Способ получения производных таурина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД7 НЫХ ТАУРИНА общей формулы где R - водород; R-, метил , этил, н-пропил, изопропил , н -бутил или R вместе с атомом азота образуют радикал О о т Л и ч а ю щ и и с я тем, что фталимидоэтансульфонилхлорид подвергают -взаимодействию с амином общей (Л формулы HNR(2 R И Rg - имеют указанные знагде чения, или с пирролидоном в среде органического растворителя при в присутствии основания. QD СО СХ)

09) 01) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК (21 ) 3461553/23-04 (РСТ/F 181/00037 ) (22 ) 05. 07.82 (22.05.81 ) (31) 8004261-7 (32) 06.06.80 (33) Швеция (46) 84.Бюл. Р 21 (72) Ларс Хенрик Андерсен и Лэйф

Альбин Ингемар (Финляндия) (71) Медика Фармасьютикал Компани

ЛТД (Финляндия) (53) 547.759.4.07(088.8) (56) 1. P.Òàêàõàøè и Ю.Накане. Taurine апй Neurological Disorders, 1975, 375, 385.

2. L.Feuler. Comp. Biochem Physioi, 62 А, 1979, с. 995-997.

3. Патент Франции У 2412523, кл. С 07 С 143/155, опублик. 1979.

4. J.F.Mead, I.Â.ÊoåâÃ11, J.Org.

Chem. 12, 1947, с. 295-297.

5. J A C S 9 69, 1947, с.13931401. б. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 413. уя) С 07 D 403/12; С. 07 D 209/48 .

// А 61 К 31/40 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-.

НЫХ ТАУРИНА общей формулы 0 ! >- Сн,Сн,фО, И,В, СО где R — водород;

R — метил, этил, Н вЂ проп, изопропил, н -бутил или В„и R вместе с атомом азота образуют радикал о т л-и ч а ю шийся тем, что фталимидоэтансульфонилхлорид подвергают -взаимодействию с амином общей формулы ннр1 2 где R u R — имеют указанные энаг чения, или с пирролидоном в среде органического растворителя при

0-50 С в присутствии основания.

1097193

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединении, конкретно к фталилтауринсульфонамидам общей формулы

СО 5 ! М-СНфыфО,МК,В, 02

СО где R водород;

Н вЂ” метил, этил, н -пропил, изопропил, н -бутил или R и В вместе с атомом азота образуют радикал

Указанные соединения (11 могут найти применение в медицине при лечении эпилепсии и аритмии.

Таурин, 2-аминоэтансульфокислота, встречается в большом количестве в тк анях человече ского тел а.

Было показано противоэлептическое действие таурина при лечении пациентов, страдающих эпилепсией (1).

Известен также Ряд пРоизводных 25 таурина, например . гамма-L-глютамилтаурин (23 действует подобно витамину, и -ацетилтаурин (31 проникает через кровемозговой барьер.

Кроме того, известны также пантоилтауринамид и 2-фталимидо-М-биметилэтансульфонамид и изучено их влияние на малярию (43.

Известны 2-фталимидоэтансульфонамид и 2-фталимидоэтансульфондиметиламид и изучены их антибактериальные свойства (5).

Цель изобретения — синтез производных таурина. расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. 40

Поставленная цель достигается способом получения фталилтауринсульфонамидов общей формулы (1) взаимодействием фталимидоэтансульфонилхлорида с амином общей формулы 45

2 где В„и R — имеют вышеуказанные значения, илй пирролидоном в среде органического растворителя при 0 - 50 С.50 в присутствии основания, например амина.

Чистота соединений была проверена с помощью тонкослойной хроматографии.

Сделан элементный анализ всех новых соединений и сняты их ИК-УФ-, и ЯИР-спектры.

Способ основан на известной реакции алкилирования аммиака и .его производных алкилгалогенидами (6 g.

Пример 1. 2-Фталимидозтан- 60 сульфонметиламид.

Растворяют 13,70 г фталимидоэтансульфонилхлорида в 200 мл метиленхлорида. При перемешивании и охлаждении до 15-20 С через раствор пропускают 65 поток газообразного метиламина в течение 0,5 ч. Выпаривают растворитель, к раствору добавляют воду и отфильтровывают образсвавшийся осадок, промывают водой и сушат. При рекристаллизации из этанола получают 10,91 г сульфонамида. Т.пл. 142-144 С. Выход равен 81% от теоретического.

Вычислено,% С 49,2; Н 4,5;

N 10,4; S 12,0.

Найдено,Ъ: С 49,3; Н 4,64;

N 10,4; S 12,0.

Пример 2. 2-Фталимидоэтансульфонметиламид.

Используют другой способ получения 2-фталимидоэтансульфонметиламида по следующей двустадийной реакции: к смеси .2,74 г фталимидоэтансульфонилхлорида и 1,36 г гидрохлорида метиламина в 30 мл метиленхлорида прибавляют 7 мп насыщенного раствора карбоната калия и тщательно перемешивают смесь в течение 10 мин, после чего отделяют органическую фазу, промывают водой и сушат, полученный прозрачный раствор выпаривают. Выход составляет 2,14 г т.е. 80Ъ от теоретического, т.пл. 142-144ОC.

Пример 3. 2-Фталиы доэтансульфонэтиламид.

Растворяют 8,21 г 2-фталимидоэтансульфонилхлорида в 70 мл метиленхлорида и 3,.00 r этиламина в 10 мл метиленхлорида. Растворы охлаждают до

4 C„ объединяют и перемешивают о

30 мин, при этом температура повышается примерно до 27 С. После выпаривания реакционной смеси прибавляют воду и образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают.При рекристаплизации из этанола получают.б,31 r сульфонамида, плавящегося при 111114 С. Выход составляет 79"; от теоретического.

Вычислено, %: С 51,2; Н 5,0у ч 9 9 5 11,4;

С12Н 4М Оф5

Найдено,Ъ: С 51,2; Н 5,0;

5 11,4.

Пример 4. 2-Фталимидоэтансульфонэ тиламид.

К смеси 2,74 r фталимидоэтансульфонилхлорида и 1,23 г гидрохлорида этиламина в 30 мл метиленхлорида прибавляют 7 мп насыщенного раствора карбоната калия и полученную смесь тщательно перемешивают в течение

10 мин, после чего отделяют ограническую фазу, проьывают водой, сушат и выпаривают. При рекристаллизации получают 2,15 г продукта, плавящегося при 111-114 С. Выход составляет

76% от теоретического.

Пример 5. 2-Фталимидоэтансульфон-норм-пропиламид.

Применяя методику, указанную в примере 2, получают 8,22 г 2-фтали1097198 мидоэтансульфонилхлорида, 4,02 г гидрохлорида норм-пропиламина, 120 мл метиленхлорида и 21 мл насыщенного раствора карбоната калия.

При рекристаллизации из 90% этанола и этилацетата получают 4,87 г суль- 5 фонамида, т.пл. 112-114 C.

Вычислено,Ъ: С 52,7; Н 5,4; N 9,5;

9 10,8, С Н NO5.

Найдено, Ъ: С 52,9; Н 5,4; 9,5;

5 10,8.

Пример 6. 2-фталимидоэтансульфонизопропиламид.

К 21 мл насыщенного раствора карбоната калия прибавляют 45 мл метиленхлорида и 2,48 г изопропиламина.

Растворяют 8,22 г 2-фталимидоэтансульфонилхлорида в 45 мп метиленхлорида и полученный раствор прибавляют к реакционной смеси. При рекристал- 20 лизации иэ этанола получают 8,01 г .» сульфонамида, т.пл. 137-139 С, выход

90% от теоретического.

Вычислено,Ъ: С 52,7; H 5,4; N 9,5;

СР Н е М О<, $

Найдено Ъ: C 53 0; Н 5 5; N 9 5;

° 5 10,9.

Пример 7. 2-Фталимидоэтансуль фон-норм-бутиламид.

K смеси 2,40 г фталимидоэтансульфонилхлорида и 25 мл метиленхлорида прибавляют 1,00 r норм-бутиламина и сразу после этого при перемешивании 20 мл 2,3 норм. раствора карбоната натрия. После этого смесь перемешивают 10 мин и отделяют органическую фазу, которую промывают водой, сушат и выпаривают. При рекристаллизации из циклоге cava получают 1,85 r 40 продукта, т .пл . 71-73 С . Выход 68% от теоретического.

Вычислено, Ъ: С 54,2; Н 5,8;

М 9,0; 5 10,3, Сц Н18М2 04,5 °

Найдено Ъ: С 53 3; Н 5 8; М 9 1;

S 10,3.

Пример 8. 2-Фталимидоэтансульфон-трет — бутиламид.

36, 1 r 2-фталимидоэтансульфонил- 50 хлорида в 98,2 мл пиридина охлаждаются до 0-3 С. Прибавляют 4,8 г трет -бутиламина при перемешивании и смесь выдерживают холодной в течение

0,5 ч, а затем при комнатной темпера-55 туре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из 300 г льда, 70 мл воды и 130 мл концентрированной соляной кислоты. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой, сушат и промывают простым эфиром. При рекристаллизации из этилацетата получают 27,5 r сульфонаьмда, плавящегося при 163-165 С. Выход 68% от теоретического.

Вычислено,Ъ: С 54,2; Н 5,8; и 9,0;

10,3, 14 18 2 Ф

Найдено,%: С 54,2; H 5,9; и 9,1;

5 10,3.

Пример 9. 2-Фталимидоэтансульфонпирролиди. Примерно половину от 6,48 r 2-фталимидоэтансульфонилхлорида прибавляют к смеси, состоящей из 40 мл оцетонитрила и 2,1 мл пирролидина, при этом температура повышается до 42ОC.

Прибавляют еще 2,1 мп пирролидина и температура повышается до 48 С. Добавляют оставшийся 2-фталимидоэтансульфонилхлорид. Когда реакция становится замедленной, смесь кипятят при дефлегмировании в течение 2,5 ч, после чего ее охлаждают и фильтруют.

Добавляют воду и отфильтровывают образовавшийся осадок.При рекристаллизации из этилацетата получают 2,97 г амида, плавящегося при 176-178 С.Выход 39% от теоретического.

Вычислено,Ъ: С 54 5; Н 5 2; К 9,1;

5 10,4, С Н 6 20

Найдено,Ъ: С 54,4; Н 5,2; N 9,1;

5 10,4.

Противоконвульсивное действие соединений изучено на трех типах экспериментальной эпилепсии. Конвульсии вызваны у ьышей подкожным введением пентилентетразола или стрихнина или электрической стимуляцией током 50 мА.

Несколько соединений защищают против конвульсий во всех трех тестах как после орального, так и после интраперитонального ввода. ЕД /доза, эффектная для 50Ъ обработанных животных колеблется в интервале от

103 мг/кг до 300 мг/кг (табл.1). Седативный эффект не наблюдается., В табл.1 представлен противоэпилептический скрипинг.

1097198

Таблица 1

Противоконвульсивная активность

Соединение

ЕЛ<о мг/кг

MES МЕТ и.п.

STP

) 300

122

2-Фталимидоэтансульфонамид

2-Фталимидоэтансульфон-трет †Бутил амид >300

> 300

2-Фталимидоэтансульфонпирролидид ) 300

2-Фталимидоэтансульфонацетамид ) 300

2-Фталимидоэтансульфонметиламид 112

2-Фталимидоэтансульфондиметиламид 113

) 300

300

) 300

189

170

234

231

2-Фталимидоэтансульфон-норм-бутиламид 219

300

126

138

103

2-Фталимидоэтансульфонэтиламид

2-Фталимидоэтансульфонизопропил амид

227

300

130

2-Фталимидоэтансульфон-норм-пропиламид 252

300

300

П р и м е ч а н и е. MES — тест с максимальным электрсхаоком; МЕТ вЂ” тест с использованием в качестве порогового конвульсанта метразола (-пентилентетразола ); STH — тест с пороговым конвульсантом — стрихнином.

Для изучения противоаритмического действия соединений использованы изолированное перфузированное сердце крысы, подготовленное по методике

Лангендорффа, и изолированное спонтанно сокращающееся предсердие крысы.

Аритмия вызвана недостаточностью К+ и акноинитом. Показано четкое противоаритмическое действие (табл. 2 и 3).

Некоторые из соединений обладают лучшим действием, чем контрольные соединения: лидокаин-2-(дизтиламино)-t4(2,6-диметилфенил )ацетамид, хинидин (6-метоксицинхонан-9-ол и пропанолол- 55

1- изопропиламино -3-(1-нафтилокси )2-пропанол. Помимо описанных выше тестов в пробирке используется тест

"в живом организме", т.е. противоаритмическое действие соединений изу- чается на морских свинках при аритмии, вызванной вводом ОиаЬа п. Когда

,морским свинкам вводят новые соединения, то требуются большие, дозы

0uabhin, чтобы вызвать аритмню (табл. 4). Пропранолол, который используют в качестве контрольного соединения в данном тесте, вызывает брадикардию, которую не вызывают испытуемые вещества.

В табл. 2 показано действие испытуемых соединений на аритмию, вызванную недостаточностью K на перфузированном по Лангендорффу сердце крысы.

1097198

Таблица 2

Соединение

Развитие аритмни (процентные изме- нения во времени

Концентрация, М

5 . 10-4

3 104

+30,9

+23,6

2-Фталимидоэтансульфон-трет -бутиламид

+8,5

+0,2

+26,3

+22,7

-5 1

3 ° 10-4

10-4

3.10

3 ..10

2 10

2-Фталимидоэтансульфон-норм-бутиламид

4.10

2 10

+ 4,9

-4,7

-10, 1

2-Фталимидоэтансульфонизопропиламид 2 10

2-Фталимидоэтансульфон-норм-пропиламид

3 104

+10,3 танно сокращающемся изолированном .предсердии крысы после введения 2,5«

«10 М аконитина.

Таблица 3

207+8

2б7+71

450+59

225+20

105+ 50

Контрольное

Хинидин

+71

+243

+18

Пропанолол

-102

325+16

+118

+94

+38

-112

Лидокаин

+88

+128

Лидокаин

2-Фталимидоэтансульфонамид

2-Фталимидоэтансульфопирролидид

2-Фталимидоэтансульфонилацетамид

2-Фталимидоэтансульфонметиламид

2-Фталимидоэтансульфондиметиламид

2-Фталимидоэтансульфонэтиламид

В табл. 3 показана способность испытуеь ых соединений обеспечивать защиту против развития аритмии в спон3 5-10+

7 1 ° 10

2 5 10

2 5 10

3 1 10.

35 10

2 110

2 5. 104

2 1.10

2 5 ° 10

2 1-10

301+80

95+45

335+ 5

200+ 35

1097198

2-Фталимидоэтансульфонамид

+190

+15

То же

2-Фталимидоэтансульфонметиламид

+693

900

+213

420153

То же

2-Фталимидоэтансульфонметиламид

+238

+83

То же

+15

-64

То же

+10

2-Фталимидоэтансульфонэтиламид

+544

+119

То же

160 55

-47

+234

+281

То же

+71

+693

) 900

То же

+469

+18

)+693

) 900

То же

+301

+51

1б

2-Фталимидоэтансульфонилацетамид

+39

-15

То же

В табл.. 4 показана cIIoco6HocTb испытуеьих соединений защищать про2-Фталимидоэтансульфондиметиламид

2-Фталимидоэтансулъфон-норм-пропиламид

2-ФталимидоэтансулъфонизопропилRMH Д

2-Фталимидоэтансульфон-норм-бутиламид

3 1 10

2 1 10

35 10

3 1 10-4

35 10

2 5 10

3 1 10+

2 5 10

3 1.10

3.-7 ° 10

3 5 10

3 5..10

4 1 10

5 10

4 1 10

3 5 10

1 10-

3 1 103

3 5 10

3 f 10

Продолжение таблицы 3

397186

222+ 76

445+ 85

290252

143+38

217+ 50

751< 49

326+171

441+ 59

483+ 45

278+98

676+27

225+17

508+120

258+114

246+74

192+ 36 тив развития аритмии у морских свинок после инфузии 20 мг/кг/мин.

1097198

Таблица

Доза, мг/кг

N бб бб

333

330

170

220

369130

255+51

399+22

188+ 17

195+15

265+50

2 б

То же

175» 5

332122

332116

318 22

360

285

270

150

272k 27

322+ 62

229+34

165+ 10

160+ 10

243118

294145

297+ 27

3211 39

312+27

197+32

219

ЭОЗ

155

290

210

213

340

175

200+ 0" 382» 37

256+43

256+19

185+5 307»2

2151 24 355 ZO»

316+10

2921 1

3 3

259+ 10

260+ 9

334й11

349+19!

2122 16 345t 26

4 6

5 12

329 t15

329 19

210116 360+13»

Соединение онтрольное 13

Пропанолол 3

2-Фталимидоэтансульфонамид 1

2-Фталимидоэтансульфонметиламид

2-Фталимидозтансульфонэтиламид 2

2-Фталимидоэтансульфонзтиламйд 1

2-Фталимидоэтансульфон-нормпропиламид 2

То же 2

2- Фталимидозтансульфонизопропиламид 2

То же 1

2-Фталимидоэтансульфон-нормбутиламид 1

То же 2

2-Фталимидоэтансульфонилацетамид 2

То же

2-фталимидоэтансульфонилацетамид

То же

«р 0,05

««> 0,01

8-R о-величина

326+10

280+17

293»17

301+10

Удары/мин. » Е мин, после введения испитуемого соединения

2191 7

233+14

206i 6

Д за ббпрo!q б вызывающая арит мню

175+ 7

240» Q»»

296+ 35»

269+ 39" кг/кг t Så:., асистол

289+11,1

361 11»

4 35+ 24

418134"

1097198

Составитель Н.Лнтипова

Редактор Г.Кугрышева Техред И.Метелева Корректор М.Демчик

Заказ 3857/44 Тираж 410 Подписное

ЗНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4 центральную нервную систему изучали на мышах . Для изучения моторной координации использовали метод вращающегося стержня. Для всех испытуемых соединений ТД (доза, при которой 50% животных сбиты с ног стерж- 5 нем) всегда выше, чем противоконвульсивная ЕД

Метод горячей пластины не обнаруживает какого-либо обезболивающего воздействия на мышей. Испытуемые соединения не обладают ни днуретическим (мочегонным) воздействием на неанастезированных крыс, нн каким-либо воздействием на циркуляцию крови у анастезированных уретаном крыс с нормальным давлением. Было найдено, что соединения являются нетоксичными: ЬД у мышей при оральном введении составляет 2 г/кг.