Способ получения производных 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или их солей

 

Способ получения производных 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты общей ССОД EWH Т аН. где R-водород , метил, этил или про . пил, или их солей. отличающийся тем, что соединение общей О COOBi -ХО с, л где Y галоген ,низшая алкокси-, алкилтиогруппа ,алкилсульфииил, анкилсульфонил, алкилсульфонилоксиили арилсульфонилоксигруппа , R. водород или низший ШКИЛ, подвергают взаимодействию с 3-аминопирралидином общей формулы R ,)тл «2 /Н где R имеет указанные значенйГй; водород или защитная группа для аминогруппы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или, когда низший ал кил и/или Rj защита ная группа для с1миногруппы, обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительному расщеплению .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУВЛИК (51) С 07 D 487/02

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ

О н . Соотг.

) II

М N

1 (21) 2986385/23-04 (22) 26. 09. 80 (31) 126223/79 (32) 28.09.79 (33) Япония (46) 07.12.83. Бюл.9 45 (72) Юн-ити Мацумото, Есиюки Такасе и Есиро Нисимура (Япония) (71) Дайниппон Фармасьютикал Ko., Лтд. (Япония) (53) 547.834.2.07(088.8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1973, ч.1, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,8-НАФТИРИДИН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты общей формулы где R-водород, метил, этил или про.пил, или их солей,,.SU ÄÄ1060 A отличающийся тем-,что соединение общей формулы

О

М

Co0R g ! I

r м зг ! сн где Y — галоген, низшая алкокси-, алкилтиогруппа,алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, R< — водород или низший алкил, подвергают взаимодействию с 3-аминопирролидином общей формулы 6

R м в мн где R имеет укаэанные значений.

R - водород или защитная группа для аминогруппы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или, когда

К „ — низший алкил и/или R — эащит2 ная группа для аминогруппы, обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительному расщеплению.

10б0112

Изобретение относится к получению новых производных нафтиридинового ря.да, которые. могут найти применение в медицине.

В литературе описано получение аминов реакцией апкилирования 1 .

Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений, обладающих ценными фармаколргическими свойствами в

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1,8-нафтиридин-З-карбоно вой кислоты общей формулы

П

ВИН

3f М 2 5 где и - водород. метил, этил или пропил, соединение общей формулы

О

C0OR g

3f

62Н5 где Y -. галоген, низшая алкокси-,, алкилтиогруппа, алкилсуль финил, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа;

R - водород или низший алкил, подвергают взаимодействию с 3-аминопирролиднном общей формулы я:

/у (юн где К имеет указанные значения;

R,- водород или, защитная груп2 па.для аминогруппы, и целевой продукт выделяют или, кОгда R - низший алкил и/нлн. R.

Ч 2 защитная группа для аминогруппы,. обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительному расщеплению.

Полученные соединения могут быть переведены в соли действием кислот или оснований. В качестве кислот можно испольэовать различные неорганические и органические кислоты, в частности приемлемыми кислотами являются соляная, уксусная, молочная, янтарная, лактобионовая кислоты и метансульфокислота. В качестве оснований можно использовать любые неорганические и органические. основания, которые способны образовывать соли с карбоксильными группами, например гидраты окислов, в частности гидраты окисей натрия или калия, а также .

10 карбонаты металлов, в частности карбонаты натрия и калия.

Предпочтительными солями предлагаемых соединений являются гидрохлориды н метансульфонаты.

В зависимости от условий проведения процесса нафтнридиновые соединения могут образовываться в форме гидратов.

Примерами защитных групп Й2, которые могут быть удалены обработкой кислотами или основаниями, являются ацильные группы, в частности формил, ацетил, трифторазетил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 15 и -метоксибензилоксикарбоннл, винилоксикарбонил, этоксикарбоннл и

- (и-толуолсульфонил )-этоксикарбоннл, низшие триалкилсилиловые группы, в частности триметилсилил н трет.бутилщ0 диметнлсилил, галоидэтоксикарбонильные группы, в частности р,р,р-трихлорэтоксикарбоннл и р -иодоэтоксикарбонил, о-нитрофенилсульфенил, тритил, тетрагидропиранил и дефенилр5 фосфинил ° . Примерами защитных групп R2, которые могут быть легко удалены восстановительным расщеплением, являются арилсульфонильные группы, в част30. ности fl --толуолсульфонил, метильные группы, замещенные фенильной или бензилоксигруппой, в частности бензил, тритил и бензилоксиметил, арилметилкарбонильные группы, в частности бензилоксикарбонил или и -метоксибензилокснкарбонил.

Обработку кислотой или основанием проводят в присутствии или отсутствии воды, что зависит от типа защитной группы для амина. Так, например, 40 эту обработку. обычно проводят в присутствии воды, .когда Й > - ацильная группа„в частности формнл, ацетил, трифторацетил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, П -метокси45 бензилоксикарбонил, винилоксикарбонил или этоксикарбонил.у низшая триалкилсилильная группа, в частности триметилсилил или трет.бутилдиметилснлнл, тритил, тетрагидропира50 нил

В качестве растворителя обычно используют воду, но в зависимости от свойств образовавшегося соединения можно также использовать такие растворители, KIRK этанол, диоксан, этиленгликоль « «диметнловый эфир, бензол или уксусную кислоту совместно с водой. Обычно температура реакции составляет приблизительно 0-150 С, 60 предпочтительно примерно 30-100 ОС.

В том слуЧае, .когда К -p- (a -толУолсульфонил) -этоксикарбойил или о-нитрофенилсульфенил,,р,р-трихлор-. этоксикарбонил, f5 -иодоэтоксикарбоб5 нил или дифенилфосфинил, обработку

1060112 кислотой ипи основанием обычно проводят в отсутствии воды. Эту реакцию можно, например, проводить введением соединения, у которого К -р-(и-толу2 олсульфонил)-этоксикарбонил, в контакт с алкоксидом щелочного металла, в частности с метоксидом натрия или этоксидом натрия, в спирте, в частности в метаноле или этаноле, при

0-80 С. В том случае, когда К 2— о о-нитрофенилсульфенил, эту обработ- 10 ку проводят путем введения указанно;го соединения н контакт с ледяной уксусной кислотой при 0-80 С. В том . же случае, когда 112 — p,,P,P-трихлорэтоксикарбонил ипи В-иодэтокси- 15 карбонил, реакцию также проводят путем обработки укаэанного соединения цинковой пылью в уксусной кислоте или метаноле при 0-80ОC. В том случае, когда К: — низший апкил, во 20 время обработки кислотой или основанием также можно провести конверсию радикала R> в водородный атом путем добавления в реакционную систему воды и ее выдержки при температуре ..приблизительно 30-100 С.

Восстановительное отщепление проводят следующим образом, хотя условия реакции в различных случаях различны и зависят от типа защитной группы R 2, Так например когда R 2 метильная группа, замещенная фенийом или бензилоксигруппой (например, бензил, тритил или бензилоксиметил):, или арилметоксикарбонипьная группа, в частности бензилоксикарбонил или

rl-метоксибензилоксикарбонил, восста. новительную реакцию проводят обработкой такого соединения потоком водорода в среде инертного растворителя в. присутствии катализатора, в 40 частности платины, палладия, никеля

Ренея или т.п.

Процесс каталитического гидрогенолиэа проводят при комнатной температуре, однако его можно проводить 45 при повышенной температуре достиP

I гающей 60 С. Подходящими растворителями для этой реакции являются эти.ленгликоль, диоксан, диметипформамид, этаноп и уксусная кислота. 50

Предлагаемые соединения обладают исключительно сильным антибактери-.. альным действием и низкой токсичностью. Таким образом, эти соединения могут быть использованы в ка- 55 честве медикаментов для лечения или предотнращения бактериапьных инфекций,теплокровных, включая людей.

Вжедневную дозу соединения или

его соли по изобретению при введении 60 в организм человека следует регули:ровать в зависимости от возраста, веса тела и состояния конкретного пациента, который должен подвергнуться лечению, пути введения в ор- 65 ганизм, частоты введения и т.п.Обычно она составляет 1,6-120 мг/кг веса тела в день, предпочтительно 385 мг/кг веса тела в день, для нзрослых и детей (наиболее часто ежедневная дозировка для взрослых

0,1-7 г, предпочтительно 0,2-5 r).

Соединения могут быть использованы в качестве медикаментон, например, в форме фармацевтических препаратов, содержащих эти соединения в смеси с органическими или неорганическими фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими добавками, пригодными для перорального нли локального употребления.

Фармацевтически приемлемыми добавками являются вещества, которые не вступают в реакцию с предлагаемыми соединениями, например вода, желатина, пактоза, крахмал, -целлюлоза (предпочтитепьно микрокристаллическая целлюлоза), карбоксиметипцеллюпоэа, метипцеплюлоза, сорбит, стеарат магния, тальк, растительные масла, бензиловый спирт, камеди, пропиленгликоли, метилпарааминобенэойная кис» лота и другие известные добавки.для медикаментов. Фармацевтические препараты могут быть приготовлены-э форме порошка, гранул, таблеток, мазей, суппозиторий, кремов, капсул и т.п.

Они могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, в частности консерванты, стабилизирующие ипи смачивающие агенты. Более того, такие препараты могут включать в себя другие терапевтически ценные вещества в зависимости от целен применения медикамента.

Фармацевтические препараты, например таблетки и капсулы, могут содержать приблизительно 50-700 мг, обычно 100-500 мг предлагаемого соединения на каждую таблетку ипи капсулу.

Эти количества не являются обязательными, их можно изменять в эависимос" ти от того, необходимо ли вводить требуемое количество сразу или в.виде отдельных порций. !

Пример 1. Смесь, содержащую

2,7 г 7-хлор-1-этип-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,01 r триэтипамина, 2,56 r

3-этиламинопирролидина и 100 мл ацетонитрила, подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч.

Далее эту смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, нейтрализуют уксусной кислотой и охлаждают. Остаток собирают, промывают последовательно водой и этанолом и высушивают с получением 3,2 r 7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбононой кислоты с т.пл. 283-284 С (после

1060112 предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с этанолом) . а) Смесь 1,81 r 7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 20 мп 20Ъ-ной соляной кислоты подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение Зч. Эту смесь концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении, а затем к остатку добавляют этанол. После охлаждения этой смеси образовавшийся твердый материал собирают и перекристаллизуют из смеси этанола с водой, в результате чего получают 1,64 r 7†(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в форме ее гидрохлорида (соединение 1) с т.пл, 20

285-.290 С (с разложением). в ) Раствор 0,88 г 7-(3-ацетиламино-1-пиррилидинил)-1-этил-б-фтор— 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 15 мл 10Ъ-но-25 го раствора гидрата окиси натрия подвергают кипячению с обратным холодильником йри перемешивании в течение 5 ч, Далее раствор нейтрализуют добавлением в него 20Ъ-ной соляной 30 кислоты, в результате чего получают осадок, который собирают, промывают последовательно водой и этанолом, растворяют в 10Ъ-ной уксусной кислоте и добавлением 10Ъ-ной аммиачной 35 воды доводят величину рН до 7,6-8,0.

В результате получают 0,70 г.7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,7-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.с т.пл. 259- 40 .262 оС (c разложением).

Пример 2. Вместо 3-ацетиламинопирролидина в данном случае проводят реакцию 3-бензилоксикарбониламинопирролидина с 7-хлор-1-этил- 45 †-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти.ридин-3-карбоновой кислотой аналогично примеру 1, в результате чего нолучают 7-(3-бензилоксикарбониламино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1 4-ди1

50 гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновую кислоту, которую используют при осуществлении следующей стадии. а) Раствор 0,908 r полученного таким образом соединения в 10 мп 10Ъного раствора гидрата окиси натрия выиерживают при 70-80оС в течение

1,5 ч с перемешиванием. Затем реакционную смесь нейтрализуют добавлением в нее 10Ъ-ной соляной кислоты и выпавший осадок собирают, промывают 60 последовательно водой и этанолом,после чего высушивают. В результате получают 0,60 r 7-(3-амино-1-пирролиди,нил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кис- Ь5 лоты с т.пл. 259-262оC (с разложениeM) . б) Суспензию 1,36. г 7- (3-бензилоксикарбонил-амино-1-.пирролидинил)—

-1-этил-б-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в .50 мп уксусной кислоты подвергают энергичному встряхиванию совместно со 136 мг палладия на древесном угле в атмосфере водорода.

После прекращения абсорбции водорода смесь фильтруют с удалением палладия на древесном угле и фильтрат концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и рН раствора доводят до 8 добавлением 10Ъ-ного раствора аммиака, в результате чего получают осадок, который собирают и высушивают с получением 0,79,7 г

7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4 дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл.

259-262 С (с разложением). .Пример 3. Смесь, содержащую 2,7 r 7-хлор-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,01 r триэтиламина, 1,72 г 3-аминопирролидина и

100 мл ацетонитрила, подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смеси выпавший осадок собирают и суспендируют в 20 мл воды. Величину рН этой суспензии доводят до 7,5-8,0 добавлением в нее уксусной кислоты.

Осадок собирают, промывают водой и высушивают с получением 2,85 г 7-(3— амино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. которой

259-262оС (с разложением).

Пример 4. Смесь, содержащую

5,41 r 7-хлор-1-этил-б-фтор-1.,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 4,26 г 3-(N-ацетилметиламино)-пирролидина, 6,06 г триэтиламина и 100 мл этанола, подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение

2 ч. Эту реакционную смесь концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении. К осадку приливают

70 мп воды и 15 мп уксусной кислоты.

После охлаждения смеси остаток собирают, промывают водой и перекристаллизуют из диметилформамида. В результате получают 7,4 г 7-t3-(N-ацетилметиламино)-1-пирролидинил3-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с. c цл.

287-289о<

3,0 r N-ацетилметиламинового соединения, полученного таким образом, растворяют в 30 мп 10Ъ-ного раствора гидрата окиси натрия. Этот раствор подвергают кипячению с обратным холо1060112 дильником в течение 6 ч, а затем рП доводят до 7-8 добавлением в раствор уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия. Затем величину раствора вновь доводят до

7-8 добавлением в него уксусной кислоты с получением осадка, который собирают, промывают водой и высушивают. Таким образом, получают 1,92 r

1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил- 1О .амино-1-пирролидинип)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл, 242-242,5 С.

1,0 r метиламинового соединения, полученного таким образом, растворяют в 5 мл 1н.раствора соляной кислоты. К этому горячему раствору добавляют 45 мл этанола и смесь охлаждают. Выпавший осадок собирают и высушивают, в результате чего получают 20

0,97 r 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метиламино-1-пирролидинил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в форме ее гидрохлорида (соеди- нение 2) с т.пл. примерно 270 С (с 35 разложением).

В данном случае проводят реакцию

3- (N-ацетил-н-пропиламино) -пирролидина с 7-хлор-1-этил-б-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислотой аналогично тому,как это изложено выше, в результате, чего получают 7- (3-(N-ацетил-н-пропиламино)-1-пирролидинил )-1-зтяп-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- 35

-3-карбоновую кислоту. Последний гидролиз этого соединения соляной кислотой дает 1-aj.wi-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(3-(N-пропиламино-1)—

-пирролидинил)-1,8-нафтиридин-3-кар- 4Q .боновую кислоту в форме ее гидрохпорида с т.пл. приблизительно 270 С (с разложением).

Пример 5. Смесь, содержащую

2,99 r этил-7-хлор-1-этил-б-фтор-1,4-45

-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, 2,13 г 3-(И-ацетилметиламино)-пирролидина, 1,52 г триэтиламина и 30 мл хлороформа, подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. После охлаждения в нее добавляют 20 мл

5%-ной соляной кислоты. Хлороформовый слой отделяют, выпаривают растворитель. В остаток добавляют 20 мл ацетонитрида и смесь охлаждают. Образовавшийся осадок собирают и перекристаллизуют из ацетонитрила, в результате чего получают 3,51 г этип-7-(3†(N-ацетилметиламино)-1-пирролидинил}-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата с т.пл. 212-213 С.

Раствор 2,02 r полученного таким образом соединения в 20 мл 10%-ного раствора гидрата окиси натрия подвер- 65 гают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение б ч.

Далее смесь подвергают обработке аналогично изложенному в примере 4, в результате чего получают 1,22 r

1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил» амино-1-пирролидинил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл.

242 242

Пример б. С лесь, содержащую

1 78 г этип-1-зтил-7-этил-сульфонил(.

-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтирйдин-3-карбоксилата, 2,13 г 3(N-ацетилметиламино)-пирролидина и

70 мл ацетонитрила, подвергают. кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смеси образовавшийся осадок собирают и перекриста ь иэуют из ацетонитрила, в результате чего получают 1,58 .г этил-7-(3-(N-ацетилметиламино)-1-пирролидинип)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксипата с т.пл. 212-213ОС.

Полученное таким образом соединение гидропизуют путем его обработки солянои кислотой аналогично изложенному в примере 1а. В результате получают гидрохлорид 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метипамино-1-пирролидинип)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновои кислоты (соединение 2) с т.пл. приблизительно 270 С (с разложением).

Пример 7. Смесь, содержащую этиловыи эфир 1-этип-7-этилтио-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (3,24 г), 3-этоксикарбонипаминопирролидин (4,74 r) и ацетонитрил (100 мл), при перемешивании кипятят с обратным хо- лодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. К остатку прибавляют этанол (30 мл) и смесь охлаждают. Осадок собирают.

Суспензию полученного таким образом соединения в 10%-ной гидроокиси натрия (40 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч.

Раствор охлаждают и рН доводят до

7-8 с помощью 10%-ной уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и сушат. Получают 1,86 г 7-(3-амино-1-пнрролидинил)-1-этип-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновои кислоты, т.пп. 259-262ОС (c разло>кением).

Пример 8. Смесь, содержащую этиловый эфир 7-этиЛсульфонил-1-этил-5-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновои кислоты (3,40 г), 3-трифторацетипаминопирропидин (5,46 r) и ацетонитрин (150 мл), нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь

1060112

ВНИИПИ Заказ 9869/61 Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", r,ужгород, ул.Проектная,4 концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и охлаждают. Осадок промывают, собирают и сушат. Смесь полученнного таким образом соединения и 4%-ной гидроокиси натрия (100 мл) нагревают при 40-50 С в течение 1 ч при перемешивании, после чего охлаждают. Раствор доводят до рН 7-8 с помощью 10%-ной уксуснбй,кислоты.

Осадок собирают, промывают и су- 10 шат. Получают 2,1 r 7-(3-амино-1-пирролндинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1 8-нафтиридин-3-карбоновой

I кислоты, т.пл. 259-262 С (с разложением) . 15

Пример 9. Смесь 1-зтил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-метансульфонилокси-1,,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (3,30 г), триэтиламина (1,52 r), 3-(бензиламино)пирролидина 20 (2,64 r) и этанола (50 мп) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, доводят до рН 7-8 с помощью уксусной кислоты и затем охлаждают. Осадок собирают, промывают и сушат.

Результирующее твердое соединение.30 растворяют в ледяной уксусной кислоте (50 мн), Раствор энергично пе ремешивают при 50-55 С с 5% палладия, нанесенного на активированный уголь, (500 мг) в атмосфере водорода. IIocле прекращения поглощения водорода смесь фильтруют для удаления палладия на угле и фильтрат концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, доводят до рН 7,5-8 с помощью 10%-но-40 го водного раствора аммиака. Осадок собираютг Промывают и сушат. Получают 2,33 г 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты45 т.пл. 259-262©С (с разложением), lI р и м е р 10. Смесь этилового эфира 1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(пара-толуолсульфонилокси)-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты50 (4,34 r), триэтиламина (1,52 1"),, 3-ацетиламинопирролидина (1,92 r) и ацетонитрила (100 мл).при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь55 концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и .охлаждают. Осадок собирают, промывают и сушат. Смесь полученного таким образом соединения и

20%-.ной соляной кислоты (40 мп) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. К остатку прибавляют этанол (50 мп) и охлаждают. Осадок собирают, перекристаллнзуют нз водно-этанольной смеси и получают 2,48 r хлористоводороднои соли 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты о

Г т. пл. 285-290 С (c разложением) .

Пример 11. Смесь этилового эфира 1-этил-б-фтор-1, 4-дигидро-7-метокси-4-оксо-1, 8-нафтириднн-3-карбоновой кислоты (2,94 г), 3-ацетиламинопирролидина (3,84 r) и диме-. тнлсульфоксида (40 мл) нагревают при

150 С с перемешиванием в течение 5 ч. о

Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. К остатку прибавляют этанол и охлаждают. Результирующее твердое соединение-собирают. Полученное таким образом соединение обрабатывают так же, как в примере 10, и получают

1,84 г хлористоводородной соли 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 285290 С (с разложением), Пример 12. Смесь 1-этил-7-хлор-б-фтор-.1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (2,70 r ), триэтиламина (2,5 r), 3-тритиламинопирролидона (4,92 г) и смеси хлороформ-зтанол (1г1:100 мп) перемешивают з течение ночи при комнатной температуре.

Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении.. Остаток. смешивают c,âîäîé (100 мч) и. Уксусной кислотой (10 мл).

Результирующее твердое соединение собирают, тщательно промывают водои и этанолом, затем сушат.

Смесь полученного. таким образом соединения и 30%-ной уксусной кислоты (70 мл) перемешивают при 30 С в течение 2 ч.

PeaN HoHHyN смесь фильтруют для удаления твердого соединения, после чего фильтрат концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении.

Остаток смешивают с водой и доводят рН до 7-8 с помощвю .10%-ного водного раствора аммиака. Осадок собирают, промывают, сушат и получают 2,53 г

7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-зтил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты о

1 т. пл. 259-262 С (c разложением) .