 . Андрост-4-ен3-он-17S-спиро-5-(2-оксо-3" метилоксазолидин).
Способ А.
Смесь 9 r андрост-5-es=3P-ол-17S5
-спиро-5 - (2 -оксо-3 -метилоксазоли/ / дина), полученного по примеру 1, 10,2 г изопропилата алюминия и 52 мл циклогексанона кипятят в 200 мл сухого толуола в течение 13 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют тремя порциями по 50 мл
54-ным раствором соляной кислоты, 15 мл воды и 15 мл насыщенного раствора кислого углекислого натрия и водой. Органическую фазу сушат, выпаривают и полученный маслянистый остаток растирают с изопропиловым эфиром. Полученный кристаллический продукт промывают изопропиловым эфиром и фильтруют. В результате перекристаллизации неочищенного продукта из этилацетата получают 4,2 г чистого соединения. Т.пл. 189 С; (о/.)
= +44 (с=0,5, хлороформ). Если неочищенный продукт перекристаллизовывают из метанола при добавлении изопропилового эфира, то точка плавленйя продукта, получаемого по примеру, равна 148 С.
Способ В.
Смесь 2,03 r N-этоксикарбонил-17жметил-аминометиландрост-.5-ен-3)5-ола, 5,2 мл с-гексанона и 2,04 г изопропилата алюминия в 30 мл сухого толуола кипятят в течение 7 ч. Реакционную смесь экстрагируют 54-ным раствором соляной кислоты.,После этого органическую фазу встряхивают до нейтральной реакции с насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия и водой, сушат и выпаривают. После растирания маслянистого остатка с изопропиловым эфиром получают 1,08 г неочищенного ан) рост-4-ен-3-он-17Ь-спиро-5 -(2 -оксо-3 -метилоксазоли/ / дина). Т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 188-189 С; (0/.) = +44оc(c=0,5, хлороформ). Пример, 3 . 3 -Оксиандрост5-ен-17S-спиро"5 -(2 -оксо-3 оксазолидин).
Стадия А.
По способу, описанному в примере
1, проводят стадию А, однако в качестве исходного соединения берут
9, 06 r 3)-оксиандрост-5"ен-175-спиро оксирана и используют 25 мл аллил10
zo
З0
40 амина и 0,90 г -толуолсульфокислоты, при этом после перекристаллизации из этилацетата получают 7,72 г 170С-алиламинометиландрост-5"ен-3, l7(3-диола. Т.пл. 145 С;(о j = -86 (c=0,5, хлороформ).
Стадия В.
По способу, описанному в примере
1, стадия В, однако исходя иэ 7,18 r
170/.- аллиламинометиландрост-5-ен-3
17(3-диола и перекристаллизовывая неочищенный сырой продукт из этилацетата при добавлении изопропилового эфира, получают 6,92 г М-этоксикарбонил-.170/.-аллиламинометиландрост-5-енЗр, 17р-диола. Т.пл. 148 С;(0/
= -570 {с=0,5, хлороФорм).
Стадия С °
Замыкание кольца укаэанного М-этоксикарбонил- 17<-аллиламинометильного соединения проводят, как описано в примере 1, стадия С, в результате чего получают требуемое по примеру соединение. Т.пл. 259 С; c) р
-134 .(c=0 5, хлороформ).
ll р и м е р 4. Зр-ОксиандростI
-5-ен-17S-спиро-5 -(2 -оксо-3 -изопропил- оксазолидин).
Стадия А.
По способу, описанному в примере 1, стадия А, исходя из 6,04 r
3Р-оксиандрост-5-ен- 175-спирооксирана и 17 мл изопропиламина и используя в качестве катализатора
0,60 г и -толуолсульфокислоты, получают 7,11 r 170 -изопропиламинометиландрост-5-ен-3Р, lj(3-диола. После перекристаллизации из этилацетата при добавлении эквивалентного объема
К-гексана продукт плавится при
112-113 С; сс1 о = -76,4о(с=0,5; хлороформ).
Стадия В.
Исходя из продукта, полученного со стадии А, и по методике примера 1, стадия В, получают й-этоксикарбонил- 170 -изопропиламинометиландрост-5-ен-3, 17 -диол . который после перекрйсталлизации из .1.0 этилацетата плавится при 144 С; (0/.$ = -74 (c=0,5, хлороФорм).
9311 которое после перекристаллизации из этилацетата плавится при 222-223 С; ((Х1 = -1170(c=0,5, хлороФорм).
Пример 5 . 3 -ФторандростI I
-5-ен- 17S-спиро-5-(2-оксо-3-метилокса- 5 золидин).
Стадия Д.
К перемешиваемой суспензии 8,85 г
36-фторандрост-5-ен-17-она и 14,08 г
1 триметилсульфонийиодида в 100 мл сухо!0 го диметилформамида добавляют за четверть часа 8,50 г калий- трет-бутилата при 20 С. Полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч, а затем выливают в 1700 мл ледяной воды. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. После перекристаллизации неочищенного продукта из метанола получают 7,15 r чистого 3Р-фторандрост- 20
5-ен-17S-cnvpoozc pa a. T.ïë. 197 С;
PaJ = -94 (с=0,5, хлороформ)
Стадия В.
По способу, описанному в примере
1, стадия А, исходя из 6,1 г 3 -фтор- 5 андрост-5-ен-!7S-спирооксирана и
50 мл жидкого метиламина и используя
0,60 г и -толуолсульфокислоты в качестве катализатора, после перекристаллизации из метанола получают 5,1 г 30
3) -фтор-17с -метиламинометиландрост-5-ен-17(3-ола. Т.пл. 175оС; оС(-1000(c=0,5, хлороформ).
Стадия С.
По способу, описанному в примере з5
1, стадия В, однако исходя из 3Р-фтор-17сС-метиламинометиландрост-5-ен-17Р-ола, полученного на указанной стадии В, получают соответствующее N-этоксикарбонильное производное. 40
После перекристаллизации из метанола продукт плавится при 172 С; PoCJ О
-77 (с=0,5, хлороформ).
Стадия Д.
2,10 г 3Р-фтор-й-этоксикарбонил- 45
-17 -метиламинометиландрост-5-ен-17р-ола, полученного как для стадии С, обрабатывают в соответствии со способом, описанным в примере 1, стадия
С, и после перекристаллизации из изо- 50 пропилового эфира получают 1,79 г требуемого соединения. Т.пл. 175ОС;
P6.J = 127 (c=0,5, хлороформ).
Пример 6 . Андрост-4-енI (55
-3-он-17S -спиро-5- (2-оксо-3-аллилоксазолидин).
2,16 г й-этоксикарбонил-17К-аллиламинометиландрост-5-ен-3, 179-диола, 09 8 полученного как указано в примере 3-, стадия В, окисляют в соответствии со способом, изложенным в примере 2, стадия В. Получают 1,3 r неочищенного продукта. После перекристаллизации из этилацетата и добавления изопропилового эфира получают 1 г продукта, T.ïë. 131-132 С; ос = +7,2 (с=0,5, хлороформ).
Пример 7 . Андрост-4-ен((Г
-3-он-17S-спиро-5-(2-оксо-3-изопропилоксазолидин).
2,1 г N-этоксикарбонил-17<-изопропиламинометиландрост-5-ен-3Р, 17Р-диола, полученного в соответствии с примером 4, на стадии В, окисляют, как описано в примере 2, стадия В.
Полученный продукт перекристаллизовывают из этилацетата при добавлении изопропилового эфира, в результате чего получают 0,90 г требуемого соединения. Т.пл. 177-179 С; 50(-Q 1
= +34 (с=0,5, хлороформ).
Пример 8 Андрост-4,6-диен-3-он(1
;175-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин) .
Способ А.
Смесь 3,15 г андрост-4-ен-3-онI (-17S-спиро-5-(2-оксо-3-метил-оксазолидина), полученного, как описано в примере 2, и 13 r хлоранила в 44 мл трет.-бутанола кипятят в течение 3 ч при перемешивании. Реакционной смеси дают остыть до комнатной температуры, фильтруют и полученный фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в хлороформе, нерастворимую часть отфильтровывают и хлорофорщовый раствор экстрагируют четырьмя порциями 53-ного раствора гидроокиси натрия по 12мл каждая, а затем двумя порциями воды по 10 мл, после чего сушат сыльфатом магния. Полученный экстракт концентрируют, а остаток переводят в кристаллическое состояние за счет растирания, в результате чего получают 2,75 r неочищенного продукта.
После перекристаллизации из этилацетата, повторенной дважды, полученный продукт плавится при 212-213 С; о (1 = -20,3 (с=0,5, хлороформ).
С,н,сн =282 ì. макс
Способ В.
К перемешиваемой суспензии 7,18 г
I андрост-5-ен-3Р-ол-17-S-спиро-5-(2-!
-оксо-3-метилоксазолидина), полученного по способу, описанному в примере 1, и 0,28 г порошкообразного сухого ацетата натрия в 70 мл сухого тет931109 l0
Стадия В.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, стадия А однако, исходя из 30 г полученного 13)-этил-З-метоксигона-2,5(10)-диен-ljS-спирооксирана и 90 мл жидкого метиламина, и используя 3 r rl--толуолсульфокислоты в качестве катализатора, получают
26 г 1 Я-этил-3-метокси-17с4-ме лрагидрофурана по каплям добавляют смесь 3,2 г брома и 10 мл ледяной уксусной кислоты. При 10 С, спустя .несколько минут после того, как растворится стероид, можно наблюдать желтый осадок. Спустя 0,5 ч, при перемешивании реакционную смесь выливают на 900 мл ледяной воды, оставляют на некоторое время, и осадок отфильтровывают. Сырой продукт помещают в 100 мл ледяной уксусной кислоты и полученную суспензию нагревают до 60 С. 6,56 г бихромата нато рия, содержащего 2 моль кристаллизационной воды в 20 мл ледяной кисло- 15 ты, нагревают до 80 С и добавляют к о указанной суспензии при перемешивании. Полученный темный раствор перемешивают при 60 С в течение получаса, охлаждают и выливают в 800 мл ледяной 20 воды. Выпавшее в осадок кристаллическое вещество фильтруют и промывают водой. 9,5 г полученного неочищенного дибромкетона растворяют в 100 мл
25 диметилформамида, добавляют 9,5 r бромистого лития и 9,5 г карбоната лития. Полученную смесь кипятят в течение 1,5 ч при перемешивании.
Неочищенный продукт выливают в
Зо ледяную воду и выделяют фильтрованием. Выход (после перекристаллизации из этилацетата с использованием древесного угля при обеспечивании ) составляет 4,32 г. Т.пл. 212 С; о, (0 = -21 (с=0,5, хлороФорм) .
П р и м е о 9. Андрост-1,Н-диенI I
-3-он-17S-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидин).
2,18 г андрост-4-ен-3-он-17S/ l
40 спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидина), полученного по примеру 3, кипятят в
36 мл сухого диоксана с 1,54 r
2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4 -бензохинона в течение 40 ч. Смеси позволяют остыть до комнатной температуры, осадок отфильтровывают и полученный фильтрат выпаривают. Выпаренный остаток растворяют в 70 мл дихлорметана и экстрагируют пятью порциями до 10мл
14,-ного раствора гидроокиси натрия и после этого тремя порциями воды по
10 мл, Дихлорметановый раствор сушат, пропускают через силикагель и выпаривают, в результате чего получают
1,5 г желтого кристаллического продукта. После перекристаллизации из этилацетата (перекристаллизацию проводят дважды j п оoл у ч а0ю т T 00,2 r чистого продукта . Т.пл. 2460С; fx J = 0 (с=0,5, хлороформ); у э " " = 243 нм.
Пример 10. Андрост-1,4,6(-триен-3-он- 17S-спиро-5-(2-оксо-3метилоксазолидин).
Смесь 4,28 r 3P-оксиандрост-5-енI I
-175-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидина), полученного в примере 1, и
8,15 г 2,3-дихлор-5,6-дициано- 1,4-бензохинона в 120 мл диоксана кипятят в течение 80 ч. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере
9, за исключением того, что дихлорметановый раствор неочищенного продукта пропускают через нейтральную окись алюминия. Полученный продукт перекристаллизовывают иэ этилацетата, в результате чего получают 0,90 r требуемого соединения. Т.пл. 2234оС. gag о = -44î(c=0 5,хлороформ). этс1но" = 298, 221 нм.
Пример 11. 13Р-этил-3-метоксигона-2,5-(10)-диен-17S-cnupoi г
-5-(2-оксо-3-метилоксазолидин).
Способ A.
Стадия А.
К перемешиваемой суспензии 44,0 г
13)-этил-3-метоксигона-2,5(10) диен-17-она 118,8 r триметилсульфонийиодида в 660 мл сухого диметилформамида добавляют 137,2 r калий -трет-бутилата за полчаса при 22"С. Перемешивание продолжают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают в ледяную воду, и осажденный белый кристаллический продукт отфильтровывают и промывают водой. Неочищенный продукт сушат, кипятят с двукратным объемом метанола и фильтруют в горячем состоянии.
В результате получают 43,1 г 13)-этил-3-метоксигона-2,5(10)-диен-175-спирооксирана с т.пл. 183 С. Для получения соединения аналитической степени чистоты около 1 r неочищенного продукта перекристаллизовывают из 30-кратного обьема этилацетата.
T.nn. полученного соединения 1871 890ñ; (к1 = +106 (c=0,5, хлороформ).
Пример 12. 13А-Этил-4-ен/ 1 /
-3-он-17S cíèро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин) .
4,0 г 13Р-этил-3-метоксигона/ I
-2,5 (10) -диен-17S-спиро-5-(2-оксо-3 -метилоксазолидина), полученного в соответствии с примером 11, перемешивают в смеси с 40 мл метанола, 4 мл воды и 2 мл концентрированной соляной кислоты в течение 1 ч при 60ЕC. Реакционную смесь выпаривают, затем остаток помещают в воду. Полученное кристаллическое вещество отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата, В результате получают 2,5 г чистого соединения с т.пл. 192 С; $wJ 1 = -414(с=0,5, хлороформ).
Пример 13. 13 -Этилгон-5
/ / I (10) -ен-3-он-176-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин).
Смесь 4,2 г малоновой кислоты, 70 мл воды и 170 мл этанола нагревают до 700С и при перемешивании добав40
50
l1 93!1 . аминометил гона-2, 5 (10) -диен-17р -ола, Для аналитических целей около г неочищенного продукта перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают продукт с т.пл. 188 189 С; (3 = +67; (с=0,5, хлорого о форм) . Стадия С.
13,5 r 13ф-этил-3-метокси- 17К-метиламинометилгонадиен- 17ф-ола, полученного в стадии В, подвергают взаимодействию с диэтиловым сложным эфи" ром пироугольной кислоты, как описано в примере 1, стадия В. Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают й-этоксикарбонил-13Р-этил-3-метокси-17вС-метиламинометилгона-2,5(10)диен-17P-ол . Выход 11 г, т.пл. 137 С ю
= +25 (c=0,5, хлороформ) .
Стадия Д.
Раствор 1,04 г N-этоксикарбонил-13)-этил-3-метокси-17/ -метиламинометилгона-2,5(10)-диен-17fb-ола в 15 мл этанола, содержащего 0,5 r гидроокиси 25 калия, кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают в соответствии с примером 1, стадия С, и полученный продукт перекристаллизовывают из этилацетата до получения 0,60 г M
13)-этил-3-метоксигона-2,5(10)-диен(/ /
17S-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидина) . Т.пл. 207 С; P 09 12 ляют суспенэию 7,4 г 1Зр-этил-3-метоксигона-2,5(10)-диен-175-спиро-5/ -(2-оксо-3-метил-оксазолидина), полученного, как описано в примере 11, s 80 мл этанола. За несколько минут получают раствор который затем поддерживают при 70 С в течение дальнейших 20 мин. 200 мл насыщенного раствора кислого углекислого натрия, а затем 400 мл воды по каплям добавляют к раствору при охлаждении его льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой, в результате чего получают 6,8 г требуемого соединения с т.пл. 162-166 С Аналитический образец получают, растворяя около 1 г вещества в холодном ацетоне и добавляя изопропиловый эфир. Выпавшие в осадок при охлаждении кристаллы отфильтровывают. Полученный продукт плавится при 167 С; zo o = +51 (с=хлороформ) . Пример 14. 13Р-Этилгона-4,9(10)"диен-3-îí-17S-спиро-5-(2/ оксо-3-метилоксазолидин). К перемешиваемому раствору 11,1 г 13Р-этилгона-5-(10)-ен-3-он-17S-спиро/ 5- (2-оксо-3-метилоксазолидина), полученного в примере 13, в 50 мл сухого пиридина по. каплям добавляют раствор 10 r пиридинийпербромида в 50 мл пиридина за 40 мин при 20 С. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и выливают в 1 л.воды Маслянистая жидкость кристаллизуется при соскабливании. После перекристаллизации 8,38 г неочищенного продукта из этилацетата получают 6,3 г чистого соединения. T.ïë. 165- 167 С; P 3l Q H0A ///с„с = 301 нм. Пример 15. 13 -Этил-3метоксигона-1,3,5 (10) -триен-175-спирэ-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин) . / / Исходя иэ 1,78 r 13 -этил-3-метоксигона-2,5(10)-диен-17S-спиро 5 (2 -оксо-3 -метилоксазолидина), полученного по примеру 11, и в соответствии с процедурой, описанной в примере 14, после перекристаллиэации неочищенного продукта из этилацетата получают 1,19 г чистого продукта с т.пл. 197- 193 С; 3 = -29 (с=05, хлороформ); > э " " = 276 284 нм Пример 16. 13Р-Этилгона-4,9(10) -11-триен-3-он-17S-спиро-5"(2-оксо-3-метилоксазолидин) . ) 09 14 1 г 13Р-этилгона-4-ен-3-он-17SI I -спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидина) растворяют в 20 мл сухого диоксана, 1 мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты и 0,1 мл раствора, полученного из 0,35 мл концентрированной серной кислоты и 7 мл сухого диоксана, добавляют к раствору, который перемешивают в течение одного наса при комнатной температуре, затем добавляют две капли пиридина и полученную смесь выливают в 200 мл ледяной воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 7,3 мл ацетона. Затем добавляют 0,39 г хлоранила и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч в темноте. Затем его выпаривают, и остаток растворяют в 200 мл дихлорметана. Дихлорметановый раствор сушат, пропускают через нейтральную окись алюминия и выпаривают. После перекристаллизации выпаренного остатка из этилацетата получают 0,17 г чистого продукта, T. пл. 267-268оС, (cQ гро = -92о с 0 у 5 хлороформ ) Я р, д =282 нм. Пример 18. 3-Метоксиэстра1,3,5(10), 9(11)-тетраен- 17S-спиро-5- (2 -оксо-3-метилоксазолидин). Стадия А. В соответствии с процедурой, описанной в примере ll, способ А, стадия А, исходя из 3-метоксиэстра-1,3,5(10), 9(11)тетраен-17Р-она получают 3-метоксиэстра- 1,3,5(10), 9(11) †.тетраен- 17S-спирооксиран; который после перекристаллизации из метанола плавится при 142ОС;асс 2о = +126 (c=0,5, хлороформ) . Стадия В. В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, способ А, стадия В, из 4,80 г 3-метокси-эстра-1,3,5(10), 9(11)-тетраен-17S-спиро-оксирана получают 3,0 г 3-метокси-17 -метиламинометилоэстра-1,3,5(10), 9(l1) -тетраен- 17р-ола с т . пл . 134135оС. <Д ао +90о(c 0,5, хлороформ) Стадия С. S соответствии с процедурой, описанной в примере 1, стадия В, однако, исходя из 3,0 r 3-метокси-17сс-метиламинометилэстра-f,3,5(10), 9(11)— тетраен-17 -ола, получают соответствующее N-карбэтоксипроизводное. Неочищенный продукт превращают в соот35 13 9311 К перемешиваемому раствору 3,55 г 13)-этил гона-4,9 (10) -диен-3-он-17Sф -спиро-5-(2 -оксо-3-метилоксазолидина), полученного в соответствии с примером 14, в 35 мл сухого этанола при комнатной температуре добавляют 0,5 г пирролидина в атмосфере азота. Спустя 4 ч суспензию охлаждают на бане с ледяной водой, после чего промывают охлажденным льдом метана- 10 лом.Получают 2,65 r аминосоединения. Ф К перемешиваемой суспензии указанного енаминосоединения с 5 мл метанола и 2,5 мл воды добавляют 1,20 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 20 С. Спустя 2 ч при перемешивании добавляют еще порцию воды (25 мл) и перемешивание продолжают еще в течение 12 ч. Реакционную 20 смесь разбавляют еще 100 мл воды, осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученный неочищенный 13(3этилгона-5(10), 9(11)-диен-3-он-175I -спиро-5-(2-оксо-3-метилоксаэолидин) 25 сушат, растворяют в ацетоне при комнатной температуре, обесцвечивают с помощью древесного угля, концентрируют до 1/4 его исходного объема и наконец, разбавляют изопропиловым эфиром. Выпавшие в осадок 1,4 r 13P30 этилгона-5-(10), 9(11)-диен-3-он / 17S-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидина) плавятся при 174-176 С. К раствору 0,49 этого соединения в 10 мл сухого диоксана добавляют раствор 0,62 r 2-3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона в 14 мл диоксана в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч s темноте, затем фильтруют и диоксановый фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и полученный раствор экстрагируют 13-ным водным раствором гидроокиси натрия, а затем водой. После сушки и выпаривания экстракта получают желтое маслянистое вещество, которое кристаллизуется при растирании с изопропиловым эфиром, получают 0,34 г неочищенного 139-этилгона-4,9(10), 11-триенI 3-он-17S-спиро-5-(2 -оксо-3 -метилоксазолидина),который появится после перекристаллизации из этилацетата при 225-226ОС; (са1 ф = -88 (c=0 5, хлороформ); 4 ам,",,с" = 335, 235 нм. 55 Пример 17. 13Р-Этилгонаl г i 4 6-диен-3-он-17S-спиро-5-(2-оксоЪ -3-метилоксазолидин) . 9311 вет ст вующее спи росоедине ние в этаноле по способу, описанному в примере 1, стадия С. Полученный продукт перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают 2 21 г требу- s емого соединения с т.пл. 187 С; о, (о 1 1 +10 (с=0,5, хлороформ), Пример 19. 3-0кси-5Р, I 19-циклоандрост-6-ен-17S-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидин). I l 1о Стадия А. K суспензии 5,47 г 3Р-ацетокси5Р, 19-циклоандрост-б-ен-17-она и 6,8 г триметилсульфонийиодида в 53 мл сухого диметилформамида добавляют 1 5,6 г калий-трет-бутанола при 10 C в течение 10 мин. Полученную смесь перемешивают еще в течение 15 мин, а затем выливают в ледяную воду. Выпавшее в осадок вещество отфильтро- 20 вывают, промывают до нейтральной реакции водой и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 2,47 r 3P-окси-5Р, 19-циклоандрост-6-ен-175-спирооксирана с т.пл. 180381 С; о = -15,7о(с=0,5, хлороформ) . Стадия В. В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, стадия А, исходя из 2,47 r 3p-окси-5р, Зо -19-циклоандрост-6-ен-17S-спирооксирана, получают 3Р, 17Р-диокси-17о метиламинометил-5Р, 19-циклоандрост-6-ен. Неочищенный продукт перекристал лизовывают из этилацетата и полу- у чают 1,88 г чистого продукта с т.пл. 198-199 С; Се 3 > = -43 (с0,5, хлороФорм). Стадия С. 1,80 г 3 - 17 -диокси-17 -метил- 4о аминометил-5р, 19-циклоандрост-б-она, полученного на стадии В, превращают в соответствующее Й-этоксикарбонильное соединение в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, ста- 4 дия В, И после выделения сырого продукта его превращают в 3Р-окси-5Р, 19-циклоандрост-6-ен-175-спиро-5-(2"оксо-3 -метилоксазолидин), как опи( сано в примере 1, стадия С. После,щ перекристаллизации неочищенного продукта из этилацетата получают 1,17 г чистого продукта, который плавится при 228-229@С (N) -794 (с0,5, хлороформ). tl р и м е р 20. 3-оксо-5 P. 19-циклоандрост-6-ен-175-5- (2-оксо-, -3-метилоксазолидин) . 09 16 К.перемешиваемой суспензии 5,30 г комплекса трехокись хрома-пиридин в 80 мл сухого дихлорметана добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 0,85 r 3-P окси-5Р, 19-циклоандрост-6-ен-17S-спиро-5) I -(2-оксо-3-метилоксазвлидина). полученного в соответствии с примером 19, в 18 мл сухого дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч и затем отфильтровывают. Дихлорметановый раствор встряхивают с водой, сушат и пропускают через слой нейтральной окиси алюминия. Затем раствор выпаривают и полученный сухой остаток перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают 0,50 г чистого соединения с т.пл. 164оС. 10 - ы 46 5о (с=0,5, хлороформ) . Пример 21. Энт.13 -этилгоI г на-4-ен-3-он-175-,спиро-5-(2-оксоI -3-метилоксазолидин). Стадия Л. В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, способ А, стадия А,исходя из энт. 13 "этил-3-меток" -сигона-2,5(10)-диен-17-она,получают энт.13 -этил-3-метоксигона-2,5(10);диен-17S-спирооксиран.Т.пл.184 С, а ()о =-109 (с=0,5, хлороформ) . Стадия В, 13р-этил-3-метокси гона-2,5 (10)диен-17S "спирооксиран,полученный на стадии А, подвергают взаимодействию с метилам ном, как описано в примере 11, способ А, стадия В, и полученный продукт затем превращают в соответствующее N -спирооксиран, произвольное по процедуре, описанной в примере 11, способ А, стадия С. Превращение этого соединения в соответствии с примером 11, способом А, стадией Д приводит к получению энт. 13P"этил-3-метоксигона-2,5(10)-диена-37S-спиро-5-(2-оксо-3-иетилоксазолиI 1 дина) с т.пл 208оС,1о„ z> = 19о (с 0,5, хлороформ). Стадия С. Энт. 13Р-этил-3-метоксигона-2,5 I I . I (10) -диен-175-спиро-5- (2-оксо-3-метилоксазолидин) гидролизуют соляной кислотой в водном метанольном растворе, как описано в примере 12, в результате чего получают энт.13Р-етилгон-4-ен-3-îí-17S-спиро-5 -(2оксо-3-мегилоксазолидин 191 С, Ц + 413 (c=0,5, хлороформ). 17 93 l l Пример 22. 13 -Этил-3-оксI y f иминогон-4-ен-17S-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидин). Способ А. Раствор 0,9, r 13)-этилгон-4-ен-3-он-17S-спиро-5 -(2 -оксо-3 -метил.рксазолидина),0,2 г хлоргидрата гидроксиламина и 0,25 г сухого ацетата натрия в смеси 3 мл воды и 20 мл этанола кипятят на водяной бане в те- О чение одного часа. Реакционную смесь выпаривают, кристаллический остаток промывают, сушат и перекристаллизовывают из метанола, в результате чего получают 0,50 г продукта с т.пл. 284- 5 2860C;(og 2о = +86о(с0,5, хлороформ). Способ В. Раствор 1 г 13)-этил-3-метоксигона-2,5(10)-диен-17S-спиро-5-(2-оксоI -3-метилоксазолидина) и 1 r хлорогид- 20 рата гидроксиламина в 10 мл сухого пиридина перемешивают при 50 C е течение 0,5 ч и при 80 С еще в тео чение 4 ч. Реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в хлорофор- 4 ме и затем раствор встряхивают с 2,54-ным водным раствором соляной кислоты, затем с насыщенным раствором бикарбоната натрия и с водой. Хлороформенный раствор сушат и выпа- 3о ривают. После перекристаллизации остатка из метанола получают 0,5 r 13 -этил-3-оксиминогон-4-ен- 17S-! -спиро-5- (2-оксо-3-метилоксаэоли! ина), который плавится при 283 С; о 3 = з5 о о = +70 (с=0,5, хлороформ). Оксимы, полученные по способам А и В, являются смесями Z- и Е-изомеров в различных соотношениях. Il р и м е р 23. 13 -этил-3-мет- ао ! (oKcHHMHHof oH-.4-еН-17S-спиро-5- (2оксо-3 -метилоксазолидин). В соответствии с процедурой, описанной в. примере 22, способ А, используя 0 -метилгидроксиламинхлоргидрат и продолжая реакцию 5 ч, получают требуемое соединение, которое после перекристаллизации из этилацетата плавится при 180- 182 С; о Д О ..2о = +85о (c=O 5, хлороФорм). 5о формула изобретения где R - алкил с 1-4 атомами углерода; 1 . R - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода; 2 - одна иэ групп, представленных общими формулами Пример 24, 13)-Этил-3-аллилокси мино гон-4-ен- l S-спи ро-5-! -(2-оксо-3-метилоксаэолидин). В соответствии с процедурой, опи55 санной в примере 22, способ А, используя о -аллилгидроксиламинхлоргидрат, получают требуемое соединение с т. пл. (после перекристаллизации 09 18 из метанола) 163-165 С; 3 3 > = +73о (с=0,5, хлороформ). Пример 25. 3-Оксиминоt -андрост-4,6-диен- 17S-спиро-5-(2 оксо -3-метилоксазолидин) . Исходят из 7,1 г полученного по примеру 8, андрост-4,6-диен-3-он-175-спиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидина), ! ! и по способу, описанному в примере 22, стадия А, получают 7,5 г сырого продукта который перекристаллизовыЭ о вают из этанола. Т.пл. 293-300 С (разложение). /K -57,3 (с 1, в хлороформе). Пример. 26. 13Р-Этил-3оксимино-гона-4,9(10), 11-триен-17Sспиро-5-(2-оксо-3-метилоксазолидин).. Исходят иэ 1,77 г полученного по примеру 16 13Р-этилгона-4,9{10), 11 триен-3-он-175-спиро-5-(2-оксо-3метилоксазолидина), и по способу,,описанному в примере 22, стадия А,,получают сырой продукт (1,88 г), ко торый иерекристаллизовывают из этил ацетата. Выход 1,55 г; т.пл. 273-275 С (разложе„ие), ., ю 108o(c=l, хлороформе). Способ получения стероидных спирооксазолидинов общей формулы 931109 R7 ! НО СцгNRã -25 Составитель Т. Левашова Редактор Н. Егорова Техред Т.Маточка Корректор A. Гриценко Заказ 3566/90 Тираж 390 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, где R - водород или метил; R4- фтор, гидроксил, ацилоксил с 2-3 атомами углерода, алкоксикарбонилоксил с 2-4 атомами углерода, оксогруппа, оксииминогруппа или алкоксииминогруппа с 1-3 атомами углерода; В.- оксогруппа, оксиминогруппа или алкоксиминогруппа с 1-3 атомами углерода; R - алкил с 1-3 атомами углероb да или их стереоизомеров, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II: где Р1, R< и 2 имеют указанные значения; Кт - алкоксикарбонилгруппа с 2-4 атомами углерода, подвергают циклизации в присутствии основания, пред. почтительно щелочи или алкогoJlHTa щелочного металла, или кетона с последующим выделением целевого продукта; Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Л.Эльдерфильда. T. 5, 1967, с. 312.
