Способ получения производных пирролидина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К П АТЕНТУ

< >984407

Союз Советских

Социалистических

Республик (6l ) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 1002.78 (21) 2579300/23-,04 (5l ) М. Кл.

С 07 D 207/277 (23) Приоритет- (32) . Государственный комятет

СССР по делам язобретеняй я открытяй (31) 20226A/77 (33) Италия (53) УДК 547. 743.

1 07 (088 8) Опубликовано 231282- Бюллетень № 47

Дата опубликбваиия описания 23.1282 (72) Авторы, изобретения

Иностранцы

Риккардо Монгуцци и Джорджо Пи е и фф р .(Италия)

Иностраиная фирма И.С.Ф. С.п.A. (Италия) (71) Заявитель.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДИНА

НО CO OH

N з

I (СИЗ)нСООН (1

Ф

Изобретение относится к способу получения производных пирролидина, которые находят применение в качест- ве физиологически-активных веществ в медицине.

Известен способ получения производных пирролидина общей формулы

1 =о

I F1 (СН,)„-eon 2,. где R — водород, ацил, алкил; и Р - одинаковые или различные и представляют собой водород, алкил C — C>, n — - целое число от О до 2, заключающийся в том, что соединение общей формулы где R — алкил С„-С ;.

n — имеет укаэанное значение, подвергают нагреванию в апротонном органическом растворителе в присутствии воды, полученное при этом 2,4-дикетопроизводное формулы

= „ -о

l (CH з) CO0R,, где R è п имеют, указанные значения, гидрируют комплексным гидридом с образованием соответствующего 4-оксипроизводного, которое затем обрабатывают водным раствором аммиака или моно- или дизамещенным амином, 15 . Выход целевого продукта 13.,326,6% (1 ).

Недостатком данного способа является сравнительно невысокий выход целевого продукта.

20 Цель,изобретения — увеличение выМода целевого продукта.

Поставленная цель достигается способом получения производных пирролидина общей формулы но - - где n = 1 или 2;

Rq u R2 могут быть одинаковыми или различными и представлять собой

984407

4 атом водорода, алкил С -С,. обозначает центр ассиметрии молекулы, с использованием обработки 4-оксипроизводного общей формулы

4 яо

Б (,сн2)„— соотг q где и = 1 или 2; 10

R - алкил, трихлорфенил, моноили, дизамещенным амином формулы

35

На8 (c Н ),ссор, (чп), где На3 — бром, хлор, йод1 п и Ry имеют укаэанные значения, при 30-80 С в присутствии окиси пропилена, полученное при этом силилпроизводное общей формулы

1 сн

СЯ 81о Гч 1 .ъ (CH2) COOR3 где пу,R+ и % имеет Указанные значениЯ 50 подвергают гидролнзу до получения соответствующего 4-оксипроизводного, которое подвергают взаимодействию с моно- или дизамещенным амином общей формулы в инв

t где R< и R< имеют укаэанные значения, или водным раствором аммиака.

Пример 1. 2-(4-Оксипирролидин-2-он-1-ил) -этилацетат. 60

28 мл гексаметилдисилилазана и

3 капли триметилхлорсилана добавляют к 10 г -амино-3-оксимасляной кислоты в 100 мл безводного ацетонитрила. Реакционную смесь нагревают с 65!

В„mR 15 где В„и В могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, алкил С -С при условии, что оба одно- gp временно не могут быть водородом, в виде энантиомеров или их смеси, или водным раствором аммиака, согласно которому Я--амино-р-оксимасляную кислоту, взятую в виде индивидуального энантиомера йли смеси энантиомеров подвергают взаимодействию с гексаметилендисилазаном при температуре кипения в среде безводного ацетонитрила, полученный при этом продукт обрабатывают галоидпроизводным сложного эфира общей формулы обратным холодильником в токе азота до получения прозрачного раствора.

Полученную смесь охлаждают до окружающей температуры и добавляют к ней

50 мл окиси пропилена, после чего добавляют прикапыванием 9,4 мл этилбромацетата. Реакционную смесь нагревают с .обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают до комнатной температуры и затем испаряют в вакууме до получения сухого остатка. Полученный остаток содержит неочищенный 2-(4-триметилсилилоксипирролидин-2-он-1-ил) -этилацетат, который очищают хроматографическим методом на колонке с силикагелем путем элюирования, используя в качестве элюирующего реагента этилацетат. Получают при этом 8 r 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-этилацетата в виде бесцвето ного масла, т.кип. 180 С при давлении

0,8 мм рт.ст.

Пример 2, 2-(4-Оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид, Раствор 7,1 г 2-(4-оксипирролидин-2-он-4-ил)-этилацетата, полученного в примере 1, в 7,1 мл раствора гидрата окиси аммония (1=0,90) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют 40 мл ацетона и продолжают перемешивание при комнатной температуре до тех пор, пока не происходит затвердение солянистого осадка в виде кристаллов белого цвета ° Путем фильтрации с помощью отсасывания и высушивания получают 5,1 r (43%) 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил) -ацетамида, т.пл. 160-162 С;

Rg. = 0,32 на силикагеле (элюент ацетонитрил — вода в соотношении

4г1 по объемам), П Р и м е Р 3. R (+) -2- (4-оксипирролидин-2-он-1-ил) -ацетамид.

Процесс ведут аналогично примеру

2, причем в качестве исходных веществ используют R(-) ()-амино-Р-оксимасляную кислоту и получают соответственно R (+)-2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил) - этилацетат (т.кип.

179 С при давлении 0,8 мм рт.ст.) и затем R (+) -2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид (т.кип. 135136 С;Я3 = (+) 36,2 С (вода,с-1), Пример 4. 3-(4-Оксипирролидин-2-он-1-ил)-пропионамид.

Процесс осуществляют аналогично примеру 2, но используя этил-3-бромпропионат вместо этилбромацетата, при этом получают сначала 3-(4-окси-. пирролидин-2-он-l-ил) -этилпропионат (т.кип. с разложением 190 С при давф ленни 0,8 мм рт.ст.), а затем 3-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил) -пропионамид (т.пл. 99-100 С) . Выход продукта 40%.

984407 йое (сн „)>>ссагпз, 20

Формула изобретения р3=О

Н1 (СНАЙПСОМ 2 (о

R„NRR

Составитель М. Меркулова

Редактор Г. Безвершенко Техред A.Áàáèíåä

Корректор В. Прохненко

Заказ 9969/78 Тираж 445

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий .

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 5. N-этил-2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамид.

Процесс осуществляют аналогично примеру 1, но используя вместо этилбромацетата трихлорфенилбромацетат, Получают 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-трихлорфенилацетат.

5 г 2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-трихлорфенилацетата растворяют в 100 мл метанола, раствор охлаждают до 0 С и добавляют к нему 10 мл этиламина. Реакционную смесь"выдер° живают в течение 48 ч при комнатной температуре, испаряют до получения сухого вещества и подвергают хроматографии, получая при этом 0,4 r

N-этил-2-(4-оксипирролидин-2-он-1-ил)-ацетамида; т.пл. 94-8d С; В

0,23 (раствор для элюирования этилацетат).

0 . Способ получения производных пирролидина общей формулы где и = 1 или 2 °

R и R2.могут быть одинаковыми или различными и представляют собой

1 атом водорода, алкил С. -С,. обозначает центр ассиметрии молекулы, с использованием обработки 4-оксипроизводного общей формулы

1 -В1 (СН,)„-СОж ц гдеп=1или 2;

Ry алкил С -С1,трихлорфенил, моно- или дизамещенным амйном формулы где В и R могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, алкил С< -С.q npu условии, что.оба одновременно не могут быть водородом, 5 в виде энантиомеров или их смеси, или водным раствором аммиака, о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью повышения выхода, aL-амино-Р-оксимасляную,кислоту„ взятую в

10 виде индивидуального энантиомера или в виде смеси энантиомеров, подвергают взаимодействию с гексаметилендисилазаном при температуре кипения в среде безводного ацетонитри15 ла в присутствии триметилхлорсилана, полученный при этом. продукт обрабатывают галоидпроизводным сложного эфира общей формулы где HaE - бром, хлор, йод; . n a R> имеют укаэанные значения, при 30-80 С в присутствии окиси пропилена, полученные при этом силилпроизводные общей формулы сн

СН вЂ” ФО «Т 3 зо ({СН2)1 СОИ

I где п, Р и % имеют указанные значе35 .подвергают гидролизу до образования соответствующего 4-оксипроизводного, которое подвергают взаимодействию с моно- или дизамещенным амином об4р щей Формулы.

R, ЫНВ, где Rg и R2HMегоT указаняые значения. или водным раствором аммиака.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Патент СССР по заявке

9 2388323/23-04, кл. С 07 D 207/12, 13.08,75 (прототип),