Способ получения производных 1-фенил-2-аминоэтанола в свободном виде или в виде соли
ОЛ ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социаттистичесиих
Ресаубттн (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 02.01.80 (21) 2865804/23-04 (23) Приоритет - (32) (5I ) М. Кл.
C 07 С 93/06 (33) СССР
Опубликовано 07.07-82. Бюллетень J% 2g
Дата опубликования описания07.07.82 по делам кзевретеикк и-аткрытий (53) УДК 547. 233. .07(088.8) Иностранец
Джерайнт Джоунс (Великобритания) .(72) Автор изобретения
Иностранная фирма
"Империал Кемикал Индастриз Лимитед - (Великобритания) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-ФЕНИЛ-2-АМИНОЭТАНОЛА В СВОБОДНОМ ВИДЕ
ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ
Изобретение относится к способу получения новых производных 1-фенил-2-аминоэтанола, обладающих противовоспалительным действием.
Известно, что некоторые 1-фенокси-3- (((ациламино} -алканоиламино1.-алкиламино )-пропан-2-оловые производные обладают фармакологическим действием (1 3.
Целью изобретения является расширение арсенала производных 1-фенил-2-аминоэтанола, обладающих фармакологическим действием.
Указанная цель достигается способом получения 1-фенил-2-аминоэта. нольных производных формулы
g СН(ОН} И,) АНСИ и А HH(C0 1ч"}и@) (I) где R - радикал Чбщей формулы го
Гесударетееквые кемктет (31) 2 где Ч(/" - алканоилокси с 1-12 углеродными атомами;
Ф и% - не могут быть одинаковыми и обозначают водород или алканоилокси с 2-12 углеродными атомами, А - прямая связь или метиленовый двухвалентный радикал, или же
R - фенил, 2-хлорфенил или 3,5-дихлор-4- аминофенил;
R+ и к - водород или алкильный радикал с 1-4 углеродными атомами, А" - алкиленовый двухвалентный радикал с 1-4 углеродными атомами, Y - алкиленовый двухвалентный радикал с. 1-4 углеродными атомами, возможно содержащий алкильный замести" тель (с 1-4 углеродными атомами) или бензильный заместитель; и - 1-4 а
Я вЂ” бензоил, фенилацетил или феноксиацетип возможно содержащий в кольц» заместитель, выбираемый из класса галоидов, алкилов с 1-4 углеродными атомами, алкоксилов с 1-4 углеродными атомами и трифторметила,при условии, что, в том случае, когда ть
3 942584 отлично от 1, значения в радикалах формулы COYNH могут быть одинаковы или различны, в свободном виде или в виде соли.
Способ получения соединений фор5 мулы (1 ) основан на известной реакции восстановительного аминирования карбонильных соединений при комнатной температуре и pH — 4-6 f2) и заключается в обработке глиоксаля общей формулы а.со сио Я) амином общей формулы
gpss Q Д МН(СОЧМ )п < i(шо) в которой R, R, R, А, У, и и О
1 имеют указанные значения, в присутствии боргидрида щелочного металла с последующим выделением целевого про" го дукта в свободном виде или в виде соли. Восстановление проводят, например цианборгидридом щелочного металла, в частности цианборгидридом натрия, обычно в среде инертного растворителя или разбавителя, например ацетонитрила, метанола, этанола или 2-пропанола, и при температуре от -20 до 30 С. Процесс обычно проводят при величине рН, равной 4 зо или близкой к этому значению, например s присутствии уксусной кислоты.
Установлено, что соединения формулы (1 ) обладают противовоспалительным действием, вследствие чего их можно использовать для лечения местных воспалительных процессов или заболеваний, связанных с воспалением кожи у теплокровных животных.
Проти вовоспалител ьные свойства соединений формулы (! ) демонстриру- 4о ют путем проведения стандартных испытаний, включающих в себя ингибирование действия кротонового масла, индуцирующего воспаления уха мыши.
Активность индивидуальных соединений формулы (1 ) в ходе проведения этого испытания зависит от его химической структуры. Соединения формулы (1)проявляют заметную способность ингибировать воспаление при местном нане- 5о сении вещества в дозировке 0,30 мг/ухо или при значительно более низкой дозировке.
Другое стандартное иСпытание, в котором демонстрируют противовоспа- ss лительные свойства соединения формулы (1), включает в себя ингибирование контактной чувствительности уха
4 мыши, вызванное оксазолоном . Обычно соединения формулы (1 1 производят заметное. подавление воспаления в данном испытании при их нанесении на воспалительный участок в дозировке 0,6 мг/ухо или еще меньше.
Пример 1. Раствор 0,9 г 3,4-бис-(пивалоилокси)-фенилглиоксаля и 0 67 г й-(2-амино-2-метилпропил)1
-N-бензоилглицинамида в 2 мл уксусной кислоты и !0 мл ацетонитрила перемешивают 30 мин с последующей обработкой 0,34 г цианоборгидрида натрия. Затем эту реакционную смесь перемешивают в течение ночи, после чего выпаривают в глубоком вакууме.
Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, и раствор 1промывают 20 мл водного раствора уксусной кислоты концентрацией 10 об.3. Водный слой экстрагируют двумя порциями по 50 мл этилацетата, а объединенные органические слои промывают насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остаток растворяют в диэтило" вом эфире, а затем отфильтровывают. фильтрат обрабатывают небольшим избытком свежеприготовленного раствора бромистого водорода в диэтиловом эфире.
Выпавший в осадок твердый продукт отделяют и перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловым эфиром с получением 0,3г 1- (3,4-бис -фивалоилокси)-фенип)-2- {2-((й -бенэоилгпицип )-ами° о1-1,1-диметипэтиламино1-этанолбоомида в виде твердого вещества с т.пл. 127-129ОС
Пример 2. Аналогично примеру
1, но с использованием соответствующего глицинамидного производства получают 1-(3,4-бис -(пивалоилокси)-фенил1-2-(2"((М-фенилацетилглицил)-амино)-l,l-pwMeTeaeTenaMwo)-этанолгидробромид с достижением 3 4-ного выхода продукта, т.пл. 145-150 С.
Найдено, 3: С 57,9; Н 6,7; И 6,1 °
С Щ4 0 ° НВг
Вычислейо, 3: С 57,8; Н 6,9; и 6,3.
Пример 3. Аналогично примеру
1, но с использованием соответствующего глицинамидного производного получают 1 -3,4-бис-(пивалоилокси)—
-фен ил)-2- (2- t (N-феноксиацетил глицил)-амино)-1, 1-диметилэтиламино -этанолгидробромид с достижением
22 -ного выхода продукта, т.пл. 124126 С.
РСО, сн
Rco<
5 94258
Найдено, ".: С 53,7; Н 7,1; Н 6,1, 4 ЗОВ НВг
ычислено, <о; С 53,6; H 6, 8; И 5, 9
Пример 4. Раствор 0,90 г 3,4-бис- (пивалоилокси) "фенилглиоксаля 5 и О, 86 г и - (2-амино-2-метилпропил)1
-й - (й- (фенилацетил ) - гли цил j - глиц и намида в 2 мл уксусной кислоты и 10 мл ацетонитрила перемешивают 30 мин, а затем обрабатывают 0,34. r цианоборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, а затем выпаривают в глубоком вакууме. Остаток растворяют в 60 мл этилацетата и раствор последоватепьно промывают
10/-ным по объему раствором уксусной кислоты (20 мл), 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем
20 мл насыщенного раствора хлористого натрия высушивают и выпаривают. . 20
Остаток растворяют в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором бромистого водорода по аналогии с изложенным в примере 1. Выпавшей в осадок 0,6 г сырой соли растворяют 25 в минимальном количестве метанола и очищают препаративной хроматографической обработкой на пластинках с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси метанола с хло- зо роформом в объемном соотношении 1:4„
Основной компонент, который содержит двуокись кремния, выделяют и экстрагируют метанолом. Затем экстракты фильтруют и выпаривают. Остаток раст-з воряют в диэтиловом эфире и раствор обрабатывают эфирным раствором бромис. того водорода. Полученную таким об4 6 примеру 1 за исключением того, что очистку соединения формулы(1)в виде свободного основания проводят хроматографичес кой обработкой сырого свободного основания (полученного выпариванием этилацетатных экстрактов) на хроматографическом силикагеле (с размерами частиц 0,04-0,063 мм) (80-100 вес. ч./ч. свободного основания) с использованием хлороформа, который содержит 1-5 об. ; метанола в качестве элюента. Полученное таким образом и очищенное свободное основание затем растворяют в минимальном объеме хлороформа и подкисляют эфирным раствором бромистого водорода (или хлористого водорода в зависимости от необходимости), а образовавшуюся смесь выпаривают с получением соединения формулы (1) в виде его гидробромида или гидрохлорида.
Характеристики полученных соединений сведены в таблицах 1-4.
В табл. 1 приведены примеры 5-14, где R" - 3,4-бис -(пивалоилокси)-фенил.
В табл. 2 приведены примеры 15-17, где R - 3,5-бис-(пивалоилокси)-фенил.
В табл. 3 приведены примеры 18-24, где К" - радикал общей формулы разом соль кристаллизуют из смеси этанола с диэтиловым эфиром с получением 0,1 г 1- (3,4-6ис -(пивалоилокси, -фенил)-2-(2-((й-бензоилглицил)-глициламино)-1,1-диметилэтиламино)-этанолгидробромида в виде твердого продукта, т.пл. 110-115ОС, Найдено, 3: C 55,8; H 7,3; М 7,6
С 4Н М 08-HBr 2HSr.
Вычислено, 3: С 55,8, Н 6,8; М 7,6.
Пример ы 5-30 ° С использованием соответствующего глиоксаля формулы (Ill ) и амина формулы 1 (A метилен; R и R - метилы ) аналогично l
В табл. 4 приведены примеры 25-30.
Пример 31. Аналогично примеру 4 получают 0,25 r 1-(3,4-6ис- (пивалоилокси) -фенил)-2- j2-((И -фенилацетилглицил -амино)-этиламино)-этанолгидробромида в виде твердого продукта т.пл. 146- 148 С.
Вычислено, 3: С 55,0; Н 6,7; И 6,4 .
Н и О HBr HqO айдейо, 3: С 54,6; H 6,5; Й6 4 °
Исходя из 0,9 г 3,4-бис пивалоилокси )-фенилгилоксаля и 0,636 г
М - (2-амино-этил)- 8+ (фенилацетил)-глицинамида ).
9 2584
Пример (СО Y° ИН)п
Таблица i
Физические характери стики
СО Ph
СОСН С Н йн (5-Ала нил ) ф -Аланил
СО Сн<Р1
СО СНСН ИН СО-Ph с -Аланил
СО-CH@Ph
g-Аланил
С0 CH<0Ph
10 о -Аланил
СО Ph
СО СН/CH Ph/ О. Р
/NH (cL"фенилаланил) 13
СОСН ИН-Сох снснфн (Глицил с(-аланил) СО Ph
14 СО CHCH@NH)(СО-Ph х СОСН1ИН (aL-аланил глицил) 1
12 (CQCH Т. пл. 122-127 С Вычислено, i:Ñ 58,4; H 9; N 6,1 СЫН4 И 0 НВг Найдено, 3: С 58,1; H7,1, N5,8 T.nn 110 112ас Вычислено, Ф: С 53,5; H72, й5,8 С, 4Р О,. НВг . 2НоО Найдено, Н 6,5; N 5,7 Т.пл, 111-113 С Вычислено, 3: С 50,4; Н7,6; N5,3 C3 N,0, нвr-6н о Найдено, 4: С 50,1; Н 7,5; N 5,7. Т.пл. 95-98 С Вычислено, 4: С 52,9; /pe ОВ ° НВ г 3Н О Найдено, 4: С 52,3; Н 7,2; 5,6 Т. пл. 158-162 С Вычислено, В: С 54,7> Н 7,1; И 6,4 С З 1зО, ° Нвг Н О аидейо, Ф: С 55, 1; Н7,0; N6,3 Т. пл. 145-150о С Вычислено, Ф: и 5,7 С ф и О.HBr Найдено, В: и 5,4. T. пл. 155-158оC Т. пл. 145-155О С Вычислено, 3: С 56,6; Н 6,8 и 7,7 C+4>N+08 НВr Найдено, 4: С 52,0; Н6,7; И7,7 Т.пл ° 152-158 С Вычислено Ф: С 48,7. Н68, й66, Br143 ЩВИ40В-1, 5НВг.4Н О Найдено, : С 48,2; Н65. N64 ° Br141. 942584 (Со. НН1„ Пример СО. Ph Глицил aL -Аланил СО-CK OPh СО.СН<Ра СО-СН Р СО Ph Глицил и -Бутил СО CH@Ph 21 ь -Бутил d-Аланил П -Бутил Изопропил Р -Аланил 6.-Ала нил СО -CH@OPh СО Ph 24 Изопропил СО CQPh Глицил х хгли ил Пена d. -Фенилаланил СО. Ph Трет.бутил Глицил Трет.бутил ф-Аланил Т.а б л и ц а 2 Физические характеристики Стекло. T. пл. 190 1 95о С T. ïë. 105-106 С. Вычислено, 9". С 53,6 Н 7,2; N 5,7 ° ° Н Й ОВ НВг-2, 5H@0 айдено, ф! С 53,4, 7,2, и 6,0. Т.пл. 110-111 С Вычислено, : С 58,8 Н 6,9; Й 5,4. С ф М О., ° HB r .2H O Найдено, Ф: С 58,8; Н6,9; N5,6. Т пл 75-79оС Свободное основание Т.пл. 76-80 С (гидрохлорид) Вычислено, 3: С 60,5; 7,9, И 6,2 Найдено, 4: С 60,7 Н 7,8; М 6,0. Т.пл. 101-104 С. Вычислено, Ф; С 54 3; Н 7,1; М6,0. С 4 ф О HBr ° 2Н20 Наидено, 4: С 54,5; Н7,0; К6,0. T.ïë. 68-78 С. Вычислено, Ф: С 57,5; Н7,3; N5,9 С 14" зО, НВ Н о Наидено, 3: С 57,1, Н7,4, N6,7. Пена Т.пл. 72-82 С. Вычислено, Ф: С 57,2; Н 6,8, "+У э НВ" айдейо, 3: С 57,4; Н71 ° 942584 12 Таблица4 (C0 YNH)n Пример R СОСН,2РП 25 Фенил Глицил СОСН, Р COCHZOPh 2- Хлорфенил Гли цил 3,5-Дихлор- Глицил -4 -а ми нофенил Пена Свободное основание СО CH@OPh СО - CHgOPh C0 СНрРп Формула изобретения 3,5-Дихлор- д-Аланил -4-аминофенил 29 3, 5-Дихлор- р-Алан ип -4- аминофенил 30 3, 5-Дихлор- Гли цил х -4-аминофе- хглицил нил Способ получения производных 1-фе-40 нил-2-аминоэтанола общей формулы 1 " Н(ОН)СН М Н CR Ð Й ИН(СОЧ NH) „Q, где .И - радикал общей формулы ДЙ 3 W N где W - алканоилокси с 1-12 углерод1 50 ными атомами; А — прямая связь или метиленовый двухвалентный радикал; один из ЮРи W - водород, а другойалканоилокси с 2-12 углеродными ато" мами; или R — фенил, 2-хлорфенил 55 или 3,5-дихлор-4-аминофенил, R и R3независимо друг от друга представляют собой каждый водород или алкил Физические характеристики Т. пл. 130-140о С Вычислено, 4: С 47,7; Н 5 8, и 7 6. С„Н,ффЭ 2НВг 0,5Н О Наидено, 3: С 47,8; Н 6,0; N 8,1. Т.пл. 72 75оС Свободное основание Т.пл., 120-125 С. Вычислено, 4: С 38,7; H 5,О, N 7,8 ЩОМ404С1 - 2НВг ЗН О Найдейо, Ж: С 36,3; H 4,7; и 7,4; Br 27 6. Т.пл. 165-169ОС. Свободное основание Вычислено 4: С 54 5 H6,1 й11,1, (, Н®й40 С1 ° 0,25Н20 Найдено, 3: С 54,2; Н60; и 108. Т. пл. 105-108 С Свободное основание с 1-4 углеродными атомами; А" - алкиленовый двухвалентный радикал с 1-4 атомами углерода; Y - алкиленовый двухвалентный радикал с 1-4 углеродными атомами, возможно содержащий алкипьный (с 1-4 углеродными атомами) или бензильный заместитель; n - 1-4; Q — бензоил, фенилацетил или феноксиацетил, возможно содержащий заместитель в ядре, выбранный из класса.галоидов, алкилов с 1-4 углеродными атомами, алкоксилов с 1-4 углеродными атомами и трифторметила, и в том случае, когда значения и отличны от 1, значения Y в радикале -(C0YNH) могут быть одинаковыми или различными, в свободном виде или в виде соли, отличающийся тем, что, глиоксаль общей формулы П Я СО. СНО, где значения радикалов соответствуют указанным, в присутствии боргид" рида щелочного металла с последуюСоставитель И. Андрианова Редактор Л. Авраменко Техред С.Мигунова Корректор Г. Решетник 52, . Тираж 5 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, 3-35, Раушская наб., д. 4/5 Заказ одписное Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 13 где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с амином общей Формулы ф Hgl4 CR Q A ИН (СОЧ МН ) и й, 942584 14 щим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе l. Заявка ФРГ и 2745222, кл. С 07 С 103/76, опублик. 1976. 2. Borch R.F. Lithium Cyanohydrfdoborate à veritlle llew Reagent.J. Am. chem. Soc. 91, М l4, 3996, в 1969.