Способ получения 6-замещенных производных пиранона

Авторы патента:

C07D309/38 - с одним атомом кислорода в положении 2 или 4, например пироны

A61P11/06 - антиастматические средства

A61K31/351 - не конденсированные с другим кольцом

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНОНА Общей формулы О д СИ R где R - группа R - водород или низший алкил, или R - фенил, незамещенный или замещенный , галогеном или низшей алкоксигруппой; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, -51 или - HNCOft, при условии, что когда R -фенил или 4-метоксифенил, не является фенилом или 4-метоксифенилом, отличающийся тем., что пира нон общей формулы О -д, to iHsC- oJURl где R имеет указа.нные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы ;,, , где к имеет указанные значения, (в присутствии основания при температуре от до температуры кипения реакционной смеси 1 00 СО со о со SU.... 1083909 А SttDC 07 D 309/38// А 61 К 31/35 :o03 .q |;| л-гйиг}(.. ТЕНИЯ . ЙБ;ии ТЦ д

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СО@4АЛИСЧМЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ в2НС = СН О Bi (21 ) 3254246/23-04 (62 ) 2908003/23-04 (22). 10.03.81 (23) 04.04.80 (31) 7912062 (32) 05.04.79 (33) Великобритания (46) 30.03.84. Бюл. 9 12 (72) Барри Питер Кларк, Вильям

Джеймс Росс и Алек Тодд (Великобритания) (71) Лилли Индастриз Лимитед

Великобритания (53) . 547.814.03(088;8) (56) 1. Эльдерфильд P. Гетероцикли» ческие соединения, И., Изд-во ."Иностранная литература", 1954, т. 2, с. 196. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНОНА общей формулы

„„SU „„1083909 А (51) С 07. D 309 38 А 61.К 31 35 где R" вЂ” группа COOR R вЂ” водород или низший алкил, или Й" вЂ” фенил, неэамещенный или замещенный.галогеном или низшей алкоксигруппой, R - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, -SQ> или вЂ” ННСОЙ, при условии, что когда R -фенил или

4-метоксифенил, R не является фенилом или 4-метоксифенилом, отличающийся тем, что пиранон общей формулы О н,с в1 где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы р2СН0, где R имеет укаэанные значения, (в присутствии основайия при температуре от 20 С до температуры кипения .реакционной смеси).

1083909

Изобретение относится к способу получения новых соединений б-эамещенных производных пиранона общей формулы о

В- нс=ск о. a,, 40 (д7

НО о В где R имеет указанные значения, под.1 вергают взаимодействию с альдегидом формулы 4э

R cHo, . Ж1

2 где R имеет указанные значения, в присутствии основания при температуо ре от 20 С до температуры кипения реакционной смеси.

Как установлено, соединения формулы 1 пригодны для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных немедленной сверхчувствительной реакцией, в том числе астмы, и для облегчения астматического статуса.

Они обладают низкой токсичностью.

Эта активность установлена на морских свинках, проводя эксперимент либо по методу надрезанного легкого морских свинок, описанному

Монгаром и Шилдом или Броклехарстом, либо по методу Герксмейера.

Показано более чем 15%-ное подавление медиаторной секреции в опы тых на легких морских свинок ° В опы50 где R вЂ” группа СООТГ где R вЂ” водород или низший алкил; или R" -фенил, неэамещенный или замещенный галоген 10 или низшей алкоксигруппой; R вЂ” фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфо- . нильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, вЂ” 5R или -HNCOR группой при условии, что когда .R t -фенил, то Й не является фенилом или 4-метоксифенилом.

Эти соединения обладают полезными биологически активными свойствами и имеют широкий спектр их применения в качестве фармацевтических препаратов, особенно при лечении заболеваний, связанных с немедленной сверхчувствительной реакцией.

Известен способ получения 2-стирилхромона взаимодействием 2-метилхромона с ароматическим альдегидом в присутствии основания (13.

Цель изобретения вЂ” получение новых соединений: б-замещенных производных пиранона общей формулы 1, обладающих фармакологической активностью

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу, заключающемуся и том, что пиранон общей формулы тах по Герксмейеру, в основу которых положен аллергический бронхоспаэм, нызнанный у морских свинок и имеющий близкое сходство с приступом астмы у человека, установлено, что предлагаемые соединения обладают активностью в дозах в пределах 25 вЂ” 200 мг/кг.

Соединения формулы 1 могут использоваться в соответствии с различными схемами лечения, но очень эффективны при пероральном введении. Так, соединения формулы 1 могут вводиться через рот или в прямую кишку, местно или минуя кишечно-желудочный тракт, например путем инъекций, причем они обычно используются в ниде фармацевтических композиций. Такие композиции готовят способом, хорошо известным в фармацевтической практике. Они обычно включают по крайней мере одно активное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

При получении композиций активный компонент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или вводят в носитель, который может быть в форме капсул, бумажного или иного контейнера. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое играет роль наполнителя, связующего или среды для активного компонента. Так,,композиции могут быть в форме таблеток, лепешек, капсул, элексиров, .суспензий, аэрозолей (в виде твердых материалов или в жидкой среде),мазей, содержащих например, до 10 вес.В активного компонента, твердых или мягких желатиноных капсул, свечей, инъектируемых суспензий и стерильно упакованных порошков.

Примерами приемлемых носителей могут служить молочный сахар, виноградный сахар, тростниковый сахар, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатина, сироп, метилцеллюлоэа, метил- и пропил-окси-бенэоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композици могут иметь рецептуру, которая обеспечивает быстрое, длительное или замедленное выделение активного компонента после введения состава пациенту.

Композиции составляют в виде единичных дозированных форм, причем каждая доза содержит 5-500 мг, чаще

25-200 мг активного компонента. Выражение "единичная дозированная форма" подразумевает физически дискретные единицы, пригодные для разовой дозировки человеку или животному, причем каждая единица содержит предварительно определенные количества активного материала, необходимого для достижения требуемого терапевтического эф, 1083909

Растворитель при перекристаллизации

Т.пл., С о

Пример

246-249 (разл.) 4-ИС

3-0 3

4-ме$

4-Ме0

4-С1

ДИФ-этанол

Этанол-вода

149-151

167-168

187-189

4-01

4-МеО

Этанол

171-172

I фекта, в сочетании с приемлемым фармацевтическим носителем.

Активные соединения эффективны в широком диапазоне дозировок, например, суточные дозировки составляют обычно 0,5-300 мг/кг и при лечении 5 взрослого пациента предпочтительно

5-100 мг/кг. Однако следует иметь в виду, что вводимые количества соединения будут определяться больным, т.е. его состоянием, типом соединения и принятой схемой лечения.

Пример 1 . 2-(2-(4-хлорфенил 1-этенил3 -б-фенил-4Н пиран-4-он

3,7 r 2-метил-б-фенил-4Н-пиран-4-она

Пример 7. 4- (2-(4 Ozco-б-фенил-4Н-пиран-2-ил)-этенил)-бензойная кислота.

Готовят раствор этилата натрия 35 растворением 1,0 r натрия в 75 мл этанола. К перемешиваемому раствору добавляют 3,7 г 2-метил-6-фенил-4Н-пиран-4-она и 3,0 r 4-карбоксибензальдегида и смесь выдерживают при 4О кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и подкисляют 2И соляной кислотой (25 мл ). Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из уксусной кислоты и затем из диметилформармамида-воды..

В результате получают бледно-желтое целевое соединение с т.пл. выше

300 С.

Пример 8. 2-(2-(4-Оксифенил)этенил)-б-фенил-4II-пиран-4-он.

Эфирную связь в 2-f2- (4-метоксифенил) -этенилj-бфенил-4Н-пиран-4-она расщепляют трехбромистым бором. В результате получают цеЛевой продукт в виде оранжевых игольчатых кристаллов с т.пл. 198-201 С.

Пример 9. 2-(2-(4-ацетамидофенил) -этенил)-б-фенил-4Н-пиран-4-он.

Х кипящей с обратным холодильни- . ком суспензии 8,5 г 2-(2-(4- нитрофе- ФО нил)-этенил)-б-фенил-4Н-пиран-4-она и порошка железа (4,5 г ) в 80 мл этанола и 20 мл воды добавляют при перемешивании раствор 0,2 мл концентрированной соляной кислоты в 20 мл 65 растворяют в растворе этилата натрия, приготовленном растворенйем 0,46 r натрия в 50 мл этаноле. Добавляют раствор 5,6 г 4-хлорбензальдегида в

50 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

24 ч. Образующийся твердый продукт перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение с т.пл.

169-171 С. и р и м е р 2-6. Аналогично примеру 1 получают перечисленные ниже соединения формулы 1.

Данные этих приглеров представлены в табл. 1.

Та б л и ц а 1 этанола. Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, добавляя через 2 ч еще

0,2 мл концентрированной соляной кислоты. Горячую смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из хлороформа-петролейного эфира 60-80 С.

В результате получают 2- 2-(4-аминофенил) -этенил(-б-фенил-4Н-пиран-4-он с т.пл. 192-194 С.

Неремешиваемую суспензию 2,3 г соединения в 0,75 мл уксусного ангидрида и 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.

Смесь охлаждают и твердый продукт кристаллизуют из этанола. В результате получают целевой продукт с т.пл. 271-272 С (с разложением ).

Пример 10. 2- 2-(4-метйлсульфонилфенил )-этенил)-б-фенил-4Н-пиран-4-он.

В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают раствор 2,8 г

2-(2-(4-метилтиофенил -этенил)-б-фенил-4Н-пиран-4-она и 3,6 г мета-хлорпероксибензойной кислоты в 45 мл этанола-свободного хлорОформа. Образующийся белый твердый продукт отфильтровывают и фильтрат промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола хлороформа .и получают целевой продукт с т.пл. 239-241ОC

1083909

401 Р11

4N02 P1

ГЬ

Пример 11. 4-Оксо-6-(2-фенилэтенил )-4Н-пиран-2-карбоновая,кислота.

К перемешиваемому и охлажденному раствору этилата натрия, приготовленного растворением 3,4 r натрия в 5

150 мл этанола, добавляют в течение

30 мин раствор 49 г 2-метил-2-(2-оксопропилг-1,3-диоксолана и 55 мл диэтилоксалата в 50 мл этанола.

Раствор переглешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, затем подкисляют 200 мл 5М соляной кислоты и дополнительно перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют 800 мл воды и экстрагируют этилацетатом, экстракты сушат,и выпаривают., и оста-. ток перегоняют в вакуугле (т.кип.

110-120ОС,при 0,2 мм), 53,8 г дистиллята кристаллизуют иэ серного петролейного эфира ° 40-60 С. В результао те получают .этиловый эфир 6-метил-4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты с т.пл. 35-38 С.

Раствор 3,6 r сло,ж.ного эфира в .

100 мл этанола добавляют к раствору этилата натрия, приготовленного раст-25 ворением 1,0 r натрия в 100 мл этанола. Добавляют 2,45 мл бензальдегида, и смесь при перемешивании выдерживают при 80-90 С в течение часа, о затем охлаждают, разбавляют водой ЗО (800 мл ) и промывают серным эфиром.

Водную фазу подкисляют 2N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и выпаривают. .Твердый остаток перекристаллизовы- 35 вают иэ диметилформамида-воды и получают целевой продукт с т.пл.227228 С (с разложением ).

Пример 12. 6-(2-(4-метоксифенил)-этенил)-4-оксо-4Н-пиран-2- 40

=карбоновая кислота.

Целевое соединение получают ана" логично примеру 11. Точка плавления продукта 232-234 С (с разложением).

Пример 13. Готовят таблетки, содержащие, мг:

Активный компонент 50

Крахмал 200 .Молочный сахар 200

Поливинилпирролидон (10Ъ-ный водный 50 раствор) 20

Натрийкрахмалгликолат 20

Стеарат магния 10

Крахмал, молочный сахар и актив.вЂ” ный компонент просеивают через сита 55 и тщательно смешивают. С полученной смесью смешивают раствор поливинилпирролидона, и пропускают через сита 12 меш по Британскому стандарту.

Полученные гранулы сушат примерно при 55 С и пропускают через сита о

16 меш. К гранулам добавляют стеарат магния и натрийкрахмалгликолат, ранее пропущенные через сита 60 меш.

Смесь после перемешивания прессуют в таблетки на таблетирующей машине, каждая таблетка по 500 глг.

Пример 14. Готовят капсулы, содержащие, мг:

Активный компонент 50

Крахмал 42

Молочный сахар 45

Стеарат магния 3

Молочный сахар, крахмал, стеарат магния и активный компонент пропускают через сита 44 меш и этим составом заполняют твердые желатиновые капсулы по 140 мг каждую.

Пример 15 . Готовят свечи, содержащие, мг:

Активный компонент . 50

Глицерины насыщенных жирных кислот До 2000

Активный компонент пропускают через сита 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных минимально количеством тепла. Затем смесь разливают по формам в количестве 2 r на свечу и охлаждают.

Результаты испытаний показали, что соединения формулы 1 проявляют активность при проведении теста с надрезанным легким морской свинки, который является тестом in чу го используемым обычно для определения антиаллергической активности. Этот тест включает непосредственное определение количества медленно реагирующего вещества при анафилаксии (МРВ-A) образующегося в ответ на контрольное заражение. Показано, что MPB-A выделяется легким человека, страдающего астмой.

Представленные в табл. 2 данные отражают снижение образования МРВ-А после введения растворов, содержащих 10+ г/мл испытываемых соединений.

Неизвестно, что какие-либо соединения аналогично химического строения, обладают антиаллергической акTHBHOCTbl0 °

Таблица 2

1083909

Прор олжение табл ..2

3CF

ЬСН ЯРЬ

4C» OPh

4C1Ph

4НОР11

СНЗCONHPh

083802 PPhh